Aktualizace na Současnou Strategií Léčby a Rozvíjející se Agenti pro Správu Schizofrenie
Schizofrenie je chronické neuropsychiatrické onemocnění postihující odhadem 3,5 milionů lidí ve Spojených Státech.,1 je charakteristická kombinace pozitivních symptomů (např. halucinace, bludy, zmatené myšlenky, nebo řeč a bizarní chování), negativní příznaky (nedostatek motivace, jízdy, potěšení, sociální interakce), kognitivní dysfunkce (ovlivňuje pozornost, paměť, exekutivní fungování, sociální interakce), a motorické poruchy, které mohou vést k funkční postižení a chudí, zdraví-související s kvalitou života (QOL).,2
V současné době neexistuje žádný lék na schizofrenii, a léčebné postupy doporučují kombinovaný přístup s farmakologické prostředky a psychologické intervence pro první epizodu psychózy, akutní exacerbace, a prevence relapsu psychózy.3 Více agentů jsou v současné době k dispozici pro léčbu schizofrenie; nicméně, mnoho nedosahují jejich terapeutických cílů, jako je dodržování, kognitivní dysfunkce, negativní příznaky, zbytkové pozitivní příznaky, a nežádoucích účinků (AEs) zůstávají výzvou pro mnoho pacientů.,2
v Současné době k dispozici antipsychotika, které jsou myšlenka k práci především prostřednictvím modulace dopaminu, a to především cíl pozitivní příznaky.4 v důsledku toho je mnoho pacientů ponecháno se zbytkovými negativními a kognitivními příznaky.4 K odstranění těchto mezer v terapii, nový výzkum, v kombinaci se zvýšenou pochopení etiologie a patofyziologie schizofrenie vede k vývoji nových látek s cílem zlepšení schizofrenie řízení., Účelem tohoto přezkumu je diskutovat o pokynech pro léčbu schizofrenie a shrnout současné léčebné strategie a vznikající agenty pro řízení schizofrenie.
Schizofrenie léčebné postupy
nejvíce nedávno zveřejněné léčbu schizofrenie pokyny od Americké Psychiatrické Asociace (APA), byl propuštěn v 2004.3 Tyto léčebné postupy doporučují, že výběr farmakoterapie být individuální na základě charakteristiky pacienta a preference., Antipsychotika druhé generace (SGA) se doporučují jako léčba první linie pro akutní léčbu symptomů schizofrenie (i když antipsychotika první generace mohou být pro některé pacienty vhodná).3 V roce 2009, APA vydala pokyn watch5 pro praktiky, které zvýrazní klíčové klinické studie, které byly publikovány v letech 2002 a 2009.6-11 Nejvíce nedávno, v Květnu 2019, APA vydala návrh aktualizovaných pokynů pro léčbu schizofrenie u dospělých.,12 aktualizované navrhované pokyny naznačují, že antipsychotické léky pro léčbu schizofrenie jsou pouze jednou složkou celkového paradigmatu léčby. Dále by rozhodování o volbě léčby mělo zahrnovat pacienta, kdykoli je to možné. Rozvoj terapeutické aliance je důležité pro celkový úspěch léčebného plánu, zejména na řešení symptomů schizofrenie a nežádoucí AEs z farmakoterapie., Jako pacienti se schizofrenií mají často pozornost a kognitivní poškození během akutní exacerbace, je důležité pro zdravotnické pracovníky, aby přehodnotil cíle příznaky a nežádoucí AEs z léčby drogové závislosti, na několika příležitostech upravit léčbu v průběhu času.12 očekává se, že konečná verze aktualizovaných praktických pokynů bude vydána v létě 2020.
cílem léčby akutní léčby schizofrenie je snížit akutní příznaky a vrátit pacienta zpět na výchozí úroveň fungování.,12 po zahájení udržovací terapie je cílem zabránit opakování příznaků, optimalizovat fungování a zlepšit QOL. Vzhledem k heterogenitě návrhů klinických studií a nedostatku srovnání typu head-to-head nenabízejí návrhy pokynů seznam založený na důkazech nebo algoritmický přístup pro antipsychotický výběr., Návrh pokynů na vědomí, že tam může být klinicky významné rozdíly v odpovědi a snášenlivosti mezi různými antipsychotické léky; nicméně, žádný definitivní důkaz existuje konzistentní vyšší účinnost, s výjimkou klozapinu v léčbě rezistentní schizofrenie.12,
Proto, antipsychotika je obvykle vybrán na základě preference pacienta, odpověď na minulé léčby, snášenlivost, AE profil, přítomnost komorbidní podmínek, interakcí lék—lék, lék, farmakokinetika, a lék formulace dostupnost a přístup., APA doporučuje SGAs jako první linii léčby schizofrenie, s výjimkou klozapinu kvůli jeho profilu AE.12 SGA jsou upřednostňovány před Fga, protože jsou méně často spojeny s extrapyramidovými vedlejšími účinky (EPS), ačkoli SGA jsou častěji spojovány s metabolickými AEs (např.12 kombinovaná léčba nebo léčba klozapinem je vyhrazena pro pacienty, kteří mají částečnou nebo špatnou odpověď na standardní léčbu SGAs.,
odpověď na farmakologickou léčbu se u pacientů se schizofrenií velmi liší, přičemž mnoho z nich má špatnou nebo částečnou odpověď. Přibližně 10% až 30% jedinců se schizofrenií má omezený přínos z antipsychotické léčby.13 kromě toho, některé studie ukázaly, že 30% jedinců se schizofrenií zkušenosti zlepšení, ale stále mají některé přetrvávající psychotická nebo reziduální příznaky, které ovlivňují jejich fungování a kvality života.14 akutní léčba schizofrenie je navíc komplikována zpožděním mezi zahájením léčby a terapeutickou odpovědí., Počáteční odpověď může trvat 2 až 4 týdny a pro plný terapeutický účinek až 6 měsíců nebo déle.12,
Farmakologické Léčbě Schizofrenie
Rychlé a účinné farmakologické léčby osob se schizofrenií během prvních 5 let po jejich první díl je zásadní v důsledku patofyziologických změn v mozku během této doby.3 akutní léčba schizofrenie se zaměřuje na snížení psychotických příznaků při minimalizaci AEs.,13 po stabilizaci pacienta pokračuje udržovací terapie, která pomáhá předcházet relapsu, zvyšuje socializaci a zlepšuje péči o sebe a náladu.3 výskyt relapsu u schizofrenie je významně vyšší u těch, kteří nedostávají udržovací terapii ve srovnání s těmi, kteří Ano (60% -80% vs 18% -32%).3,15,16
Při použit jako první linie činidla, SGAs, mají zvýšené riziko metabolického AEs, s některými nést větší potenciální riziko než ostatní, a to je třeba vzít v úvahu při výběru terapie pro schizofrenii řízení.,13 FGAs jsou účinné při snižování pozitivních symptomů, jako jsou halucinace, uncooperativeness, nepřátelství, a paranoidní úmysly, spolu s podpora zlepšení v myšlení, dezorganizace a oslabil vliv.3 použití těchto látek je komplikováno závažností EPS, což obvykle vylučuje jejich použití jako činidla první linie.3 navíc klozapin prokázal účinnost jako druhá linie u pacientů se špatnou nebo částečnou odpovědí na jiné látky.,17 klozapin se vyznačuje vyšší účinností při léčbě pozitivních příznaků u pacientů se schizofrenií rezistentní na léčbu a relativní nepřítomností EPS.3 Použití klozapinu je vyloučeno několika vzácnými, ale závažnými a potenciálně fatálními AEs, které vyžadují pečlivé sledování. Patří mezi ně těžká neutropenie nebo agranulocytóza a srdeční komplikace, jako je myokarditida nebo kardiomyopatie.,13
První a Druhé Generace Antipsychotických AE Přehled
Brzy v průběhu léčby antipsychotiky, společné AEs patří sedace, ortostatické změny krevního tlaku, a anticholinergní AEs, jako jsou sucho v ústech, zácpa, potíže s močením.12 prodloužení intervalu QTc může být také problémem kvůli potenciálu život ohrožujících torsades de pointes.12
akutní EPS
Akathisia je nejčastější EPS u pacientů léčených antipsychotiky.,13 představuje se jako neklidné pohyby a pacienti mohou popsat pocit vnitřního neklidu. Parkinsonismus vyvolaný drogami může být také zaznamenán u pacientů a může se projevit jako třes, rigidita, zhoršená chůze a psychomotorická retardace. Podobně, drogami indukované dystonie dárky s mimovolní svalové kontrakce, které vedou do zkroucené pozice částí těla, jako jsou krku, čelisti nebo pažích.13 pro zmírnění akutních EPS mohou zdravotničtí pracovníci snížit dávku antipsychotických léků nebo přejít na alternativní látku s menším počtem EPS., Benztropin) mohou být přidány do současného režimu k řešení akutní dystonie nebo pseudoparkinsonismu; mohou však způsobit další AEs, jako je sucho v ústech, rozmazané vidění a zácpa.K léčbě akathisie může být předepsáno 13 benzodiazepinů nebo β-blokátorů, jako je propranolol.12,13
Tardivní Dyskineze (TD)
TD je definován abnormální pohyby, které se objeví po několika měsících nebo letech léčby s antipsychotikum léky.,18 pohyby jsou většinou pomalé a athetoid nebo rychlé choreatické trhne; oba typy pohybů nejčastěji projevují v ústech, tvář, čelist, jazyk, ruce, nebo nohy.13 strategie pro správu TD je nižší dávku antipsychotika drog nebo změnit kvetiapinu nebo klozapin, které jsou spojeny s nižším rizikem TD příznaky než ostatní antipsychotika.18 kromě toho mohou být k léčbě příznaků TD použity inhibitory vezikulárního monoaminového transportéru 2.,19
Neuroleptický Maligní Syndrom (NMS)
NMS je vzácná, ale potenciálně život ohrožující AE obvykle vidět během prvního měsíce antipsychotické léčby. Je charakterizována klasickou triádou tuhosti, hypertermie a sympatického nervového systému lability, včetně hypertenze a tachykardie.12 antipsychotické léky by měly být okamžitě přerušeny u pacientů trpících NMS a měla by být zahájena podpůrná péče o udržení hydratace a zvládnutí autonomních příznaků.,12,
Metabolické AEs
Metabolické AEs antipsychotické léky zahrnují přibývání na váze, zvýšení hladiny lipidů a inzulinovou rezistenci, které zvyšují riziko vzniku cukrovky a kardiovaskulárních onemocnění.12,13 bylo doporučeno, aby pacienti se schizofrenií dostávali pravidelné sledování hladin hmotnosti, glukózy a lipidů.13,20 některá antipsychotika nesou větší riziko než jiná a přechod na léky s nižším metabolickým rizikem může být užitečný, pokud pacient trpí metabolickými AEs., Pokud změna antipsychotika drog není možné, a životní styl intervence nejsou efektivní, přidání metforminu k pacientovi léky mohou být užitečné při snižování metabolické účinky, ale omezená data podporují jeho účinnost pro tento off-label indikaci.13,21
hyperprolaktinémie
hladiny prolaktinu se mohou také zvýšit v důsledku léčby antipsychotickými léky. Zvýšený prolaktin může mít za následek galaktorey a menstruační poruchy u žen a sexuální dysfunkce a gynekomastie u mužů, což může přispět k léčení nonadherence.,13 dlouhodobé účinky hyperprolaktinémie mohou zahrnovat zvýšené riziko osteoporózy a rakoviny prsu nebo endometria.12 pokud jsou pacienti postiženi zvýšením hladiny prolaktinu, může být vhodné přejít na lék s nižším rizikem hyperprolaktinémie.22
nové léčebné Strategie a Rozvíjející se Agenti Schizofrenie
Přibližně 30% jedinců se schizofrenií jsou považovány za odolné vůči v současné době k dispozici farmakoterapii., Kromě toho 80% až 90% jedinců zažije relaps v určitém okamžiku v průběhu své nemoci, často související s neadherencí k udržovací terapii.23 výzkum Trhu analýza odhalila několik nedostatků v farmakologickou terapii schizofrenie, které zahrnují potřeba pro látky, které zlepšují kognitivní funkce, jsou schopny léčbě negativních příznaků, zlepšit léčbě rezistentní schizofrenie, mají lepší AE profily, a zlepšit dodržování.,23 nových terapií, které se pokoušejí zaplnit tyto mezery v léčbě, bylo nedávno schváleno nebo jsou v současné době zkoumány a budou podrobněji diskutovány zde.
Nová Formulace Schválila: Asenapine Transdermální Systém
Asenapine transdermální systém je pouze transdermální léky schválenými pro léčbu schizofrenie, dosažení schválení v říjnu 2019.24 Schválení bylo na základě údajů o účinnosti ze studií s sublingvální asenapine, stejně jako 6-týden, fixní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 616 dospělých se schizofrenií.,24,25 pacientů bylo randomizováno do dávky asenapinu 3, 8 mg / 24 hodin, 7, 6 mg/24 hodin nebo placeba. Primárním koncovým bodem byla změna celkového skóre PANSS ze základní čáry na 6. týden. Obě dávky asenapine transdermální byly statisticky lepší než placebo v primární koncový bod s nejmenší čtverce střední změna -22.1 pro asenapine 3.8 mg/24 hodin a -20.4 pro asenapine 7.6 mg/24 hodin ve srovnání s přibližně 15,5 s placebem (P <.01 pro oba). Změny v klíčovém sekundárním koncovém bodě, CGI-S, byly také statisticky významné pro obě dávky.,25,26 nejčastěji pozorované AEs byly EPS, reakce v místě aplikace a přírůstek hmotnosti.25
transdermální dodací systémy mohou mít výhody oproti jiným formulacím, jako je schopnost vizuálně potvrdit adherenci léků a možná zlepšená snášenlivost. Použití transdermální náplasti by se mohlo vyhnout zejména AEs, jako je hypoestézie a dysgeusie spojené s sublingválním asenapinem.26 datum vydání tohoto produktu dosud nebylo potvrzeno.,
Nový Agent Schválila: Lumateperone Tosylate (ITI-007)
Lumateperone je selektivní serotoninu (5-HT) 5-HT2A receptorů, který obdržel schválení v prosinci 2019 pro léčbu schizofrenie u dospělých. Byla zkoumána u akutní nebo zbytkové schizofrenie, bipolární deprese a dalších neurologických a psychiatrických stavů.,4 Lumateperone má unikátní mechanismus účinku, který se zaměřuje 3 neurotransmiterů cesty prostřednictvím modulace dopaminových D1 a D2 receptory a glutamát (NMDA) receptor podjednotky epsilon-2, také známý jako N-methyl-D-aspartát receptor, podtyp 2B (GLuN2B), přes následné dopaminových D1 receptorů a přes AMPA proudů přes mTOR protein dráhy.4,27,28
Lumateperon byl zkoumán ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3 u jedinců s akutními exacerbacemi schizofrenie diagnostikovaných pomocí diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, kritéria 5.vydání., První fáze 3 studie (n = 450), nazývaná ITI-007-301, byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, fixní dávka, placebem kontrolovaná studie.29 účastníků bylo randomizováno (1:1: 1) buď na lumateperon 60 mg, lumateperon 40 mg nebo placebo jednou denně ráno po dobu 4 týdnů. Lumateperone 60 mg denně prokázal statisticky významnou převahu ve změně Stupnice Pozitivních a Negativních syndromů (PANSS), celkové skóre v porovnání s placebem, s nejmenších čtverců průměrná změna od výchozího stavu v PANSS celkovém skóre -14.5 bodů oproti -10.3 body s placebem (P = .022)., Kromě toho byla významná antipsychotická účinnost pozorována již v 1. týdnu s lumateperonem 60 mg a udržována po celou dobu studie. U EPS, tělesné hmotnosti, lipidů, glukózy nebo prolaktinu se neobjevily žádné statisticky významné změny.29 nejčastější AEs byly somnolence, s 17,3% oproti 4.0% s lumateperone, respektive placebo; mírné sedace (12.0% vs 5.4%) a únava (5.3% vs 1.3%).29
druhá fáze 3, ITI-007-302, byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, fixní dávka, placebo-a aktivní – kontrolovaná lůžková studie provedená u 696 pacientů.,30 Účastníci byli randomizováni (1:1:1:1) buď lumateperone 60 nebo 20 mg, risperidon 4 mg jako aktivní kontrolou nebo placebem jednou denně ráno po dobu 6 týdnů.27 žádná dávka lumateperonu se neoddělila od placeba, zatímco risperidon Ano. V této studii však došlo k většímu účinku placeba ve srovnání s jinými zkouškami lumateperonu, což činí výsledky potenciálně méně spolehlivými.,4,27
Agenti ve Vývoji,
Olanzapin/Samidorphan (ALKS 3831)
Olanzapin/samidorphan je kombinace terapie, která zahrnuje fixní dávce samidorphan (μ-opioidních receptorů) a olanzapin.31 účel této kombinované terapie je pomoci snížit olanzapinem spojena přibývání na váze a nežádoucí metabolické účinky s samidorphan při zachování zavedeného léčebného účinku olanzapinu v léčbě schizofrenie.23,31
olanzapin / samidorfan byl hodnocen ve dvou studiích fáze 3., OSVÍTÍ-1 byla dvojitě slepá, randomizovaná studie, která hodnotila účinnost, bezpečnost a snášenlivost přípravku olanzapin/samidorphan ve srovnání s olanzapinem sám a placebem po dobu 4 týdnů v 403 pacientů s akutní exacerbací schizofrenie.32 Jednotlivcům, kteří byli randomizováni 1:1:1 dostávat buď dvojvrstvy fixní tablet 10 mg samidorphan v kombinaci buď s 10 nebo 20 mg olanzapin olanzapin 10 nebo 20 mg denně jako monoterapii, nebo placebo., Olanzapin/samidorphan ruku prokázaly statisticky významné snížení od výchozího stavu v PANSS skóre ve srovnání s placebem (P <.001) pomocí smíšeného modelu s opakovanými měřeními. Olanzapin také prokázal podobné zlepšení oproti výchozím hodnotám PANSS ve srovnání s placebem (P = .004). U olanzapinu/samidorfanu byl ve srovnání s placebem (P = pozorován klíčový sekundární konečný bod zlepšení v klinické globální impresi—závažnosti onemocnění (CGI-S).002)., Všichni účastníci, kteří dokončili double-blind část OSVÍTIT-1 jsou způsobilá pokračovat v otevřené, dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a trvanlivost-z-efekt studii, ve které účastníci obdrží olanzapin/samidorphan pro dalších 12 měsíců.33
POUČTE-2 bylo multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3, která hodnotila tělesné hmotnosti profil olanzapinu/samidorphan ve srovnání s olanzapinem po dobu 6 měsíců u pacientů se stabilní schizofrenií.,34 účastníků se stabilní schizofrenií (n = 561) bylo randomizováno (1:1), aby dostávali buď olanzapin/samidorfan, nebo olanzapin. Studie měla 2 primární koncové body: (1) procentní změna oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti na 6 měsíců, a (2) podíl účastníků s 10% nebo více tělesné hmotnosti od výchozího stavu po 6 měsících. Klíčový sekundární koncový bod hodnotil podíl pacientů se 7% nebo vyšším přírůstkem hmotnosti od výchozího stavu po 6 měsících., OSVÍTÍ-2 splněny i co-primární koncové body s pacienty na léčbu olanzapinem skupina, která má o 57% vyšší průměrná procentuální změna hmotnosti v 6 měsících, ve srovnání s olanzapinem/samidorphan experimentální skupiny (6.59% olanzapin vs 4.21% olanzapin/samidorphan; P = .003).34,35 Také pacienti na léčbu olanzapinem skupina měla téměř dvakrát riziko získání 10% nebo více z jejich výchozí tělesné hmotnosti v 6 měsících, ve srovnání s olanzapinem/samidorphan experimentální skupiny (29.8% olanzapin vs 17.8% olanzapin/samidorphan; P = .003).,34 Podobně, pacienti na léčbu olanzapinem skupina měla přibližně dvakrát větší riziko přibírání na 7% nebo více z jejich výchozí tělesné hmotnosti v 6 měsících, ve srovnání s olanzapinem/samidorphan (42.7% olanzapin vs 27.5% olanzapin/samidorphan; P = .001). Bezpečnost byla také hodnocena v OSVÍTIT-2; celkově 62,4% olanzapin/samidorphan účastníků dokončilo studii ve srovnání s 63,8% olanzapin účastníků., Mezi nejčastější AEs hlášené u olanzapinu / samidorfanu patří zvýšení tělesné hmotnosti, ospalost a sucho v ústech ve srovnání s olanzapinem, což byl přírůstek hmotnosti, ospalost a zvýšená chuť k jídlu. Závažné AEs byly pozorovány u 2, 5% skupiny léčené olanzapinem a 3, 6% skupiny léčené olanzapinem/samidorfanem během 6měsíčního zkušebního období.34 byla schválena nová aplikace na léky a lék má Datum zákona o poplatcích za užívání léků na předpis ze dne 15.listopadu 2020.,35,36
paliperidon
dlouhodobě působící antipsychotika (LAI) s delším trváním účinku se vyvíjejí ke zlepšení adherence u pacientů se schizofrenií. V současné době jsou k dispozici jednou měsíčně a třikrát intramuskulární injekční formulace paliperidonu.37 výrobce v současné době provádí studii fáze 3 pro formulaci paliperidon palmitátu, kterou lze podávat každých 6 měsíců., V současné době je do 3dílné studie zařazeno 841 pacientů, které se skládá z screeningové, udržovací a dvojitě zaslepené fáze s primárním koncovým bodem k relapsu. Ve dvojitě zaslepené fázi budou pacienti dostávat paliperidon každé 3 měsíce nebo paliperidon každých 6 měsíců. Studie je odhadován být dokončen v srpnu 2020.38
Pimavanserin
Pimavanserin je 5-HT2A inverzní agonista v současné době schválen pro léčbu psychózy související s Parkinsonovou chorobou., Pimavanserin byl zkoumán ve studii fáze 3 ENHANCE jako doplněk k antipsychotické léčbě u pacientů se zbytkovými pozitivními příznaky.39 přidání pimavanserin prokázala konzistentní trend zlepšování psychotické příznaky; nicméně, výsledky pro primární koncový bod, změna celkového skóre PANSS z výchozí hodnoty, nebylo dosaženo statistické významnosti (P = .0940). Pimavanserin byl dobře snášen a prokázal podobný AEs ve srovnání s placebem (40.4% vs 36.9%, respektive). Nejčastějšími AEs (≥5%) byly bolesti hlavy, ospalost a nespavost., Ve srovnání s placebem se také neobjevily žádné statisticky významné rozdíly v vitálních příznacích, hmotnosti, metabolickém profilu nebo EPS. Pouze 1% pacientů v každé paži uvedlo závažné AEs a vysazení bylo nízké na 2, 5% u pimavanserinu a 0% u placeba. Ačkoli pimavanserin nedosáhl statistické významnosti v primárním koncovém bodě, došlo k významným změnám v sekundárních koncových bodech, které měřily negativní zlepšení symptomů.40 Pimavanserin je v současné době ve fázi 2 vývoje pro svou užitečnost jako doplněk při zvládání negativních příznaků schizofrenie., Primární koncový bod jsou studovány je změnit v Negativní Symptom Assessment-16 (NSA-16) celkové skóre od výchozího stavu do týdne 26.41 Topline výsledky studie ukázaly statisticky významné zlepšení v NSA-16 skóre ve srovnání s placebem (-10.4 vs -8.5; P = .0043).Dalších 42 výsledků zatím nebylo zveřejněno.
Risperidon in situ Mikročástice (ISM)
ISM je technologický pokrok, který umožňuje uvolňování léčiv založené na in situ složení biologicky rozložitelné matice po podání kapalného nosiče., ISM umožňuje dosáhnout terapeutických hladin LAI antipsychotik v krvi bez současného podávání počátečních perorálních antipsychotik, nakládacích dávek nebo posilujících injekcí, což potenciálně zlepšuje adherenci.4 Výsledky Topline pro PRISMA-3, fáze 3, multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie risperidon ISM, byly nedávno vydány.43 Tato studie hodnotila jednou měsíčně intramuskulárně risperidon ISM u 438 pacientů s akutně zhoršuje schizofrenie., Výsledky ukázaly, že jak 75 mg, tak 100 mg jednou měsíčně vykazovaly statisticky významné zlepšení (p <.0001) ve srovnání s placebovými injekcemi v PANSS a CGI po 12 týdnech.43 úplné výsledky dosud nebyly zveřejněny.
Roluperidon (MIN-101)
Roluperidon je cyklický amidový derivát vyvinutý k cílení na negativní příznaky a kognitivní dysfunkci u schizofrenie. Agent je antagonista σ-2 a 5-HT2A a má nízkou afinitu k dopaminergním, muskarinovým, cholinergním a histaminergním receptorům.,V současné době probíhá 44,45 a fáze 3, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie paralelní skupiny hodnotící účinnost a bezpečnost roluperidonu u 501 dospělých pacientů s negativními příznaky schizofrenie.46 primárním cílem je vyhodnotit účinnost 32 mg/den a 64 mg/den roluperidonu ve srovnání s placebem po dobu 12 týdnů změnou skóre faktoru negativních příznaků PANSS Marder. Předpokládané datum dokončení studie je leden 2021 a očekává se, že výsledky top-line budou hlášeny ve druhém čtvrtletí roku 2020.,46
Trace Amin-Associated Receptor 1 (TAAR-1) agonisté
TAAR-1 je receptor spojený s G-proteinem nalezený v centrálním nervovém systému, čichovém epitelu a různých dalších tkáních.4 receptor TAAR-1 je aktivován endogenními stopovými aminy, které jsou strukturně podobné monoaminergním neurotransmiterům. Agonisté receptoru TAAR – 1 zahrnují amfetamin a metamfetamin. Dále TAAR-1 receptor zdá, že reagují nejvíce na dopamin, následuje glutamin, ve srovnání s tryptamin, norepinefrin, a serotonin.,4 v důsledku těchto vlastností jsou agonisté TAAR-1 zaměřeni na léčbu schizofrenie.47,48 Dva TAAR-1 agonisté jsou v současné době ve vývoji: SEP-363856 a R05263397.47,49
V Květnu 2019, SEP-363856 obdržel průlom označení od FDA jako nové činidlo pro léčbu schizofrenie.50 průlomový status byl udělen na základě klíčových údajů fáze 2, spolu s údaji z šestiměsíční studie rozšíření open-label 2018 (SEP361-202), která hodnotila bezpečnost a snášenlivost., Studie fáze 2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s flexibilními dávkami, která proběhla během 4 týdnů u 245 hospitalizovaných pacientů. Účastníci dostávali buď SEP-363856 (50 mg / den nebo 75 mg / den) nebo placebo. SEP-363856 splnila svůj primární koncový bod se statisticky významné a klinicky smysluplné zlepšení v PANSS ve srovnání s placebem ve 4. týdnu (-17.2 vs -9.7; P = .001; velikost efektu, 0,45)., Navíc, tam byly klinicky významné zlepšení v sekundární koncové body, včetně CGI-S-skóre, PANSS pozitivní subscale skóre PANSS negativní subscale skóre, a PANSS obecné psychopatologie subscale skóre. Nejčastějšími AEs byly ospalost, agitace, nevolnost, průjem a dyspepsie pro SEP-363856. Jiné obavy, jako je změna tělesné hmotnosti, hladina glukózy v krvi, lipidů a hladin prolaktinu, byly srovnatelné s placebem.,51 V září 2019, Inovativní Přístupy pro Duševní Poruchy (DIAMANT) fáze 3 zkušební program byl zahájen k prokázání bezpečnosti, účinnosti a snášenlivosti, ŠVP-363856.52 3. fáze program bude zahrnovat 4 studiích (DIAMOND 1-4) a zapsat více než 1000 dospívajících a dospělých se schizofrenií; má cílové datum dokončení z 2022.52
Závěry
Schizofrenie postihuje malé procento pacientů ve Spojených Státech, nicméně, jeho vliv na fyzické funkce a kvality života, je významný., V současné době schválené farmakologické látky se zaměřují především na modulaci dopaminu, takže pacienti se schizofrenií se vyrovnávají se značnými zbytkovými příznaky. Suboptimální léčba, významné AEs a výzvy související s nonadherencí vytvářejí potřebu nových látek pro lepší zvládnutí schizofrenie. K řešení těchto problémů, mnoho hodnocených agentů dochází ke zlepšení celkového léčba, negativní příznaky, kognitivní dysfunkce, dodržování, antipsychotika AE profily, a zbývající a/nebo léčbě rezistentní schizofrenie., Nové léčebné strategie, jako modulátory serotoninu a glutamátu, agonisty TAAR-1 a antagonisté σ-2, a nové lékové formy, které napomáhají při dodržování mají potenciál zlepšit životy a výsledky jednotlivců se schizofrenií.
Autor příslušnost: Megan Maroneyová, PharmD, BCPP, je klinický profesor Ernest Mario School of Pharmacy na Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, NJ; klinické psychiatrické lékárníka, Monmouth Medical Center, Long Branch, NJ.,
zdroj financování: tato činnost je podporována vzdělávacím grantem od Alkermes, Inc.,r Novus Lékařské Vzdělání
Autorství informace: Koncept a design; sběr dat; analýza a interpretace dat; vypracování rukopisu; kritická revize rukopisu pro důležité intelektuální obsah; dohled.,
Adresa korespondence: [email protected].
Lékařské psaní a redakční podpora: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA.