Anastrozol 1 mg potahované Tablety
Farmakoterapeutická skupina: Enzymové inhibitory, ATC kód: L02B G03
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se estradiol vyrábí především z přeměny androstendionu na estron prostřednictvím komplexu enzymu aromatázy v periferních tkáních. Estron se následně převede na estradiol., Bylo prokázáno, že snížení cirkulujících hladin estradiolu má příznivý účinek u žen s rakovinou prsu. U postmenopauzálních žen Anastrozol v denní dávce 1 mg produkoval potlačení estradiolu vyšší než 80% pomocí vysoce citlivého testu.
Anastrozol nemá žádnou progestogenní, androgenní nebo estrogenní aktivitu.
Denní dávky Anastrozolu do 10 mg nemají žádný vliv na kortizolu nebo aldosteronu, měřených před nebo po standardním adrenocorticotrophic hormonu (ACTH) výzva testování. Kortikoidní doplňky proto nejsou potřeba.,
Klinická účinnost a bezpečnost
Pokročilé rakoviny prsu,
První linii léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu,
Dvě dvojitě zaslepené kontrolované klinické studie s podobným designem (Studie 1033IL/0030 a Studie 1033IL/0027) byly provedeny s cílem vyhodnotit účinnost Anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem v první linii léčby pro hormonální receptor-pozitivním nebo hormonální receptor-neznámý lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu u postmenopauzálních žen., Celkem 1,021 pacienti byli randomizováni do skupin 1 mg Anastrozolu jednou denně nebo 20 mg tamoxifenu jednou denně. Primárními cílovými body pro obě studie byly čas na progresi nádoru, objektivní míra odpovědi na nádor a bezpečnost.
Pro primární cílové parametry Studie 1033IL/0030 prokázala, že Anastrozol měl statisticky významnou výhodu nad tamoxifenem pro dobu do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1.42, 95% Interval Spolehlivosti (CI) Medián času do progrese je 11,1 a 5,6 měsíce pro Anastrozol a tamoxifen, respektive, p=0.,006); objektivní míra odpovědi na nádor byla podobná u anastrozolu a tamoxifenu. Studie 1033il / 0027 ukázala, že Anastrozol a tamoxifen měly podobnou objektivní míru odpovědi na nádor a čas na progresi nádoru. Výsledky ze sekundárních koncových bodů podporovaly výsledky primárních koncových bodů účinnosti. Mezi léčivými skupinami obou studií došlo k příliš málo úmrtím, aby bylo možné vyvodit závěry o celkových rozdílech v přežití.,
Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu,
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (Studie 0004 a Studie 0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, kteří měli progresi onemocnění po tamoxifenu buď pro pokročilé nebo časným karcinomem prsu. Celkem 764 pacientů bylo randomizováno buď v jedné denní dávce 1 mg nebo 10 mg Anastrozolu nebo megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně. Čas do progrese a objektivní míra odezvy byly primární proměnné účinnosti., Byla také vypočtena míra prodlouženého (více než 24 týdnů) stabilního onemocnění, rychlost progrese a přežití. V obou studiích nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi léčebnými rameny, pokud jde o některý z parametrů účinnosti.
Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu na hormonální receptor-pozitivních pacientů
Ve velké studii fáze III prováděné v 9,366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu léčených po dobu 5 let (viz níže), Anastrozol bylo prokázáno statisticky lepší než tamoxifen v nemoc-free survival., Pro prospektivně definovanou populaci pozitivní na hormonální receptor byla pozorována větší míra přínosu pro přežití bez onemocnění ve prospěch anastrozolu versus tamoxifenu.
Tabulka 3 ATAC souhrnu sledované vlastnosti: 5-rok dokončení léčby analýzy
Nemoc-free survival zahrnuje všechny opakování události a je definována jako první výskyt lokálně-regionální rekurence, kontralaterální nový rakoviny prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí (z jakéhokoli důvodu).
b vzdálené přežití bez onemocnění je definováno jako první výskyt vzdálené recidivy nebo smrti (z jakéhokoli důvodu).,
c čas do recidivy je definován jako první výskyt lokální recidivy, kontralaterální nové rakoviny prsu, vzdálené recidivy nebo úmrtí v důsledku rakoviny prsu.
D čas do vzdálené recidivy je definován jako první výskyt vzdálené recidivy nebo úmrtí v důsledku rakoviny prsu.
E počet ( % ) pacientů, kteří zemřeli.
kombinace anastrozolu a tamoxifenu neprokázala žádné výhody účinnosti ve srovnání s tamoxifenem u všech pacientů ani u populace pozitivní na hormonální receptor. Toto léčebné rameno bylo ze studie přerušeno.,
při aktualizovaném sledování v mediánu 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání léčebných účinků anastrozolu vzhledem k tamoxifenu je v souladu s předchozími analýzami.,
Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu na hormonální receptor-pozitivní pacienti léčeni adjuvantní tamoxifen
V klinické studii fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) provedené v 2,579 postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním časným karcinomem prsu, kteří dostávali operaci s radioterapií nebo bez radioterapie a bez chemoterapie (viz níže), přechod na Anastrozol po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem byl statisticky významně lepší přežití bez známek onemocnění ve srovnání se zbývající na tamoxifen, po mediánu sledování 24 měsíců.,
Tabulka 4 ABCSG 8 studii sledované vlastnosti a výsledky, shrnutí
další Dvě podobné studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nichž pacienti obdrželi operaci a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO 95, podpořily tyto výsledky.
bezpečnostní profil anastrozolu v těchto 3 studiích byl v souladu se známým bezpečnostním profilem stanoveným u žen po menopauze s časným karcinomem prsu pozitivním na hormonální receptor.,
Kostní minerální hustoty (BMD)
Ve fázi III/IV studie (Studie Anastrozol s Bisfosfonáty Risedronát ), 234 žen po menopauze s hormonálně pozitivním časným karcinomem prsu naplánováno na léčbu Anastrozolem 1 mg/den byli rozdělení na nízké, střední a vysoké riziko skupin podle jejich existující riziko zlomeninou. Primárním parametrem účinnosti byla analýza hustoty kostní hmoty bederní páteře pomocí skenování DEXA. Všichni pacienti dostávali léčbu vitamínem D a vápníkem., Pacienty v nízké rizikové skupině dostávali Anastrozol sám (N=42), v umírněné skupiny byli randomizováni do skupiny Anastrozol plus risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo Anastrozol plus placebo (N=77) a ty, ve vysoce rizikové skupině dostávali Anastrozol plus risedronát 35 mg jednou týdně (N=38). Primárním koncovým bodem byla změna oproti výchozím hodnotám v hustotě kostní hmoty bederní páteře po 12 měsících.,
12-month hlavní analýza ukázala, že pacienti, kteří již na střední až vysoké riziko zlomeninou neukázalo žádné snížení jejich hustoty kostní hmoty (hodnoceno pomocí bederní páteře kostní denzity pomocí DEXA skenování), když se podařilo pomocí Anastrozol 1 mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou týdně. Kromě toho byl pozorován pokles BMD, který nebyl statisticky významný, u skupiny s nízkým rizikem léčené samotným anastrozolem 1 mg/den. Tato zjištění se zrcadlila v sekundární proměnné účinnosti změny oproti výchozí hodnotě u celkového BMD kyčle po 12 měsících.,
Tato studie poskytuje důkaz, že užívání bisfosfonátů může být považována za v řízení možné úbytek minerálů z kostí u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu naplánován být léčeny Anastrozolem.
dětská populace
Anastrozol není indikován pro použití u dětí a dospívajících. U studovaných pediatrických populací nebyla účinnost stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezen na to, aby bylo možné vyvodit spolehlivé závěry o bezpečnosti., Nejsou k dispozici žádné údaje o možných dlouhodobých účincích léčby anastrozolem u dětí a dospívajících (viz také bod 5.3).
Evropská Agentura pro léčivé Přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxicosis, gynekomastie a McCune-Albright syndromu (viz bod 4.2).,
malý vzrůst v důsledku Deficitu Růstového Hormonu.
randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (ve věku 11 až 16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců Anastrozolem 1 mg/den nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 subjektů na anastrozole dokončilo 36 měsíců.
nebyl pozorován statisticky významný rozdíl oproti placebu u parametrů růstu předpokládané výšky, výšky, výšky SDS (skóre standardní odchylky) a rychlosti výšky. Konečné údaje o výšce nebyly k dispozici., Zatímco počet léčených dětí byl příliš omezený, aby vyvodit žádné spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla pozorována zvýšená zlomenina rychlost a trend ke snížené minerální kostní denzity v anastrozol ve srovnání s placebovou.
Testotoxicosis
otevřená, nekomparativní, multicentrická studie hodnotila 14 pacientů mužského pohlaví (ve věku 2 až 9 let) s familiární male-omezené předčasná puberta, také známý jako testotoxicosis, léčeni kombinací anastrozol a bikalutamid. Primárním cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost tohoto kombinovaného režimu po dobu 12 měsíců., Třináct ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12 měsíců kombinované léčby(jeden pacient byl ztracen při sledování). Po 12 měsících léčby nedošlo k významnému rozdílu v tempu růstu vzhledem k tempu růstu během 6 měsíců před vstupem do studie.
Gynekomastie studie,
Zkušební 0006 byla randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická studie u 82 pubertálních chlapců (ve věku 11-18 let včetně) s gynekomastie vyšší než 12 měsíců trvání léčených Anastrozolem 1 mg/den nebo placebo denně po dobu až 6 měsíců., Žádný významný rozdíl v počtu pacientů, kteří dosáhli 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby byl pozorován mezi anastrozolem 1 mg léčenou skupinou a placebo skupinou.
Zkušební 0001 byla otevřená, farmakokinetické studie Anastrozol 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastie méně než 12 měsíců., Sekundárním cílem bylo vyhodnotit podíl pacientů s snížení od výchozí hodnoty u vypočítat objem gynekomastie z obou prsů v kombinaci nejméně 50% mezi 1. den a po 6 měsících léčby ve studii, a pacienta, snášenlivost a bezpečnost. Pokles o 50% nebo více celkového objemu prsu byl zaznamenán u 56% (20/36) chlapců po 6 měsících.
McCune-Albright Syndrom studie
Zkušební 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie Anastrozolem u 28 dívek (ve věku od 2 do ≤ 10 let) s McCune-Albright Syndromem (MAS)., Primárním cílem bylo zhodnotit bezpečnost a účinnost anastrozolu 1 mg / den u pacientů s MAS. Účinnost studijní léčby byla založena na podílu pacientů splňujících definovaná kritéria týkající se vaginálního krvácení, věku kostí a rychlosti růstu. Nebyla pozorována žádná statisticky významná změna frekvence vaginálních krvácivých dnů při léčbě. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny v tannerově stagingu, průměrném objemu vaječníků nebo průměrném objemu dělohy., Nebyla pozorována žádná statisticky významná změna rychlosti zvyšování věku kostí při léčbě ve srovnání s rychlostí během výchozí hodnoty. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně snížena (p<0.05) od předúpravy přes měsíce 0 až měsíce 12 a od pre-léčba druhé 6 měsíců (měsíc 7 až 12. měsíc).