COX-2 inhibitoru

Výzkum historyEdit

enzym COX-2 byl objeven v roce 1988 Daniel Simmons, Brigham Young University výzkumník. Gen COX-2 myši klonoval vědec UCLA Harvey Herschman, nález publikovaný v roce 1991.

základní výzkum vedoucí k objevu inhibitorů COX-2 byl předmětem nejméně dvou soudních sporů., Brigham Young University žaloval Pfizer, údajné porušení smlouvy ze vztahů BYU měl se společností v době Simmons práce. V dubnu 2012 bylo dosaženo dohody, ve které se společnost Pfizer dohodla na zaplacení 450 milionů dolarů. Ostatní soudní spory jsou založeny na Pat Spojených států. Č. 6,048,850 vlastněný University of Rochester, který tvrdil, že způsob léčby bolesti, aniž by způsobil gastro-střevní potíže selektivní inhibicí COX-2. Když patent vydán, univerzita zažalovala Searle (později Pfizer) v případě nazývá, University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.,3d 916 (Fed. Cir. 2004). Soud rozhodl ve prospěch Searle v roce 2004, drží v podstatě, že univerzita tvrdil, že metoda vyžaduje, a to ještě za předpokladu, žádný písemný popis, látka, která může inhibovat COX-2, a proto byl patent neplatný.,

V průběhu vyhledávání pro specifický inhibitor negativní účinky prostaglandinů, které ušetřil pozitivní účinky, bylo zjištěno, že prostaglandinů může skutečně být odděleny do dvou obecných tříd, které by volně být považovány za „dobré prostaglandiny“ a „špatné prostaglandinů“, podle struktury určitého enzymu podílí na jejich biosyntéze, cyklooxygenázy.,

Prostaglandinů, jejichž syntéza zahrnuje cyklooxygenázy-jsem enzymu, nebo COX-1, jsou zodpovědní za údržbu a ochranu trávicího traktu, zatímco prostaglandiny, jejichž syntéza zahrnuje cyklooxygenázy II, enzym, nebo COX-2, jsou zodpovědné za zánět a bolest.

stávající nesteroidní protizánětlivé léky (Nsaid), které se liší v jejich relativní specifika pro COX-2 a COX-1, zatímco aspirin a ibuprofen inhibuje COX-2 a COX-1 enzymy, jiných Nsaid, se zdají mít částečné COX-2 specifičnosti, zejména meloxicam (Mobic)., Aspirin je ≈170krát účinnější při inhibici COX-1 než COX-2. Studie meloxicam 7,5 mg za den po dobu 23 dnů najít hladina žaludeční zranění podobná jako u placeba, a pro meloxikam 15 mg za den, úrovně zranění nižší než u jiných Nsaid; nicméně, v klinické praxi meloxikam může ještě způsobit, že některé komplikace vředů.,

Valdekoxibu a rofekoxib bylo asi 300 krát účinnější v inhibici COX-2 než COX-1, ale příliš toxický pro srdce, což naznačuje možnost úlevy od bolesti a zánětu, bez podráždění gastrointestinálního traktu, a slibuje, že bude přínosem pro ty, kteří se již dříve vyskytly nežádoucí účinky, nebo měl komorbidit, které by mohly vést k takovým komplikacím. Celekoxib je přibližně 30krát účinnější při inhibici COX-2 než COX-1, přičemž etorikoxib je 106krát účinnější.,

Výzkum fraudEdit

Mezi lety 1996 a 2009, Scott Reuben údajně provedli klinický výzkum na využití COX-2 inhibitorů, často v kombinaci s gabapentin nebo pregabalin, pro prevenci a léčbu pooperační bolesti, výzkum, který byl nalezen v roce 2009 byly zfalšovány. Reuben se přiznal, zaplatil pokuty a odseděl si šest měsíců ve vězení a přišel o lékařský průkaz., Přezkum meta-článků používaných v medicíně založené na důkazech z roku 2009 zjistil, že zatímco některé recenze již nebyly platné, když byly studie Reuben odstraněny, závěry ve většině z nich zůstaly nezměněny., V přezkumu zjistil, že klíč Reuben tvrdí, že musel být znovu přezkoumány byly „absence škodlivých účinků koxiby na kostní hojení po operaci páteře, prospěšné dlouhodobý výsledek po preventivní podávání koxiby včetně údajně snížil výskyt chronické bolesti po operaci, a analgetické účinnosti ketorolac nebo klonidin když přidal se k lokální anestetika pro intravenózní regionální anestezii.,“

Brzy COX-2 inhibice drugsEdit

Celebrex (a jiných značek pro celekoxib) byl představen v roce 1999 a rychle se stal nejvíce často předepsán nový lék ve Spojených Státech. Do října 2000 její tržby v USA přesáhly 100 milionů dolarů ročně za 3 miliardy dolarů a stále rostly. Samotné tržby Celebrexu dosáhly v roce 2001 3,1 miliardy dolarů. Španělská studie zjistila, že mezi lednem 2000 a červnem 2001 bylo 7% receptů NSAID a 29% výdajů NSAID pro inhibitory COX-2. Během období studie se inhibitory COX-2 zvýšily z 10.,03% z celkové Nsaid předepsané specializace lékařů na 29.79%, a od 1.52% na 10,78% z Nsaid předepsané lékaři primární péče (98.23% Nsaid a 94.61% COX-2 inhibitory byly předepsány lékaři primární péče). Pro specializace lékařů, rofecoxib a celecoxib byli třetí a pátou nejčastěji předepsané Nsaid, ale první a druhý v nákladech, v uvedeném pořadí; u lékařů primární péče byly deváté a dvanácté nejčastěji předepsané Nsaid a první a čtvrtá v ceně.,

příčinou rychlého široké přijetí Celebrex a Vioxx lékaři bylo zveřejnění dvou velkých studiích, Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (TŘÍDY) v JAMA, a Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). VIGOR soud byl později prokázáno, že byly založeny na vadných dat, a Vioxx byl nakonec stažen z trhu.,

ELÁNEM studium a publikování controversyEdit

VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) trial“, který byl natáčení Merck“s drogami rofecoxib (Vioxx),“ byla ve středu spor o etice lékařské časopisy. RÁZNOST trial,1 byl proces, v němž více než 8000 pacientů bylo randomizováno buď naproxen nebo rofecoxib (Vioxx), Cox-2 inhibitoru, že Merck doufal, že bude mít méně gastrointestinálních nežádoucích účinků.“Obě publikace dospěly k závěru, že COX-2 specifické NSAID byly spojeny s výrazně méně nepříznivými gastrointestinálními účinky., Ve TŘÍDĚ trial srovnání Celebrex 800 mg/den na ibuprofen 2400 mg/den a diclofenac 150 mg/den pro osteoartrózy nebo revmatoidní artritidy po dobu šesti měsíců, Celebrex byla spojena s významně méně horní gastrointestinální komplikace (0.44% vs. 1.27%, p = 0.04), se žádný významný rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních příhod u pacientů užívajících aspirin pro kardiovaskulární profylaxi.,

ELÁNEM výsledky studie byly uveřejněny v roce 2000 v New England Journal of Medicine Bombardier a jeho výzkumný tým tvrdí, že tam byl „zvýšení infarktu myokardu u pacientů vzhledem k tomu, rofecoxib (o 0,4%) ve srovnání s naproxenem (0.1%)“ a „pacientů, kterým byl podáván naproxen zkušený 121 vedlejší účinky ve srovnání s 56 u pacientů užívajících rofekoxib,“ „úžasný výsledek pro Merck“, které „přispěly k obrovské prodeje rofecoxib., Vědci Merck nesprávně interpretovali nález jako ochranný účinek naproxenu a řekli FDA, že rozdíl v infarktu „je primárně způsoben“ tímto ochranným účinkem. V září 2001, Spojené Státy Food and Drug Administration (FDA) poslala varovný dopis generální ŘEDITEL společnosti Merck, uvádějící, že „propagační kampaň slevy skutečnost, že v síle studie, pacienti na Vioxx byly pozorovány čtyři až pět násobné zvýšení při infarktu myokardu (MIs) ve srovnání s pacienty na srovnávací nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), Naprosyn (naproxen).,“To vedlo v dubnu 2002 k zavedení varování o označování Vioxx ohledně zvýšeného rizika kardiovaskulárních příhod (srdeční infarkt a mrtvice). Do roku 2005 publikoval časopis New England Journal of Medicine redakci obviňující Bombardier et al. úmyslného zadržování dat.,

Claire Bombardier, University of Toronto revmatolog, tvrdil, že RÁZNOST zkušební testování mělo za následek Vioxx 50 mg/den ve srovnání s naproxenem pro revmatoidní artritidu Vioxx snižuje riziko výskytu symptomatických vředů a klinické horní část gastrointestinálního traktu (perforace, obstrukce a krvácení) a to o 54% na 1,4% ze 3%, riziko komplikovaného horní část gastrointestinálního traktu (komplikované perforace, obstrukce a krvácení v horní části gastrointestinálního traktu) o 57%, a riziko krvácení z kdekoli v zažívacím traktu o 62%., Obrovské marketingové úsilí vydělával na tyto publikace; Vioxx byl nejčastěji inzerovaných léků na předpis v roce 2000, a Celebrex sedmý, podle IMS Health.

NeuroblastomasEdit

Malé nádory sympatického nervového systému (neuroblastom) se zdá, mají abnormální hladiny COX-2 vyjádřena. Tyto studie uvádějí, že nadměrná exprese enzymu COX-2 má nepříznivý účinek na supresor nádoru, p53. p53 je transkripční faktor apoptózy, který se obvykle nachází v cytosolu., Když je buněčná DNA poškozena po opravě, p53 je transportován do jádra, kde podporuje apoptózu zprostředkovanou p53. Dva metabolitů COX-2, prostaglandin A2 (PGA2) a A1 (PGA1), pokud je přítomen ve vysokém množství, váže na p53 v cytosolu a inhibují jeho schopnost přejít do jádra. To v podstatě sekvestruje p53 v cytosolu a zabraňuje apoptóze. Coxiby, jako je Celebrex (celecoxib), selektivní inhibicí nadměrně exprimovaného COX-2 umožňují p53 správně fungovat., Funkční p53 umožňuje dna poškozené neuroblastomové buňky spáchat sebevraždu prostřednictvím apoptózy, zastavení růstu nádoru.

COX-2 up-regulace souvisí také k fosforylaci a aktivaci E3 ubiquitin ligázy HDM2, protein, který zprostředkovává p53 podvaz a označené ničení, a to prostřednictvím ubikvitinace. Mechanismus této hyperaktivity neuroblastomu HDM2 není znám. Studie ukázaly, že inhibitory COX-2 blokují fosforylaci HDM2, která brání jeho aktivaci. In vitro použití inhibitorů COX-2 snižuje hladinu aktivního HDM2 nalezeného v buňkách neuroblastomu., Přesný proces, jak inhibitory COX-2 blokují fosforylaci HDM2, není znám, ale toto zprostředkované snížení hladiny aktivní koncentrace HDM2 obnovuje buněčné hladiny p53. Po léčbě inhibitorem COX-2, obnovena p53 funkce umožňuje DNA poškozené neuroblastomové buňky spáchat sebevraždu prostřednictvím apoptózy snížení velikosti růstu nádoru.