Betapace (Čeština)
KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Sotalol má bothbeta-adrenoceptor blokování (Vaughan Williams Třídy II) a srdeční actionpotential trvání intervalu (Vaughan Williams III. Třída) antiarrhythmicproperties. Oba izomery sotalolu mají podobné antiarytmické účinky třídy III, zatímco L-isomer je zodpovědný za prakticky všechnybeta-blokující aktivitu., Beta-blokující účinek sotalolu jenon-kardioselektivní, poloviční maximální při asi 80 mg / den a maximální při dávkáchmezi 320 a 640 mg/den. Sotalol nemá částečný agonista nebo membránustabilizační aktivitu. Ačkoli významná beta-blokáda se vyskytuje u perorálních dávekjako nízká jako 25 mg, významné účinky třídy III jsou pozorovány pouze při denních dávkách160 mg a vyšší.
u dětí může být elektrofyziologický účinek třídy III podán v denních dávkách 210 mg/m2 plochy povrchu těla (BSA)., Snížení srdeční frekvence v důsledku beta-blokujícího účinku sotalolu je pozorovánodenní dávky ≥ 90 mg / m2 u dětí.
Farmakodynamika
Srdeční Elektrofyziologické Účinky
Sotalol hydrochlorid prodlužuje plateau fáze thecardiac akční potenciál v izolovaných myocytů, stejně jako v izolovaných tissuepreparations komorové nebo síňové svalu (III. Třída činnosti). U intaktních zvířat zpomaluje srdeční frekvenci, snižuje av uzlové vedení a zvyšuje refrakterní období síňového a komorového svalu a vodivé tkáně.,
V člověku, Třída II (beta-blokátorů) electrophysiologicaleffects z sotalol se projevuje zvýšenou sinus délka cyklu (zpomalil tep), snížené AV nodální vedení a zvýšené AV nodální žáruvzdornost. TheClass III elektrofyziologické účinky u člověka patří prodloužení theatrial a ventrikulární monofázický akční potenciály, a efektivní refractoryperiod prodloužení svalové fibrilace, ventrikulární svalové a atrioventrikulární přídatné dráhy (pokud existuje) v obou anterográdní a retrogradedirections., Při perorálních dávkách 160 až 640 mg / den vykazuje povrchové EKG průměrné zvýšení o 40-100 MS v QT a 10-40 MS v QTc . Žádná významná změnav QRS intervalu není pozorován.
V malé studii (n=25) pacientů s implanteddefibrillators léčených souběžně s Betapace, průměrná defibrillatorythreshold bylo 6 joulů (rozmezí 2-15 joulů) ve srovnání s průměrem 16 joulů fórech nonrandomized srovnávací skupině primárně léčených amiodaronem.,
Dvacet pět dětí v nezaslepeného, multicentrické trialwith SVT a/nebo ventrikulární tachyarytmie, ve věku od 3 dnů do 12 let(zejména novorozenců a kojenců), obdržel vzestupné titraci režim withdaily dávkách 30, 90 a 210 mg/m2, dávkování každých 8 hodin po celkovou 9doses. Během ustáleného stavu bylo příslušné průměrné zvýšení nad výchozí hodnotu QTc intervalu 2, 14 a 29 msec při 3 dávkách. Respectivemean maximální zvýšení nad výchozí hodnoty QTc intervalu bylo 23, 36 a 55msec při 3 dávkách., Stabilní procentní nárůst Rrintervalu byl 3, 9 a 12%. Nejmenší děti (BSA < 0.33 m2) ukázala, atendency pro větší Třídy III účinky (ΔQTc) a zvýšené frekvence ofprolongations QTc intervalu ve srovnání s většími dětmi (BSA ≥ 0.33 m2). Beta-blokující účinky byly také větší u malých dětí (BSA < 0, 33 m2). Jak třída III, tak beta-blokováníúčinky sotalolu byly lineárně spojeny s plazmatickými koncentracemi.,
Hemodynamiky
Ve studii systémové hemodynamické funkce measuredinvasively u 12 pacientů s průměrnou ejekční frakce LV 37% a ventrikulární tachykardie (9 trvalý a 3 non-trvalé), střední dávka 160 mg dvakrát denně Betapace vyrábí 28% snížení srdeční frekvence a 24%snížení srdečního indexu během 2 hodin po podání v ustáleném stavu. Současně systémová vaskulární rezistence a objem mrtvice vykazovaly nevýznamné nárůsty25 % a 8%. Jeden pacient byl přerušen kvůli zhoršení městnavého srdečního selhání., Plicní kapilární tlak v zaklínění výrazně z 6,4 mmHg s 11,8 mmHg u 11 pacientů, kteří dokončili studovně. Průměrný arteriální tlak, střední tlak plicní arterie a mrtvice fungujíindex se významně nezměnil. Cvičení a izoproterenol indukovaná tachykardie jsou antagonizovány Betapace a celková periferní rezistencezvyšuje se malým množstvím.
u pacientů s hypertenzí produkuje sotalol významnésnížení systolického i diastolického krevního tlaku., Ačkoli je sotalolobvykle dobře snášen hemodynamicky, zhoršení srdečního výkonumůže dojít u pacientů s okrajovou srdeční kompenzací .farmakokinetika
farmakokinetika D a L enantiomerů tsotalolu je v podstatě totožná.
absorpce
u zdravých jedinců je perorální biologická dostupnost sotalolisu 90-100%. Po perorálním podání, maximální plazmatické koncentrace jsou reachedin 2,5 až 4 hodiny a ustáleného stavu plazmatických koncentrací je dosaženo within2–3 dny (to znamená, že po 5-6 dávky při podávání dvakrát denně)., V rozmezí 160-640 mg / den sotalol vykazuje proporcionalitu dávky vzhledem k plazmatickým koncentracím. Při podávání se standardním jídlem seabsorpce sotalolu snížila přibližně o 20% ve srovnání s podáváním ve stavu nalačno.
distribuce
Sotalol se neváže na plazmatické proteiny. Distribuce se vyskytuje na centrální (plazmě) a na periferní oddělení. Sotalol překračujekrevní mozková bariéra špatně.
metabolismus
Sotalol není metabolizován a nepředpokládá se, že by inhibitor indukoval žádné enzymy CYP450.,
vylučování
vylučování sotalolu je převážně ledvinami v nezměněné formě, a proto jsou v podmínkách poruchy funkce ledvin nezbytné nižší dávky . Střední eliminacepůl života sotalolu je 12 hodin. Dávkování každých 12 hodin vede k koncentracím troughplasma, které jsou přibližně jednou polovinou těch, které jsou na vrcholu.
Specifické Populace
Dětské: kombinované analýzy jedné dávky studyand více dávkami studii s 59 dětmi, ve věku od 3 dnů do 12 let,ukázala, že farmakokinetika sotalol být první objednávku., Ve studii s jednou dávkou byla podávána denní dávka 30 mg/m2 sotalolu a denní dávky 30, 90 a 210 mg/m2 byly podávány každých 8 hodin ve vícedávkové studii.Po rychlé absorpci s úrovní špičky vyskytující se v průměru mezi 2-3 hoursfollowing správy, sotalol byl eliminován s průměrným poločasem 9,5 hodiny. Ustálený stav byl dosažen po 1-2 dnech. Průměrný vrchol k troughconcentration poměr byl 2. BSA byla pro farmakokinetiku sotalolu nejdůležitější kovariátem a více než věkem. Nejmenší děti (BSA < 0.,33m2) vykazoval větší expozici léku (+59%) než většíděti, které vykazovaly jednotný profil koncentrace léčiva. Intersubjektvariace pro orální clearance byla 22%.
Geriatrické: Věk významně nemění thepharmacokinetics z Betapace/Betapace AF, ale poruchou funkce ledvin ingeriatric pacientů může zvýšit terminální eliminační poločas, výsledný zvýšené akumulaci léku.
poškození ledvin: Sotalol se vylučuje hlavně ledvinami glomerulární filtrací a v malé míře tubularsekrecí., Existuje přímý vztah mezi funkcí ledvin, jako měřenísotalol sérového kreatininu nebo clearance kreatininu a eliminační rychlostsotalolu. Poločas sotalolu je prodloužen (až 69 hodin) u anurickýchpacientů. Dávky nebo intervaly dávkování by měly být upraveny na základě kreatininuvzhled .
porucha funkce Jater: u Pacientů s hepaticimpairment nevykazují žádné změny v clearance sotalol.,
lékové Interakce
Antacida: Podání perorální sotalol ve 2 hodiny antacid může vést ke snížení Cmax a AUC o 26% a 20%,respektive, a v důsledku toho v 25% snížení zpomalený efekt atrest. Podávání antacidu dvě hodiny po perorálním sotalolu nemá žádný účinekna farmakokinetiku nebo farmakodynamiku sotalolu.
nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce s hydrochlorothiazidem nebo warfarinem.,
Klinické Studie
Komorové Arytmie
Betapace (sotalol hydrochlorid) byl zkoumán inlife-ohrožující a méně závažné arytmie. U pacientů s frequentpremature ventrikulární komplexy (VPC), Betapace (sotalol hydrochlorid) wassignificantly lepší než placebo ve snižování VPCs, spárované VPCs spolehlivosti a trvalé komorové tachykardie (NSVT); odpověď byla dávka-relatedthrough 640 mg/den u 80-85% pacientů s alespoň 75% snížení ofVPCs., Betapace byl při hodnocených dávkách také lepší než propranolol (40 – 80mg TID) a podobný chinidinu (200-400 mg QID) při snižování VPC. U pacientůs život ohrožujícími arytmiemi byl Betapace studován akutně a u akutních respondentů chronicky.
V dvojitě zaslepené, randomizované srovnání Betapace andprocainamide podáván intravenózně (celkem 2 mg/kg Betapace vs. 19 mg/kg ofprocainamide více než 90 minut), Betapace potlačena PES indukce v 30% ofpatients vs. 20% pro prokainamid (p=0.2).,
V randomizované klinické studii srovnávající výběr ofantiarrhythmic terapie PES potlačení vs. Holter monitoru výběr (v eachcase následuje běžecký pás cvičení testování) u pacientů s anamnézou ofsustained VT/VF, kteří byli také indukovatelných tím, že PES, účinnost akutně andchronically z Betapace byl ve srovnání s 6 jinými drogami (prokainamid,chinidin, mexiletin, propafenon, imipramin a pirmenol). Celková odpověď, omezená na první randomizovanou drogu, byla 39% pro Betapace a 30% pro sdružené další léky., Míra akutní odpovědi u prvního léku randomizovaného za použití potlačení indukce byla 36% U Betapace vs. průměr 13% u ostatních léků. Pomocí Holter monitoring endpoint (úplné potlačení trvalé VT, 90%potlačení NSVT, 80% potlačení VPC páry, a alespoň 70% suppressionof VPCs), Betapace přinesla 41% odpovědí vs. 45% pro ostatní drogy dohromady.U respondentů kladen na dlouhodobou terapii identifikovány akutně jako efektivní(buď PES nebo Holter), Betapace, kdy oproti bazénu z jiné léky,měl nejnižší dva-rok úmrtnost (13% vs., 22%), nejnižší dvouletá míra výskytu (30% vs. 60%) a nejnižší míra stažení (38% vs. O75–80%). Nejčastěji používané dávky Betapace v této studii byli 320– 480mg/den (66% pacientů), u 16% léčených 240 mg/den nebo méně a 18%léčených 640 mg nebo více.
To nemůže být stanovena, nicméně, v nepřítomnosti acontrolled srovnání Betapace vs. bez farmakologické léčby (například u pacientů s implantovanými defibrilátory), zda Betapace reakce causesimproved přežití nebo identifikuje populaci s dobrou prognózou.,
U Betapace nebylo prokázáno, že by zlepšilo přežití pacientů s ventrikulárními arytmiemi.
Klinické Studie V Supra-ventrikulární Arytmie
Betapace AF byl zkoumán u pacientů s symptomaticAFIB/AFL ve dvou hlavních studiích, jedné u pacientů s primárně paroxysmalAFIB/AFL, druhé u pacientů s primárně chronické fibrilace síní.
v jedné studii, v USA., multicentrické, randomizované,placebo-kontrolované, dvojitě-slepá, dávka-odezva hodnocení pacientů withsymptomatic především paroxysmální fibrilace síní/AFL, tři fixní úrovně BetapaceAF (80 mg, 120 mg a 160 mg) dvakrát denně a placebo byly porovnány v 253patients. U pacientů se sníženou clearance kreatininu (40-60 mL/min) byly stejné dávky podávány jednou denně.,ecfc338″> 450 ms; clearance kreatininu < 40 mL/min; nesnášenlivost tobeta-blokátory; bradykardie-tachykardie syndrom v nepřítomnosti implantovaný kardiostimulátor; AFIB/AFL byla asymptomatická, nebo byla spojena s synkopa, embolické CMP nebo TIA; akutní infarkt myokardu během posledních 2 měsíců;městnavé srdeční selhání; bronchiální astma nebo jiné kontraindikace tobeta-blokátory; příjem draslíku ztrácí diuretika bez potassiumreplacement nebo bez souběžné užívání ACE-inhibitory; nekorigovanou hypokalémií (sérový draslík < 3.,5 meq/L) nebo hypomagnezémie (sérového hořčíku < 1.5 mmol/L); obdržel chronické perorální terapie amiodaronu na > 1 měsíc withinprevious 12 týdnů; vrozené nebo získané syndromy dlouhého QT; historie Torsadede Pointes s jinými antiarytmiky, která zvýšit dobu trvání ofventricular repolarizace; sinus frekvence < 50 tepů za minutu v bdělém stavu; nestabilní angina pectoris; léčby s jinými léky, které prodlužují QTinterval; a AFIB/AFL spojené s Wolff-Parkinson-White (WPW)syndromu., Pokud se interval QT zvýšil na ≥ 520 msec (nebo JT ≥ 430msec, pokud QRS > 100 msec), léčivo bylo přerušeno. Populace pacientů vTato studie byla 64% mužů a průměrný věk byl 62 let. U 43% pacientů nebyla přítomna žádná strukturální srdeční choroba. Dávky byly podávány jednou denněv 20% pacientů kvůli snížené clearance kreatininu.
Betapace AF bylo prokázáno prodloužení doby do firstsymptomatic, EKG-dokumentované recidivy AFIB/AFL, stejně jako snížit riziko takové opakování na obě 6 a 12 měsíců., 120 mg dávka byla efektivnější než 80 mg, ale 160 mg neprokázalo, že mají další výhodu. Poznámka: tyto dávky byly podávány dvakrát nebo jednou denně, v závislosti na funkci ledvin.Výsledky jsou uvedeny na obrázku 2, v tabulce 7 a v tabulce 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
Všimněte si, že sloupce nepřidávají až 100% kvůlipokračování (D / C) z“ jiných “ důvodů.
Tabulka 8: Studie 1 – MedianTime do Recidivy Symptomatické fibrilace síní/AFL a Relativní Riziko (vs. Placebo) na12 Měsíců
Přerušení, protože ofadverse události byl na dávce.
Ve druhé multicentrické,randomizované, placebo-kontrolované, dvojitě slepé studie 6 měsíců trvání v 232patients u chronické fibrilace síní, Betapace AF byl titrován po dávkách v rozmezí od 80 mg/den 320 mg/den., Pacientská populace této studie byla 70% muž s věkem amean 65 let. Strukturální srdeční onemocnění bylo přítomno u 49% pacientů. Všichni pacienti měli chronický AFIB pro> 2 týdny, ale < 1 rok při vstupus průměrnou dobou trvání 4, 1 měsíce.,ey hadsignificant nerovnováhu elektrolytů, QTc > 460 ms, QRS > 140 ms, anydegree AV blok nebo fungování kardiostimulátoru, nekompenzované srdeční selhání,astma, významné onemocnění ledvin (odhadovaná clearance kreatininu < 50 ml/min), srdeční frekvence < 50 tepů za minutu, infarkt myokardu nebo otevřené operaci srdce, operaci v posledních 2 měsících, nestabilní angina pectoris, infekční endokarditida, aktivní perikarditida nebo myokarditida, ≥ 3 DC cardioversionsin minulosti, léky, které prodlouženým QT interval, a předchozí amiodaronetreatment., Po úspěšné kardioverzi byli pacienti randomizováni k přijímáníplacebo (n=114) nebo Betapace af (n=118), při počáteční dávce 80 mg dvakrát denně. Pokud počáteční dávka nebyla tolerována, byla snížena na 80 mg jednoudenní, ale pokud byla tolerována, byla zvýšena na 160 mg dvakrát denně. Během udržovacího období 67% léčených pacientů dostávalo dávku 160 mg twicedaily, a zbytek obdržené dávky 80 mg jednou denně (17%) a 80 mgtwice denně (16%).
tabulky 9 a 10 ukazují výsledky procesu., Ve srovnání s placebem byla delší doba na EKG zdokumentovanou recidivu afibu a snížené riziko recidivy po 6 měsících.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
|
| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
||
Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,Smrt SinceRandomization
Klinické Studie U Pacientů S Infarktem Myokardu
V druhé malé studii (n=17randomized na Betapace), kde Betapace byl podáván ve vysokých dávkách (například 320 mg dvakrát denně) s vysokým rizikem post-myokardu pacientů (ejectionfraction < 40% a buď > 10 VPC/hr nebo VT na Holter), tam byly 4fatalities a 3 vážné hemodynamické/elektrické nežádoucích účinků do dvou weeksof zahájení Betapace.,