PMC (Čeština)

Diskuse

Primární slizniční melanom je velmi vzácný. Společné stránky pro intraorální melanomu jsou patra a maxilární dáseň což představuje 80-90 % případů, ale žádné slizniční stránky mohou být zapojeny. Dalšími hlášenými místy jsou labiální a bukální sliznice, jazyk a podlaha úst. Chaudhary et al., podle jejich studie 105 případů zjistil, že 80 % (93 bodů) případy orálního melanomu vznikl v horní čelisti, 51 % (38 bodů) omezena na tvrdé patro, 26 % (20 bodů) na alveolární hřeben, 8 % (5 bodů) na měkké patro a 15 % (12 pt) z nich patřilo do více než jednoho místa. Lourenco Martin Sangueza et al. nedávno bylo hlášeno 35 případů orálního slizničního melanomu v latinskoamerické populaci. Většina případů (71, 42 %) byla nalezena v tvrdém patře a horním alveolárním hřebeni . Sekundární nebo metastatická léze může být umístěna na jazyku, příušnici a mandlích ., Na rozdíl od výše uvedených Literatur, náš pacient prezentovány s melanomem na levé straně horního rtu.

Většina studií na melanom odhalí vyšší výskyt u starších mužů zobrazuji 2:1 M:F ratio; nicméně, Zalijeme et al. hlášena větší prevalence orálního melanomu u žen . Průměrný věk výskytu se pohybuje mezi pátou a sedmou dekádou. Často se vyskytuje u lidí starších 40 let a zřídka se vyskytuje u osob mladších 20 let. Průměrný věk je mezi 51-60 lety u mužů a 61-70 lety u žen ., Orální melanomy vznikají častěji u bělochů a Asiatů s nejvyšším výskytem v japonštině . Non-kavkazská pacienti jsou méně pravděpodobné, že prezentovat se kožní melanom (například Afričané, vzhledem k vyšší úrovni melaninu než Bělochů), ale může představovat s akrální lentiginous melanomu nebo slizniční melanom. Slizniční melanomy představují 1,3% melanomů u bílých a 11,8% všech melanomů u černých ., Věk výskytu v našem případě byl 32, což není v souladu s ostatními hlášenými případy, nicméně věk byl vyšší než 20, protože maligní melanom není běžný u pacientů mladších 20 let.

ultrafialové (UV) záření hraje zásadní roli ve fyziopatologii kožních melanomů; orální slizniční melanomy se obvykle objevují v oblastech chráněných před UV zářením. Rizikové faktory související s vývojem slizničních melanomů nejsou známy. Zjevně neexistuje žádná korelace s chemickými, tepelnými nebo fyzikálními událostmi a podle studie provedené u Dr., Manuel Gea Gonzalez Nemocnice (Aguilar et al.) nebyl nalezen žádný vztah mezi mukózním melanomem a infekcí lidským papilomavirem (HPV). Absenci rizikových faktorů odkazují na etiologii slizničních melanomů v náš pacient byl v souladu s aktuální přesvědčení, že většina orální melanomy vzniknout de novo.

perorální slizniční melanomy (OMM) jsou indolentní a asymptomatické, dokud se stav nezhorší. Většina lidí nekontroluje správně ústní sliznici, dokud nedojde k otokům, pohyblivosti zubů nebo krvácení., Časné léze se objeví jako variabilní velikost pigmentových macules vzhledem k tomu, že dlouhotrvající léze může být nodulární nebo stopkaté, pigmenty lišit od tmavě hnědé až modré, šedé, fialové nebo černé. Přesto je běžné najít bílé nebo červené makuly, zejména u oteklých lézí.

může se však objevit světlejší a téměř normální barva tkáně (amelanotická) a až jedna třetina perorálních mukózních melanomů může být amelanotická . Poprvé, naše pacientka černé papuly různých velikostí na levé vermilion spolu s nahnědlé zabarvení kůže nad vermilion., Pacient si byl vědom změn v rtu od 4 let, ale ohlásil se tak pozdě. Progrese léze je velmi pomalá; je to velmi pozdní prezentace, kdy byl nádor umožněn růst pomalu a lokálně po dlouhou dobu. Kdyby byl pacient předložen dříve, taková agresivní excize by nebyla nutná. To ukazuje, že jak chování pacienta pomohlo v progresi melanomu. Pacient byl upozorněn na šance na lokální recidivu a doporučil udržovat pravidelné sledování. Pacient ignoroval sledování kvůli jeho asymptomatickému chování., Pacient představil pigmentované makuly a fibrotickou hmotu na horním rtu v době recidivy.

Od klinické projevy orální melanom se liší, jak nerovnoměrně tvarované macule, plaku nebo hmotnost, dobře ohraničené nebo difusní a není odlišný vzhled orální melanom, diferenciální diagnostika je rozsáhlá. To může zahrnovat Addisonova choroba, modrý névus, lentigines, Kaposiho sarkom, orální névus, amalgám tetování, slizniční melanotic macule, Peutz–Jeghersův syndrom, kuřák je melanózu a fyziologické pigmentace ., Orální zde amelanotický melanomu je vzácná a prognóza je horší než u pigmentovaných melanomů, protože zpoždění při stanovení správné diagnózy a zahájení léčby. Diferenciální diagnóza amelanotického melanomu zahrnuje špatně diferencovaný karcinom a lymfom .

zpočátku jsou orální melanomy obvykle asymptomatické; mohou však být bolestivé s růstem a expanzí. Ulcerace, krvácení, parestézie a špatně padnoucí protézy jsou časté stížnosti pacientů s onemocněním v pozdním stádiu .,

definitivní diagnóza musí být provedena histopatologickou studií. Nejdůležitější histopatologického nálezu je epiteloidní nebo vřetenovité (sarcomatose) nebo nervové, melanocytární proliferace v asymetrický tvar hnízda pole. V kožní epidermis křižovatce, tam je převaha jednotlivé buňky s hojnou eozinofilní, jasné cytoplazmy a melaninu. Mohou mít velké jadérko, s nápadné eozinofilní jadérko a jaderná pseudo inkluze se nacházejí vzhledem k nepravidelnosti jaderné membrány. Nekróza a ulcerace nejsou neobvyklé., Náš pacient měl epiteloidní melanomové buňky invazi do lamina propria. Epiteloidní melanocyty byly uspořádány do listů tvořících ostrovy obsahující velké prominentní nukleoly a melanin(obr. 3). Histologické vyšetření po obnovení ukázal intraepiteliální hyperkeratóza, invaze do lamina propria tím, epiteloidní melanocytů, které se tvoří hnízda nebo shluky (Obr. 4). Histopatologická diferenciální diagnóza je rozsáhlá, proto je v některých případech nutné imunitní barvení., Buňky jsou pozitivní pro S-100, HMB-45, Melan-A, tyrosinázu a mikroftalmický transkripční faktor (MITF) . Zde amelanotický výrůstky nemají melanin-pigmentových nádorových buněk, které živě zobrazení Hematoxylin a Eosin barvení, v kterých případech Imunohistochemie má zásadní význam pro stanovení konečné diagnózy .,

Greene et al. navrhovaná tři užitečná kritéria v diagnostice primárního orálního melanomu., Zahrnuje:

1. přítomnost klinického a mikroskopického nádoru v ústní sliznici.

2. přítomnost křižovatky.

3. neschopnost prokázat jakýkoli jiný primární web.

tento pacient splnil nad tři kritéria pro diagnózu primárního orálního melanomu a vyloučil možnost metastáz z jiného primárního melanomu.

vzhledem k náchylnosti k šíření slizničního melanomu a vyloučení metastatického melanomu z kožního primárního, je třeba zvážit základní metastatický postup., Toto vyšetření zahrnuje sérové laktát dehydrogenázy, rentgenový snímek hrudníku, a v kombinaci pozitronové emisní tomografie/počítačová tomografie skenování hrudníku, břicha a pánve . S ohledem na skutečnost, Hrudníku X-ray a CT hrudníku, břicha a pánve bylo provedeno v naší pacienta k určení rozsahu poruchy, místní nebo regionální zapojení lymfatických uzlin a k vyloučení metastatického melanomu od kožní primární.,

Sentinel uzel biopsie prospěšné v kožní melanom inscenace je méně cenný, v pracovní nebo perorální léčbě melanomu, vzhledem k tomu, že nemají předvídat nádor lymfatické drenáže vzhledem k existující anatomické nejasnost, a jako výsledek nevyzpytatelné drenáž neumožňuje konzistentní hodnocení, jak tato metoda se používá. Není mnoho studií týkajících se role sentinelové biopsie lymfatických uzlin v melanomu sliznice hlavy a krku. V jedné studii Sta ‚ rek et al., v roce 2006 zjistili, že přítomnost mikroskopické metastatické zaměření v sentinelové lymfatické uzliny byla spojena s časný hematogenní šíření. Proto sentinelová biopsie lymfatických uzlin, která představuje potenciálně účinný nástroj pro staging, vyžaduje další vyšetřování .

Americký Smíšený výbor pro rakovinu (AJCC), Cancer Staging Manual 7th edition (2010) zahrnuje nově vyvinutý stagingový systém pro slizniční melanom hlavy a krku . Nová pracovní kritéria odrážejí agresivní povahu mukózního melanomu na krku., Stagingový systém AJCC pro MM začíná stupněm T3 jako nejvíce omezenou formou onemocnění. Podle tohoto systému je naším pacientem IVA. Slizniční melanom nádor staging s negativními lymfatických uzlin byly navrženy Prasad et al. a Patel et al. . Etapa I je melanom in situ (neinvazivní), Fáze II je jeden invazi lamina propria a Fázi III je jeden invazi hlubší tkáně. Podle tohoto systému staging, náš případ spadá do fáze II, když napadl lamina propria. Průměr přežití klesá v průběhu fází.,

klasifikace Clark a Breslow nebyly validovány jako prognostické prediktory v perorálním melanomu kvůli architektonickým rozdílům mezi ústní sliznicí a kůží. Ústní sliznice je tenčí než kůže a postrádá histologické referenční body podobné papilární a retikulární dermis, nicméně, některé studie mají ve srovnání orální melanomy s akrolentiginózní melanom a kožní melanom nodulární ., Většina autorů použití klasifikace Západní Společnosti Učitelů Orální Patologie (WESTOP), která rozděluje je do relativně jednoduchého systému podle jeho histopatologického vzor jako: (a) melanoma in situ, vymezené na epidermis a její křižovatky s pojivové tkáně; (b) invazivní melanomy, ve kterém neoplazie vrůstá do pojivové tkáně a (c) melanomů s kombinovaný vzor mezi invazivní a in situ . Zatím se náš případ týká, neoplastické buňky se rozšířily do pojivových tkání.,

c-KIT je klíčovým regulátorem růstu, diferenciace, migrace a proliferace melanocytů . Bylo prokázáno, že nábor a aktivaci řady intracelulárních signálních drah zapleten do progrese nádoru, jako je phosphoinositide 3-kinázy/AKT, Src, mitogen-aktivované protein kinázy, Janus kinázy, signální transduktory a aktivátory transkripce, a fosfolipázy-C-g drah . Aktivační mutace v genu c-KIT jsou detekovány u významného počtu pacientů se slizničním melanomem., Na mitogen-aktivované protein kinázy (MAPK) dráha (RAS/MEK/ERK) je rozhodující růst kaskády v ústní slizniční melanom a je to nejčastější cesta je popsáno v onkogenních událostí, při progresi melanomu . Na MAPK dráhy je za receptor tyrosin kinázy, cytokiny a G protein-coupled receptorů, což vede k růstu buněk, přežití a diferenciace. Molekuly, které se účastní této signální transdukční dráhy, jsou RAF (tři izoformy ARAF, BRAF, CRAF) a RAS. RAS je kódován genem RAS, který se skládá ze tří izoformů HRAS, KRAS a NRAS., Intenzivní exprese Ras proteinu jak v In situ, tak v invazivní fázi orálního slizničního melanomu (OMM) může naznačovat, že při progresi OMM je nutná nadměrná exprese RAS. Přehled literatury uvádí, že 14% slizniční melanomy harbor aktivace c-KIT mutace; 5 % ukázal BRAF mutace a 14 % onkogenních mutací v NRAS, která je mnohem nižší, než uvádí výskyt BRAF (56-59 %), v kožní melanom ., Kromě toho, MAPK dráha může být vyvolána aktivace c-KIT, což vede k indukci signálních proteinů, v podstatě se zasekl v poloze „zapnuto“, což vede k nekontrolované buněčné proliferaci a přežití . Mutace v c-KIT genu, spolu s nadměrnou expresí RAS v části, za to, být zapojen v mechanismu rozvoje a progrese melanomu, byly identifikovány v slizniční melanom, což naznačuje, že c-KIT a RAS jako perspektivní molekulární cíl. Proto byly vyvinuty lékové terapie k inhibici těchto mutací a zabránění proliferaci nádorů., Frekvence intenzivní exprese proteinů NRAS, mutací aktivujících BRAF a c-KIT naznačuje, že překrývání molekulárních aktivit se může objevit v progresi OMM, což představuje hlavní problém v terapii OMM . Takové komplexní interakce signálního proteinu na více úrovních a s více cestami mohou vyžadovat spíše kombinace cílených terapií než jediného činidla. Takové testy na mutaci cKIT a RAS a pokročilé cílené terapie nejsou v našem Centru k dispozici.,

nejlepší ověřené cílené léky v melanomu jsou selektivní inhibitory BRAF vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) a dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™), stejně jako LGX818 (Novartis) sloučenina, která se zdá mít nejvyšší afinitu pro katalytické domény kinázy. Všechny jsou relativně selektivní pro svůj zamýšlený cíl V600E BRAF, s malou křížovou reaktivitou pro divoký typ BRAF a CRAF. Tyto molekuly selektivně inhibují růst buněk, které obsahují mutaci V600 BRAF., Vemurafenib a dabrafenib prokázaly působivou klinickou účinnost s mírou odezvy v oblasti 50% u pokročilého melanomu mutovaného V600 BRAF. Na rozdíl od mutovaného melanomu BRAF prokázal inhibitor kinázy imatinib účinnost u pacientů s pokročilými mutacemi melanomu. Mutace KIT se vyskytují při nízkých frekvencích (≤10%) u melanomů vznikajících ze slizničních nebo akrálních lentiginových povrchů . 50% pacientů léčených inhibitory BRAF nebo MEK má progresi onemocnění během 6-7 měsíců po zahájení léčby., Několik mechanismů zprostředkování rezistence na inhibitory BRAF prostřednictvím MAPK reaktivace byly popsány, včetně up-regulaci obejít dráhy zprostředkované rakoviny Osaka štítné žlázy kinázy (dětská POSTÝLKA), rozvoj de novo vnitrostátní regulační orgány nebo, MEK mutace, a dimerizace nebo varianta sestřihu mutací BRAF V600. Studie provedená Keithem T. Flaherty et al., v roce 2012 dospěl k závěru, že kombinace BRAF inhibitor dabrafenib a MEK inhibitoru trametinib u pacientů s metastazujícím BRAF V600 melanomu, představuje jednu strategii pro oddálení vzniku této rezistence mechanismus (medián trvání odpovědi na terapii kombinací 10.5 vs 5.6 měsíců pro dabrafenib v monoterapii) .

chirurgická resekce, pokud je to možné, zůstává léčbou volby pro orální melanomy. Adjuvantní terapie (immuno / chemo / radio) je také často obhajována., Literatura však nezaznamenává žádné zlepšení s doplňkovými terapiemi, protože se týká celkové míry přežití . Nedávné zprávy podporující použití biochemie (kombinace chemoterapie + interleukin 2/interferon) byly povzbudivé. Sun et al. našli významně vyšší míra přežití 5 let u pacientů léčených přípravkem operaci a biochemotherapy, když ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni chirurgie, chemoterapie, chirurgie a chemoterapie, nebo chirurgický zákrok a radioterapie (58.4 vs 20.7 %). Náš pacient nechtěl podstoupit radioterapii kvůli neúčasti cervikálních lymfatických uzlin.,

Elektivní krční disekce byla provedena u našeho pacienta jako krční lymfadenopatie nebyla přítomna a také vzhledem k tomu, že profylaktické lymfadenektomie nemá vliv na výsledky, a je vyhrazena pro pacienty s klinicky evidentní uzlové zapojení . Resekce enbloc snižuje pravděpodobnost lokální recidivy, s malým účinkem na metastázy a přežití. Terapeutická disekce krku se má provádět v případech hmatatelných lymfatických uzlin, ale existuje nesouhlas s disekcí krku, která se provádí v nepřítomnosti klinicky hmatatelných uzlin .,

imunoterapie je užitečná při léčbě melanomu s vysokým rizikem recidivy a metastatického melanomu. Interleukin – 2 (IL-2) byla první imunoterapie, která byla schválena pro metastatický melanom (1998) a byla schválena na základě dlouhodobé úplné odpovědi. Imunoterapie BCG (Bacily Calmette Guerin), který je někdy používán u pacientů s úmyslem aktivovat imunitní odpověď hostitele byla použita také, ale s malým úspěchem., Jiné imunoterapeutické léčivo zahrnuje interferon a cimetidin, který se při společném použití předpokládá, že napadá zabijácké T buňky a inhibuje supresorové T buňky, které vedou ke snížení velikosti nádoru. Interferonové injekce byly některé výhody u pacientů s kožní a některé metastatického melanomu, ale odpověď na orální melanom zůstává nejistá., Ipilimumab, což je protilátka, která blokuje cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) imunitní stanovišti, a je schválen United States Food and Drug Administration (FDA) v roce 2011 na základě celkového přežití (OS) výhoda u pacientů s metastazujícím melanomem, nicméně jeho účinnost v slizniční melanom, zatím není jasné . Programovaná buněčná smrt-1 (PD-1), imunoinhibitární receptor rodiny cd28, hraje hlavní roli v imunitním úniku nádoru., Interakce PD-1 s jeho dvěma ligandy B7-H1 a B7-DC (PD-L1 a PD-L2), se vyskytuje převážně v periferních tkáních včetně mikroprostředí nádoru a vede k apoptóze a down-regulaci T-buněčné efektorové funkce . Monoklonální protilátky proti PD1 a jeho ligandu (PD-L1), imunomodulační protilátky druhé generace, vykazovaly významné trvalé přínosy u pacientů s MM ., Pembrolizumab a Nivolumab jsou první a druhý anti-PD-1 lék přijímat zrychlené schválení v roce 2014 pro prokázání trvalé odpovědi u pacientů, jejichž nemoc pokročila následující ipilimumab a, pokud BRAF V600 mutace pozitivní, také BRAF inhibitorem.

ačkoli dříve byl melanom považován za radioresistentní, radioterapie je nyní považována za důležitou adjuvans při dosahování lokální kontroly a může mít dokonce zásluhy jako primární terapeutická modalita . Kromě toho je primární ozařování považováno za životaschopnou alternativu k chirurgickému zákroku v nefunkčních případech., Používá se také jako adjuvantní léčba pro recidivy, paliativní léčbu nebo postchirurgickou léčbu, pokud jsou okraje pochybné.

Zatímco doporučená léčba ablativní operaci s tumor free margins a v menší míře, imunoterapii nebo radioterapii, se uznává potřebu léčby vycházející z důkazů protokol. Multimodální léčba může být výhodnější při léčbě slizničního melanomu. Je však zřejmé, že orální melanomy jsou mnohem agresivnější než jejich kožní protějšek., Čím více agresivního chování byl přičítán angioinvaze, anatomické souvislosti, které brání adekvátní chirurgické odstranění, a zpoždění v diagnostice, tendence k předčasné vředů v důsledku opakovaného traumatu, což může vytvořit cesty pro metastázy a vyšší míra regionální a systémové šíření. Náš případ může být považována za agresivní, jak to bylo opakování po 3 a půl letech navzdory nádoru zdarma marže, anatomická omezení v důsledku estetiky a tendence k ulcerace v důsledku šance trauma na rty., Literatura také tvrdí, že pacienti s lézí pod 2 mm v tloušťce důležitou míra přežití více než ty, kteří s lézí větší než 2 mm. Náš pacient s lézí nad 2 mm tloušťky má opakování po 3 a půl letech, bez vzdálených metastáz. Pokud jsou ovlivněny lymfatické žlázy prognóza klesá. Prognóza se zlepšuje s včasnou detekcí a úplným odstraněním léze před tím, než se rozšíří. Osmdesát procent (80 %) pacientů s orální slizniční melanom mají místní onemocnění, 5-10 % případů krk a/nebo subclavia lymfatických uzlin., Po úplném odstranění bylo hlášeno 10-20% regionálních relapsů s mírou přežití 10-25% 5 let .

---