Metformin a diabetes mellitus 2. typu | Primární Péče
úvod
výhody léčby diabetes mellitus 2. Typu (DM2) jsou spojeny s jeho dopad na mikrovaskulární a makrovaskulární komplikace spojené s dlouhodobou hyperglykemií. V roce 1929 byl objeven inzulín a v padesátých letech začalo používání sulfonylmočovin a biguanidů. Konkrétně byl metformin uveden na trh v roce 1957, což znamená 50 let jeho použití v oblasti diabetu., Ale to nebylo až do roku 1998, že mu zveřejnila výsledky největší studie intervence u pacientů s T2DM, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) prokázala, že intenzivní léčba hyperglykémie v dlouhodobém horizontu může snížit výskyt mikrovaskulárních komplikací, ale pouze v podskupině pacientů s nadváhou léčených metforminem, nemocnosti a úmrtnosti cardiovascular1 (obr. 1)., Zveřejnění těchto výsledků obnovené používání tohoto léku, který je pryč od bytí omezena na v současné době tvoří základ léčby DM2, jak doporučuje většina nedávné klinické praxi guidelines2-4 a standard pro porovnávání nových léků a terapeutických strategií.
Obrázek 1 dávky metforminu v léčbě v UKPDS1 studie. 1.,704 pacientů s nadváhou bylo randomizováno do konvenční léčby (411) nebo intenzivní léčby: metformin (342), sulfonylmočoviny (542) nebo inzulín (409). ACV: mrtvice, DM: diabetes mellitus; AMI: akutní infarkt myokardu. * Významné rozdíly od inzulínu a sulfonylmočovin.,
tento článek se bude aktualizovat důkazy o dávky metforminu v léčbě v DM2 jak samostatně, tak v kombinaci s jinými perorálními léky a inzulín, stejně jako rostoucí kritiku své kontraindikace pro riziko laktátové acidózy.,
farmakologické účinky metforminu a kontraindikace
mechanismus účinku a blahodárné účinky
hlavní mechanismus účinku metforminu je snížení jaterní produkce glukózy snížením jaterní glukoneogeneze, i když v menší míře, také zvyšuje vychytávání glukózy ve svalu cell5,6. Metformin je jediný doporučený biguanid, a to jak u dospělých a u dospívajících a dětí nad 10 let věku, od fenformin a buformin nepřijatelně vysoké riziko laktátové acidózy.6,
jeho účinnost je podobná jako sulfonylmočovin (snížení HbA1c mezi 1,5 a 2%), ale bez výrobu přibývání na váze a hypoglykémie, a je spojena se snížením krevního tlaku postavy, triglyceridů, celkového cholesterolu a nízkou hustotou lipoproteinů, PAI-1 a další markery cévních inflammation5,6. V posledních Cochrane metaanalýzy, ne snížení hmotnosti byl pozorován v klinických studiích v porovnání s placebem nebo dietu, ale méně tělesné hmotnosti bylo pozorováno ve studiích proti deriváty sulfonylurey, glitazony nebo insulin5., Vylučuje se renální cestou bez metabolizace.
dávkování a režim podávání
jedna tableta denně (850 mg) by měla být zahájena hlavním jídlem, aby se zmírnily gastrointestinální nežádoucí účinky. Dávky by měly být zvýšeny každý jeden až 2 týdny na maximálně 2 až 3 tablety v závislosti na klinické odpovědi, protože odpověď je závislá na dávce. 85% pacientů dosahuje maximálního snížení HbA1c (2%) s dávkami 2 000 mg, bez dalšího snížení při dosažení 2 500 mg6. Nicméně, 2.,550 mg byla průměrná denní dávka použitá ve studii UKPDS1.
nežádoucí účinky
nejčastějším nežádoucím účinkem je gastrointestinální intolerance: bolest břicha, nadýmání, a to zejména, průjem (30%), které je závislé na dávce, self-omezení a přechodné a obvykle poukázány snížením dávky léku. 5% pacientů netoleruje ani minimální dávku6. Jiné účinky, jako je kovová chuť, jsou mnohem méně časté. Deficit absorpce vitaminu B12, pozorovaný u 30% pacientů, zřídka způsobuje perniciózní anémii.,
nejzávažnějším nežádoucím účinkem, i když velmi vzácným, je laktátová acidóza, která vedla k její kontraindikaci při selhání ledvin nebo srdce a dalších situacích, které k ní předurčují (Tabulka 1). Léčba by měla být dočasně přerušena v případě akutního infarktu myokardu( AMI), závažné infekce a jakékoli jiné situaci, predisponující k akutnímu selhání ledvin nebo acidóza (dehydratace, těžký průjem). Plánovaná hlavní operace by měla být přerušena o 48 hodin dříve., V případě radiologických vyšetření s jodovaným kontrastem stačí pozastavit v den testu.
laktátové Acidózy související s metforminem,
riziko laktátové acidózy byl hlavní překážkou k užívání metforminu, a to přesto, že je na trhu k dispozici od roku 1957. Je velmi vzácný a jeho výskyt se odhaduje na přibližně 3 případy na 100 000 pacientů/rok6., Prakticky všechny případy se vyskytly u jedinců s renální insuficiencí a v situacích hypoxémie, jako je šok, u kterých je úmrtnost až 50% 7. V posledních letech, role metforminu v laktátová acidóza byla zpochybňována, a to má přijít třeba za to, že by to mohlo být non-kauzální asociace u pacientů s těžkou akutní disease7-9 a že by to mohlo mít i ochranný účinek na úmrtnost spojená s laktátové acidózy u pacientů užívajících IT7., V pozorovacích studiích tedy pacienti léčení metforminem mají riziko laktátové acidózy rovné nebo nižší než u všech diabetiků10, 11. Ve skutečnosti, žádný vztah metforminu k laktátové acidóze nebo kyselina mléčná koncentrace byla prokázána v Cochrane review, které obsahuje 206 srovnávací klinické studie a studie kohort od roku 1959 (47,846 pacient-roků léčených metforminem a 38,221 pacientoroků v kontrolní skupin)8., V téže recenzi tam byl žádný rozdíl v incidenci laktátové acidózy (rozdíl 0.00); horní hranice 95% intervalu spolehlivosti byla 6,3 na 100 000 pro metforminem a 7.8 pro comparators8. Kromě toho, různé observační studie ukázaly, že metformin se používá u pacientů s renální nebo kardiální insuficiencí, u nichž je teoreticky kontraindikovány, bez zvýšení výskytu laktátové acidózy observed10-15 (Tabulka 2). Procento pacientů s jakoukoli kontraindikací se tedy pohybuje od 25 do 75% 16., Případy se však nadále zveřejňují,což je interpretováno jako publikační zkreslení pro případy, kdy k této komplikaci dochází u pacienta léčeného metformin7, 9.
na závěr, počet případy laktátové acidózy související s metforminem je nízká vzhledem k široké využití v současné době. Skutečnost, že metformin byl použit bez problémů u pacientů s kontraindikacemi, lze interpretovat jako důkaz, že nevyvolává laktátovou acidózu.9, Případy předávkování laktátovou acidózou u mladých pacientů se sebevražednými úmysly však naznačují, že akumulace metforminu v případě selhání ledvin by mohla u rizikových pacientů vyvolat laktátovou acidózu. Pokud jsou však případy předávkování vyloučeny, odborníci se domnívají, že většina případů není způsobena přímo metformin7, 9, 17.
měly by být kontraindikace metforminu změněny?,
je metformin kontraindikován, a to především v situacích, které mohou vést k laktátové acidóze: selhání ledvin (vzhledem k riziku kumulace léčiva), situace, které předurčují k hypoxii (chronické srdeční nebo respirační selhání), cirhóza, jaterní selhání, alkoholismus a v akutních situacích, jako je dehydratace, AMI nebo šok (Tabulka 1)., Může být předepsán u starších pacientů, i když glomerulární filtrace by měla být vždy vypočtena dříve, protože sérový kreatinin není spolehlivým měřítkem funkce ledvin u starších osob, zejména u žen.
pokud kontraindikace metforminu byly přísně dodržovány, velký počet pacientů by být zbaven výhody léčby, takže mnozí autoři obhajují se systematicky ji pozastavit, protože tam je nedostatečný důkaz, aby justify16-20., U přípravku McCormack et al17 přínosy léčby metforminem u pacientů s renálním nebo srdečním selháním daleko převažují nad potenciálním rizikem laktátové acidózy.
metformin a selhání ledvin.
list ve Spojených Státech se domnívá, kreatininu jako kontraindikace > 1.5 mg/ml u mužů a 1,4 u žen, zatímco v Evropě to je kontraindikován pro glomerulární filtrace nižší než 60 ml/min, a v některých regionálních pokynů je povoleno až do hodnoty, která není nižší než 30 ml / min19,20., Neexistuje však žádný důkaz o stupni funkce ledvin, který chrání nebo předurčuje laktátovou acidózu. 17,19 například v klinické studii, ve které 393 pacientů s poruchou funkce ledvin (sérového kreatininu mezi 1,3 a 2,2 mg/dl) v doprovodu dalších chronických nemocí, které také kontraindikován metformin (ischemická choroba srdeční, chronické obstrukční plicní nemoci a srdečního selhání) byli randomizováni následovat nebo přestat metformin, se žádný rozdíl v komplikacích a žádné případy laktátové acidózy byly pozorovány u 4-leté period15., Autoři dospěli k závěru, že může být použita, pokud sérový kreatinin nepřesahuje 2,2 mg/ml a nepovažuje jeho pozastavení za nezbytné, pokud dojde k ischemické chorobě srdce, CHOPN nebo selhání srdce15. Na druhou stranu, 2 Britské populační studie nedávno bylo zveřejněno, že analyzovat glomerulární filtrace se odhaduje na Změnu Stravy v Onemocnění Ledvin (Mdrd) vzorec u pacientů s diabetem,s cílem vytvořit bezpečný práh pro prescribing19, 20. Ve studii Warren et al19, s 11.,297 diabetiků léčených metforminem, glomerulární filtrace 40 ml/min nebo dokonce 36 ml/min je nastaven jako dolní limit pro jejich předpis, který by zahrnoval všech pacientů léčených s drogou. V této studii mělo 25, 5% pacientů kontraindikace pro glomerulární filtrát 20. Tento návrh se zdá být velmi rozumný vzhledem k velkému počtu starších lidí, kteří by mohli být zbaveni výhod léčby metforminem rozšířeným užíváním MDRD., Na druhé straně by mělo trvat na tom, aby pacient učil, že by ho měl okamžitě pozastavit tváří v tvář jakékoli akutní situaci, která předurčuje laktátovou acidózu (Tabulka 1).
metformin a selhání srdce.
metformin je kontraindikován u srdečního selhání vyžadující léčbu drogové závislosti v Evropě, zatímco ve Spojených Státech jen v Třídy III-IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA)., Nicméně, různé observační studie ukazují, že léčba s metforminem je bezpečná u pacientů se srdečním failure13,14,16 a někteří autoři naznačují, že to by nemělo být kontraindikováno v tomto situation14-18. V 2 observační studie provedené ve Skotsku (Tayside), 13 a ve Spojených Unidos14, která sledovala pacienty po dobu nejméně jednoho roku po propuštění, jsme pozorovali významné snížení hospitalizací (odds ratio = 0,87), 13 a v all-mortalitu (OR = 0.70 a 0,86)13,14, ve srovnání s jinými perorálními léky nebo inzulinem., Vzhledem k těmto výsledkům, zdá se rozumné udržovat metforminu, když je pacient established17,18 a zastavit, alespoň dočasně, v situacích, exacerbace nebo zhoršení srdečního failure17. Technický list výrobku by měla být pravděpodobně upraven a je kontraindikováno pouze v těžkého srdečního selhání (třídy III a IV NYHA klasifikace), to je, když dušnosti významně omezuje pacientovu aktivitu, a proto, je riziko akutní dekompenzace je vyšší.,
metforminu jako léku První Volby
oba Americké (ADA) a Evropské diabetologické společnosti (EASD) společný dokument o léčbě DM24 a Mezinárodní Federace Diabetu (IDF)příručka 3. Zvážit metforminu jako léku první volby v monoterapii, s jinými perorálními léky a inzulín vyhrazena pro kombinovanou léčbu s metforminem (obr. 2)., Tato doporučení a léčebný algoritmus byly začleněny do ročního dokumentu doporučení ada standards of Care za rok 2007 (k dispozici na adrese: http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/30/suppl_1/S4).
to se tradičně doporučuje začít s metforminem u pacientů s nadváhou a s sekreci u pacientů s normální hmotností., Nicméně, oba hlavní směry v úvahu, že metformin je vždy volba,protože to má jasné výhody oproti zbytku ústní léky, protože to zlepšuje citlivost na inzulín a nezahrnuje přibývání na váze nebo hypoglycemia3, 4.
aby bylo možné určit, zda glitazonem by mohlo být lepší, jak původní léčivo, Přijmout (Diabetes Outcome Progression Trial) studie byla navržena tak, v které 4,360 pacientů s DM2 bez drog léčbu byli náhodně před obdržením až 8 mg rosiglitazonu, až 15 mg glibenklamidu a až 2 g metformin21., Kumulativní incidence selhání monoterapie (hlavní proměnná) na 5 let bylo 15% s rosiglitazon, 21% s metforminem a 34% s glibenklamidem, s relativní snížení rizika o 32% (rosiglitazonem metforminem versus) a 63% (rosiglitazon versus glibenklamid). Rosiglitazon měl větší přírůstek hmotnosti a edém než metformin a glibenklamid, ale méně gastrointestinálních účinků než metformin a méně hypoglykémie než glibenklamid., Ačkoli výsledky glykemické kontroly se u rosiglitazonu zdají lepší, vzhledem k vyšším nákladům a vyšší frekvenci nežádoucích účinků rosiglitazonu zůstává metformin lékem volby.,
kombinované léčbě metforminem s jinými perorálními léky,
s cílem zlepšit kontrolu glykémie při monoterapii selže veškerá léčba pokyny navrhnout přidání druhého ústní drug2,3, i když poslední ADA / EASD4 navrhuje na stejné úrovni, navíc noční inzulin (možnost považuje za nejúčinnější), sulfonylureou (nejekonomičtější varianta) nebo glitazonem (možnost s nižším rizikem hypoglykémie) (obr. 2)., Odůvodnění kombinace terapie je založena nejen na selhání dlouhodobé monoterapii, ale na skutečnosti, že je možné využít synergický efekt různých mechanismů účinku léků.
kombinace metforminu a sulfonylmočoviny představuje spojení s největší zkušeností s používáním. Přidání metforminu u pacientů léčených sulfonylureou snižuje HbA1c o 1,5-2 body, aniž by se výrazně zvyšuje počet hypoglycaemies2,5,6., Jiné perorální lék sdružení byly také prokázáno, že být účinné, i když pozorováno snížení HbA1c závisí na potenci přidanou lék, a nejsou větší než ty, které jsou popsány s kombinací sulfonylurea plus metformin2. Skupina GEDAPS ve svém novém algoritmu (k dispozici na adrese: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf) se rozhodne pro tuto asociaci, i když také uvažuje o přidání nočního inzulínu jako volitelné alternativy (obr. 3)., Průběžné analýzy ZÁZNAMU studie (Rosiglitazon Hodnocen pro Srdeční Výsledků a Regulace glykemie při Diabetu) nedávno byla zveřejněna srovnání rosiglitazon přidáván k sulfonylmočoviny nebo metformin s kombinací sulfonylurea a Metformin, se žádné významné rozdíly v kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti mezi tři regimens22., Nicméně, až do konečné výsledky této studie jsou známé (konec roku 2008), nebudeme schopni vědět, zda, jak stanoví ADA/EASD algoritmus, Asociace glitazonem plus metformin lze považovat na stejné úrovni jako sulfonylmočoviny plus metformin4.
Obrázek 3 Gedaps skupiny diabetes mellitus 2. Typu léčba algoritmus. K dispozici v: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf. V přerušované linii je třeba zvážit další alternativy., pokud je kontraindikován nebo není tolerován, zvažte jiné léky (obvykle sulfonylurea). bzvažte glitazon, pokud existuje abdominální obezita: nižší riziko hypoglykémie, ale vyšší náklady než sulfonylmočovina. pokud pacient užívá 2 nebo více perorálních léků, udržujte stejnou dávku metorminu a vyhodnoťte zbytek. obvykle: metoformin plus sulfonylmočoviny plus glitazon.,
Asociace metformin-sulfonylmočoviny a úmrtnosti
V UKPDS studie testovala toto sdružení se pomocí náhodného přiřazení léčby s metforminem u podskupiny pacientů s nedostatečnou kontrolou i přes maximální dávky sulfonylmočoviny (clorporpramida nebo glibenklamid), a byly pozorovány být 6,6 let navazující významné zvýšení mortality související s diabetem (RR = 1,96, p = 0.0039) ve srovnání se skupinou, která pokračovala s sulfonylmočoviny sám, co si dát na otázku bezpečnosti této combinación1., Autoři studie přičítají tuto skutečnost náhodnost, protože, kromě malého počtu událostí, obě skupiny prezentovány nižší než očekávaná úmrtnost v porovnání k celkové kohortě studie. Ve skutečnosti, ačkoli úmrtnost byla vyšší u pacientů léčených kombinací, celkový počet kardiovaskulárních příhod byl podobný1. Na druhé straně observační studie skotské skupiny Tayside během desetiletí 1991-2000, v populaci 5.,730 pacienti také ukázal, vyšší upravit kardiovaskulární mortality u pacientů léčených kombinovanou (NEBO = 2.43) nebo sulfonylureou sám (NEBO = 1.70) ve srovnání s metforminem sola23. Nicméně, snížení v nastaveném kardiovaskulární mortality o 38% (OR = 0.62) byla pozorována v podskupině, která začala léčbu oba léky současně. A konečně, nedávno byla zveřejněna další observační studie s údaji ze záznamu z oblasti Saskatchewan (Kanada) s největší velikostí vzorku (12.,188 pacientů) a také 10 let sledování (1991-2000). V této studii byla upravená kardiovaskulární mortalita vzhledem k samotné sulfonylmočovině nižší ve skupině léčené kombinací metforminu a sulfonylmočoviny (nebo = 0, 61) nebo samotného metforminu (nebo = 0, 75)24. Navzdory těmto sporům je v současné době uznáváno, že tato asociace je bezpečná a první volby, když některý ze 2 léků v monoterapii selhává2-4,6, a proto se shromažďuje v algoritmu skupiny GEDAPS (obr. 3).,
kombinace léčby inzulinem s metforminem
při náležité kontroly není dosaženo s 2 nebo 3 ústní léky, nejlepší možností je přidat noční dávky inzulínu při zachování metformin, spíše než insulinisation sám.2-4, 6. Přírůstek hmotnosti a hypoglykémie jsou nižší než u monoterapie inzulínem.2,6 Také u pacientů léčených s dvěma nebo více dávek inzulínu a špatnou kontrolu, je vhodné přidat metformin, protože HbA1c a inzulinu requirements2,6 jsou sníženy.,
závěry
metformin je v současné době lékem první volby v DM2, jak uznal hlavní klinické praxe pokyny, a je účinný jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými perorálními léky nebo inzulinem. Jeho osvědčené výhody z hlediska kardiovaskulárních komplikací a mortality pozorované v UKPDS a nižší riziko hypoglykémie a přibývání na váze ve srovnání s jinými terapeutické možnosti, je výhodnější u všech pacientů s DM2., Pokud jde o kontraindikace léku, pravděpodobně je třeba je upravit, protože riziko laktátové acidózy je podobné riziku jiných antidiabetik, i když jejich kontraindikace nejsou respektovány. Nicméně, protože laktátová acidóza je tak závažné komplikace, to by neměl být předepisován v případě těžkého renálního selhání (glomerulární filtrace
klíčové body,
• metformin je lékem první volby v obou obézních a normopweight pacientů, a je účinný jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými perorálními léky nebo inzulinem.,
• různé pozorovací studie ukazují, že pacienti léčení metforminem mají nižší celkovou a kardiovaskulární mortalitu než pacienti léčení jinými perorálními léky nebo inzulinem.
• četné observační studie ukazují, že riziko laktátové acidózy spojené s metforminem je velmi nízká a není vyšší než u jiných perorálních léků, a to navzdory skutečnosti, že se používá v významné procento pacientů, u nichž je teoreticky kontraindikovány.,
* vzhledem k závažnosti laktátové acidózy, metforminu je třeba se vyhnout v případě těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace • sulfonylmočoviny-metformin Sdružení představuje kombinaci s větší zážitek z používání, nižší náklady a vyšší účinnost, i když dlouho-termín výhody nejsou dobře zavedené.
centrum primární péče la Mina. Institut Català de la Salut.
SAP Litoral. Sant Adrià De Besòs. Barcelona. Španělsko.
Gedaps Network (skupina pro studium diabetu v primární péči).