Antibiotika: od pravěku do současnosti

John Parkinson (1567-1650). První osoba, která dokumentuje použití forem k léčbě infekcí.

Ehrlich se neomezoval na chemikálie. Také se velmi zajímal o imunologii a spolupracoval s Robertem Kochem (1843-1910) a Emilem von Behringem (1854-1917) na zlepšení antitoxinu záškrtu. Antitoxiny se pak staly základem antibakteriální terapie., William Osler (1849-1919) je popsáno použití ‚anti-streptokokové séru‘ v léčbě endokarditidy, kterým bakterií izolovaných z hemokultur byl vstříknut do koní a koňského séra byl pak podáván pacientům.7.

Penicilin

Každý, kdo je obeznámen s příběhem, jak Alexander Fleming (1881-1955) objevil penicilin v 1928,8 ale jiní se tam asi dostali před něj. V roce 1870 Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) popsal, jak kultivační tekutina pokrytá plísní inhibuje růst bakterií., Rok poté, Joseph Lister (1827-1912) experimentoval s ‚Penicillium glaucium‘ (sic), což dokazuje, že má antibakteriální účinek na lidské tkáně, a v roce 1875, Dr. John Tyndall (1820-1893) představil své pokusy s Penicillium notatum do Královské Společnosti. A konečně, v roce 1897, Ernest Duchesne (1874-1912) pozorován Arabské chlapce léčbě sedla s plísní množí na jejich sedel. Vzal tuto formu, potvrdil jako Penicillium notatum a použil ji k úspěšné léčbě indukovaného tyfu u morčat.,3

Fleming si uvědomil, že tam byl velký potenciál na penicilin, ale byly tam značné problémy při překládání, co by mohlo být prokázáno v laboratoři do medicíny, který by mohl být široce dostupné. Snažil se přilákat zájem chemiků v průběhu několika let, ale nakonec se vzdal v roce 1940 usilovat o Jiné Zájmy. Naštěstí, Howard Florey (1898-1968), farmakolog a patolog, a Ernst Chain (1906-1979), biochemik pracující v Oxfordu, vydal referát téhož roku popisující čištění techniky., Tento průlom nakonec vedl k tomu, že penicilin byl k dispozici pro omezené použití v roce 1945.9 nepochybně zachránce, penicilin měl stále problémy. Měl velmi krátkou t1 / 2 a špatnou biologickou dostupnost, problémy, které přetrvávají, když jsou dány dnes.

Zatímco Fleming snažil očistit penicilin, v Německu vědci na Bayer byly následující Ehrlich“s vedou a zkoumají antibakteriální účinky barviv. Sulfanilamid byl syntetizován v roce 1908 a kombinací s barvivem byl v roce 1931 vyroben Prontosil; tato kombinace se ukázala jako účinná při léčbě streptokokových infekcí u myší., V roce 1933 dostal chlapec umírající na stafylokokovou septikémii drogu se zázračným úspěchem. V roce 1935 si vědci uvědomili, že složka barviva je zbytečná, protože Prontosil byl metabolizován na sulfanilamid, a tak začala éra sulfonamidu10. Sulfonamidy údajně zachránily životy Winstona Churchilla a syna Franklina D. Roosevelta.

Zlatý věk

po tomto nastartování se následujících 20 let stalo „zlatým věkem“ objevu antibiotik., Zpočátku byl nejlepším zdrojem nových látek z jiných přirozeně se vyskytujících mikroorganismů a poté, co byl streptomycin11 izolován v roce 1944 ze Streptomyces griseus (organismus nalezený v půdě), začalo celosvětové hledání. Bylo vynaloženo veškeré úsilí na dosažení všech koutů světa, ale zdroje byly omezené. Eli Lilly měla jasnou představu, jak požádat křesťanské misionáře, aby poslali zpět vzorek půdy z každého exotického místa, které navštívili. Vzorek z Bornea odeslaného v roce 1952 rostl Streptomyces orientalis, ze kterého byl nakonec extrahován vankomycin; vankomycin byl k dispozici pro použití u pacientů v roce 1958.,12

do této doby se projevila rezistence na antibiotika a vědci zkoumali nové způsoby, jak zlepšit stávající látky v boji proti této překážce. Beecham vyvinutý meticilin v roce 1959 jako první penicilináza-rezistentní β-laktamová antibiotika, penicilin“y spektrum účinnosti a farmakokinetice byly zlepšeny zavedením ampicilin v roce 1961.,

Cefalosporiny začala vznikat v roce 1960 a jejich vývoj rozdělil je do tří generací podle jejich spektrum činnosti, s antipseudomonal třetí generace agent ceftazidim se objevují v pozdní 1970. Serendipitously, v roce 1975, první vydání, tento Časopis obsahoval článek popisující antimikrobiální aktivita cefamandole.13

bakteriální inhibitory β-laktamázy14 byly poprvé identifikovány jako vedlejší produkt kultur Streptomyces clavuligerus v roce 1976., Z těchto byly odvozeny kyselina klavulanová, což bylo v kombinaci s amoxicilinem, aby se stal co-amoxiclav, a thienamycin, který se stal předchůdcem pro karbapenemy.

Thienamycin se vyvinul v imipenem, který byl velmi účinný in vitro a u zvířecích modelů, ale bohužel měl velmi krátký t1 / 2 v lidských studiích. Další vyšetřování identifikovalo nový enzym v lidské ledvině, dihydropepidázu I, který rychle metabolizoval imipenem. Přidáním cilastatin na imipenem, t1/2 zvyšuje, a tato kombinace byla k dispozici pro použití ve velké BRITÁNII v pozdní 1980., Meropenem byl licencován v roce 1995 a měl podobné spektrum aktivity, ale byl spojen s méně nepříznivými účinky.15

dva inhibitory β-laktamázy, tazobaktam a sulbaktam, byly kombinovány s jinými činidly, aby se rozšířil jejich rozsah aktivity.14 piperacilin / tazobactam byl poprvé licencován v USA v roce 1993 a byl předmětem doplňku v tomto časopise ve stejném roce. Tato kombinace se nyní ve Velké Británii používá jako náhrada clostridiumdificile šetřící cefalosporiny, které byly dříve populární volbou pro empirickou terapii.,

Jako počet dostupných širokospektrálních antibiotik se stal k dispozici, výskyt infekcí způsobených rezistentními bakteriemi zvyšuje s výběrem tlak. Až do začátku roku 1980, léčba pseudomonal infekcí vyžaduje použití intravenózní antibiotika a přijetí do nemocnice.

kyselina nalidixová byl k dispozici pro klinické použití v 1967,16 ačkoli jeho použití bylo omezeno na léčbu nekomplikovaných infekcí močových cest., Vývoj fluorochinolonů přesunul tuto skupinu antibiotik zpět do premier league, zejména proto, že byly všechny ústně dostupné. Ciprofloxacin byl zaveden v polovině 80. let, když jsem byl trainee mikrobiolog, a sledoval jsem oscilace štěstí tohoto činidla v průběhu let. Mnoho dalších nových chinolonů se buď klinicky nedostalo, nebo bylo staženo z důvodu nežádoucích účinků po jejich spuštění., Je zajímavé se o tom zamyslet: mnoho dřívějších antibiotik, jako jsou makrolidy a tetracykliny, způsobuje podobné (nebo dokonce horší) nežádoucí účinky, ale stále se široce používá.

jak se čas pohyboval, rezistentní grampozitivní infekce, jako jsou MRSA a enterokoky, se pro lékaře ukázaly stále náročnější, takže vývoj antibiotik posunul pozornost k těmto bakteriím.

vankomycin byl stále používán jako prostředek první linie pro tyto infekce, ale nebylo snadné jej podávat, byl slabě baktericidní a objevila se rezistence na enterokoky., Teikoplanin, který byl izolován z Actinoplanes teichomyceticus, byl první z nové glykopeptidů, a to se stalo k dispozici v Evropě v roce 1990.17 Ačkoli to bylo jednodušší spravovat, jeho aktivitu proti stafylokokům byl zklamáním a jeho použití pro glykopeptidových-rezistentní enterokoky (GRE) limited. Přesto se dnes stále používá široce.

použití glykopeptidů v ambulantním prostředí vedlo k hledání déle působících látek., Dalbavancin první podstoupil klinické studie v roce 2007, ale to nebylo k dispozici až do roku 2014, přibližně ve stejnou dobu jako oritavancin, která byla licencována v USA jako jeden-shot léčba infekcí kůže a měkkých tkání.

Oxazolidinony byly původně zkoumány na choroby rostlin. Prvním antibiotikem v této třídě byl cykloserin, který byl poprvé použit v roce 1956 k léčbě TBC. Linezolid byl schválen pro použití v roce 2000 a ukázal se jako užitečná alternativa k glykopeptidům kvůli dobré orální dostupnosti a aktivitě proti GRE., Toto použití je navzdory jeho spojení s řadou nežádoucích účinků a lékových interakcí.18 ozvěna jeho počátků, linezolid se také ukazuje jako užitečný prostředek při léčbě mykobakterií rezistentních na léky. Novější antibiotika ve stejné třídě, jako je tedizolid, jsou v poslední době k dispozici a údaje z klinických studií jsou zatím povzbudivé ohledně nežádoucích účinků.

Daptomycin,19 stejně jako mnoho jiných antibiotik je popsáno v této recenzi, byl odvozen z půdy organismu, Streptomyces roseosporus, který byl získán z Mount Ararat v Turecku., Daptomycinu byla poprvé hodnocena v pozdní 1980; nicméně, pokusy byly zastaveny z důvodu nepříznivých pohybového účinky, ale agent byl resuscitován a zahájena v USA v roce 2003.

konec Zlatého Věku

Mezitím, na uznání, že zavedení opatření na kontrolu infekce může snížit výskyt MRSA a GRE, pozornost se vrátil k problému rezistence u Gram-negativních bakterií., Léčba infekcí způsobených pan-rezistentní Acinetobacter, Enterobacteriaceae a Pseudomonas se ukázala jako výzva pro lékaře, zejména ve scénáři intenzivní péče. Starší léky, jako je kolistin, chloramfenikol, minocyklin a fosfomycin, byly znovu zváženy, buď samostatně, nebo v kombinaci s novějšími látkami.

Tigecyklin,20 derivát tetracyklinu, byl představen v roce 2005 a byl prvním široké spektrum agent musí mít licenci od moxifloxacin v roce 2000.,

v Návaznosti na tigecyklin, v roce 2010 přišel ceftobiprole a ceftarolin, cefalosporinů účinné proti MRSA. Více nedávno, cefalosporin/β-laktamázy kombinace jako ceftolozane/tazobaktam, ceftazidim/avibactam a ceftazidim/sulbactam21 byly vyvinuty, s aktivitou proti rezistentním kmenům Pseudomonas a Enterobakterií produkujících karbapenemázy.

závěry

časopis antimikrobiální chemoterapie hrál svou roli v historii antibiotik, publikování výzkumu, předních článků a doplňků (Tabulka 1).

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., Širší použití kombinací antibiotik by mohlo pomoci překlenout mezeru, ale i když jsou k dispozici údaje in vitro, pro validaci je zapotřebí více výsledků klinických výsledků.

jedním z opakujících se témat v tomto přehledu je to, že mnoho z velkých pokroků v objevu antibiotik bylo výsledkem izolace nových environmentálních bakterií. Tato práce je časově náročná. Mnoho kmenů musí být testováno na své produkty, než může být identifikováno i potenciální činidlo., Výzkum nových bakteriálních cílů spojených s WGS může tuto práci nakonec usnadnit, ale mezitím jsou přírodní stanoviště, kde se tyto mikroorganismy nacházejí, erodovány odlesňováním a globálním oteplováním. Možná už nezbývá moc času!

prohlášení o transparentnosti

žádné deklarovat.