Proscar (Čeština)

KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

vývoj a zvětšení prostaty je závislá na silný androgen, 5α-dihydrotestosteron (DHT). Typ II 5α-reduktáza metabolizuje testosteron na DHT v prostateglandu, játrech a kůži. DHT indukuje androgenní účinky vazbou na androgenní receptory v buněčnuklei těchto orgánů.

Finasterid je kompetitivní a specifický inhibitor typu II 5α-reduktázy, se kterým pomalu vytváří astabilní enzymový komplex., Obrat z tohoto komplexu je extrémně pomalý (t½ ~ 30 dní). To se projevilo Jak in vivo, tak in vitro. Finasterid nemá afinitu k androgennímu receptoru. U člověka se po podání finasteridu snižují metabolity steroidů v krvi a moči.

Farmakodynamika

muž, jeden 5-mg perorální dávka PROSCAR dochází k rychlému snížení sérového DHT koncentrace,s maximální efekt pozorován 8 hodin po první dávce. Potlačení DHT je udržovánov průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu as pokračující léčbou., Denní dávkování PROSCAR at5 mg/den po dobu až 4 let bylo prokázáno, že snížení sérového DHT koncentraci approximately70%. Střední cirkulující hladina testosteronu se zvýšila přibližně o 10-20% , ale zůstalav fyziologickém rozsahu. V samostatné studii u zdravých mužů léčených přípravkem finasterid 1 mg denně(n=82) nebo placebo (n=69), tím cirkulujících hladin testosteronu a estradiolu byly zvýšeny byapproximately 15% ve srovnání s počáteční hodnotou, ale tyto zůstaly ve fyziologickém rozmezí.,

U pacientů užívajících PROSCAR 5 mg/den, se zvyšuje o 10% byly pozorovány v luteinizinghormone (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH), ale úroveň zůstala v normálním rozmezí. U zdravých dobrovolníků léčba přípravkem PROSCAR nezměnila odpověď hormonu uvolňujícího LH a FSH togonadotropin, což naznačuje, že osa hypotalamus-hypofýza-varlata nebyla ovlivněna.

u pacientů s BPH nemá PROSCAR žádný vliv na cirkulující hladiny kortizolu, prolaktinu, tyreoidstimulatinghormonu nebo tyroxinu., Na plazmatický lipidprofil (tj. celkový cholesterol, lipoproteiny s nízkou hustotou, lipoproteiny s vysokou hustotou a triglyceridy) nebyl pozorován žádný klinicky významný účinek.

dospělí samci s geneticky zděděným nedostatkem typu II 5α-reduktázy mají také snížené hladinydht. S výjimkou přidružených urogenitálních defektů přítomných při narození nebyly u těchto jedinců pozorovány žádné další klinické abnormalityv souvislosti s nedostatkem typu II 5α-reduktázy. Tito jednotlivcimají malou prostatu po celý život a nevyvíjejí BPH.,

U pacientů s BPH léčených přípravkem finasterid (1-100 mg/den) po dobu 7-10 dní před prostatektomií, anapproximate 80% nižší obsah DHT byla měřena v prostatické tkáně odebrané při operaci, vesrovnání s placebem; testosteron tkáňové koncentrace byla zvýšena na 10 krát více než předchozí úrovně,v porovnání s placebem. Intraprostatický obsah PSA byl také snížen.

U zdravých mužských dobrovolníků léčených PROSCAR pro 14 dní přerušení léčby za následek vrátíte DHT úrovně předčištění úrovně přibližně za 2 týdny., U pacientů léčených po dobu tříměsíců se objem prostaty, který poklesl přibližně o 20%, vrátil na téměř výchozí hodnotu po přibližně třech měsících přerušení léčby.

Farmakokinetika

Absorpce

Ve studii u 15 zdravých mladých osob, průměrná biologická dostupnost finasteridu 5 mg tablety byla 63%(rozmezí 34-108%), na základě poměru plochy pod křivkou (AUC) v porovnání s intravenózní (IV)referenční dávky. Maximální plazmatické koncentrace finasteridu v průměru 37 ng/mL (rozsah, 27-49 ng/mL) třeba dosáhl 1-2 hodin po podání dávky., Biologická dostupnost finasteridu nebyla potravinou ovlivněna.

distribuce

průměrný distribuční objem v ustáleném stavu byl 76 litrů (rozsah, 44-96 litrů). Přibližně 90% ofcirkulační Finasterid je vázán na plazmatické proteiny. Existuje pomalá akumulační fáze pro finasteridpo opakovaném dávkování. Po podávání dávky 5 mg/den finasteridu po dobu 17 dnů, plazmatické koncentrace offinasteride byly 47 a 54% vyšší než po první dávce u muže 45-60 let (n=12) a≥70 let (n=12), resp. Průměrné minimální koncentrace po 17 dnech dávkování byly 6, 2 ng/mL (rozsah, 2,4-9.,8 ng / mL) a 8, 1 ng / mL (rozmezí 1, 8-19, 7 ng/mL) ve dvou věkových skupinách.I když ustáleného stavu bylo dosaženo v této studii, průměrné minimální koncentrace v plazmě další studijní pacientů s BPH (průměrný věk 65 let) užívajících 5 mg/den byla 9,4 ng/mL (rozsah, 7.1-13.3 ng/mL;n=22) po více než rok po podání.

bylo prokázáno, že Finasterid překračuje hematoencefalickou bariéru, ale nezdá se, že by byl distribuovánpreferenciálně do CSF.,

Ve 2 studiích na zdravých subjektů (n=69), užívajících PROSCAR 5 mg/den po dobu 6-24 týdnů, finasterideconcentrations ve spermatu pohybovaly od nezjistitelné (<0.1 ng/mL) 10.54 ng/mL. V dřívější studii pomocí méně citlivý test, finasterid koncentrace ve spermatu 16 subjektů užívajících PROSCAR5 mg/den v rozmezí od nezjistitelné (<1,0 ng/mL) do 21 ng/ml., Tudíž, na základě 5 mL objem ejakulátu,množství finasteridu ve spermatu byla odhadnuta na 50 – až 100-krát nižší než dávka finasteridu(5 µg), která neměla účinek na cirkulující hladiny DHT u mužů .

metabolismus

Finasterid je extenzivně metabolizován v játrech, především prostřednictvím enzymů cytochromu P450 3A4. Byly identifikovány dva metabolity, monohydroxylovaný t-butylový řetězec a monokarboxylová acidmetabolity, které nemají více než 20% inhibiční aktivity 5α-reduktázy z finasteridu.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Rozpětí

Dětská

Finasterid farmakokinetika nebyla hodnocena u pacientů <18 let věku.Finasterid není indikován pro použití u dětských pacientů .

pohlaví

Finasterid není indikován pro použití u žen .

geriatrické

u starších pacientů není nutná úprava dávkování. Přestože míra eliminace finasteridu jezvýšené u starších osob, tyto nálezy nemají klinický význam.,

Tabulka 4: Průměrné (SD) Noncompartmental Farmakokinetické ParametersAfter opakované Dávky 5 mg/den, u Starších Mužů

Závodní

vliv rasy na farmakokinetiku finasteridu nebyl studován.

poškození jater

účinek poškození jater na farmakokinetiku finasteridu nebyl studován. Při podávání přípravku PROSCAR u pacientů s abnormalitami funkce jater je třeba postupovat opatrně, asfinasterid je značně metabolizován v játrech.,

poškození ledvin

u pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s chronickou renalimpairment, s kreatininu vzdálenosti od 9.0 do 55 mL/min, AUC, maximální plasmaconcentration, half-life, a vazba na proteiny po jednorázové dávce 14C-finasteridu podobné valuesobtained u zdravých dobrovolníků. U pacientů s renalimpairmentem bylo sníženo vylučování metabolitů močí. Tento pokles byl spojen se zvýšením fekálního vylučování metabolitů., Plazmakoncentrace metabolitů byly významně vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin(na základě a60 % zvýšení celkové AUC radioaktivity). Nicméně, finasterid byl dobře snášen v BPH patientswith normální funkcí ledvin léčených až 80 mg/den po dobu 12 týdnů, kde se expozice těchto pacientů tometabolites by pravděpodobně byla mnohem větší.,

Klinické Studie

Monoterapii

PROSCAR 5 mg/den byla nejprve hodnocena u pacientů se symptomy BPH a se zvětšenou prostatou bydigital rektální vyšetření ve dvou 1-rok, placebem kontrolovaných, randomizovaných, dvojitě slepých studiích a their5-rok otevřené rozšíření.

PROSCAR byl dále hodnocen ve studii PROSCAR o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti (PLESS), dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, 4leté multicentrické studii., Do studie bylo randomizováno 3040 pacientů mezi 45 a 78 lety se středně závažnými až závažnými příznaky BPH a zvětšenou prostatou po digitalrektálním vyšetření (1524 až Finasterid, 1516 až placebo) a 3016pacientů. 1883 pacientů dokončilo 4letou studii (1000 ve skupině finasteridegroup, 883 ve skupině s placebem).,

Vliv Na Skóre Příznaků

Příznaky byly kvantifikovány pomocí skóre podobné Americké Urologické Asociace SymptomScore, která hodnotila jak obstrukční příznaky (zhoršení velikost a sílu proudu, pocit ofincomplete vyprazdňování močového měchýře, zpoždění nebo přerušení močení) a iritativní příznaky (nykturie,denní frekvenci, je třeba, aby tlak nebo tlak průtok moči) podle hodnocení na stupnici 0 až 5 šest její symptomy 0 až 4. stupnice pro jeden symptom, pro celkové možné skóre 34.,

pacienti v PLESS měli na začátku léčby středně závažné až závažné příznaky (průměr přibližně 15 bodů na stupnici a0-34 bodů). Pacienti randomizováni do PROSCAR, kteří zůstali na terapii po dobu 4 let měl průměrný (±1 SD) pokles skóre příznaků o 3,3 (± 5.8) bodů ve srovnání s 1,3 (± 5.6) bodů v placebogroup. (Viz Obrázek 1.) Statisticky významné zlepšení skóre příznaků bylo patrné na 1 rok hospitalizovaných pacientů léčených PROSCAR vs placebo (-2.3 vs -1.6), a toto zlepšení pokračovalo throughYear 4.,

Obrázek 1: Skóre Příznaků v PLESS

Výsledky v dřívějších studiích byly srovnatelné s těmi, které viděl v PLESS. I když earlyimprovement v močových symptomů byl pozorován u některých pacientů, terapeutický proces nejméně 6 měsíců wasgenerally nezbytné k posouzení, zda příznivý reakci na zmírnění příznaků bylo dosaženo. Zlepšení příznaků BPH bylo pozorováno během prvního roku a udržováno po dobu dalších 5 let otevřených studií rozšíření.,

účinek na akutní retenci moči a potřebu chirurgického zákroku

v PLESS byla účinnost také hodnocena hodnocením selhání léčby. Selhání léčby bylospectivně definováno jako urologické události související s BPH nebo klinické zhoršení, nedostatek zlepšenía / nebo potřeba alternativní terapie. Urologické události související s BPH byly definovány jako urologickéchirurgická intervence a akutní retence moči vyžadující katetrizaci. Kompletní informace o událostibyl k dispozici pro 92% pacientů. Následující tabulka (Tabulka 5) shrnuje výsledky.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=“390a6e985d“> Obrázek 2: Procento Pacientů na Operaci pro BPH, Včetně TURP Obrázek 3: Procento Pacientů, Rozvoje Akutní Retence Moči (Spontánní a Vysráží) Vliv Na Maximální Močových Průtok U pacientů v PLESS, kteří zůstali na terapii po dobu trvání studie a měl hodnotitelných urinaryflow dat, PROSCAR zvýšení maximálního průtoku moči sazba do 1.,9 mL / s ve srovnání s 0, 2 mL/s ve skupině s placebem. byl jasný rozdíl mezi léčebnými skupinami v maximální močového průtoku ve prospěch ofPROSCAR měsíc 4 (1.0 vs 0,3 mL/sec), která byla udržována po celou dobu studie. V dřívějších 1letých studiích bylo zvýšení maximálního průtoku moči srovnatelné s PLESSEM a bylo udržovánopřes první rok a během dalších 5 let otevřených studií rozšíření. vliv na objem prostaty v PLESS byl objem prostaty každoročně hodnocen magnetickou rezonancí (MRI) v podmnožině pacientů., U pacientů léčených přípravkem PROSCAR, kteří zůstali na terapii, byl objem prostaty sníženve srovnání s výchozí hodnotou i placebem v průběhu 4leté studie. PROSCAR snížil prostatevolume o 17,9% (z 55.9 cc v základní 45,8 cc na 4 roky) ve srovnání se zvýšením o 14,1%(z 51,3 cc na 58.5 cc) v placebo skupině (p<0.001). (Viz Obrázek 4.) výsledky pozorované v dřívějších studiích byly srovnatelné s výsledky pozorovanými v PLESS. Průměrný objem prostaty atbaseline se pohyboval mezi 40-50 ccm., Snížení objemu prostaty bylo pozorováno během prvního roku azískané během dalších pěti let otevřených studií rozšíření., Obrázek 4 : Objem Prostaty v PLESS Objem Prostaty Jako Prediktor Léčebné Odpovědi meta-analýza kombinující 1 rok data ze sedmi dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií similardesign, včetně 4491 pacientech se symptomatickou BPH, ukázala, že u pacientů léčených withPROSCAR, velikost příznakem reakce a stupeň zlepšení v maximální močového průtoku bylo vyšší u pacientů se zvětšenou prostatou na počátku., Kombinaci S Alfa-Blokátory Lékařské Terapie Prostatických Příznaků (MTOPS) studie byla dvojitě slepá, randomizovaná, placebocontrolled,multicentrické, 4 – až 6-leté studium (průměr 5 let) na 3047 mužích se symptomatickou BPH, whowere randomizováni do PROSCAR 5 mg/den (n=768), doxazosin 4 nebo 8 mg/den (n=756), thecombination z PROSCAR 5 mg/den a doxazosinu 4 nebo 8 mg/den (n=786), nebo placebo (n=737). Allparticipants podstoupil týdenní titraci doxazosinu (nebo jeho placeba) od 1 do 2 do 4 do 8 mg/den., Pouze ti, kteří tolerovali dávku 4 nebo 8 mg, byli ve studii drženi na doxazosinu (nebo jeho placebu). Konečná tolerovaná dávka přípravku (buď 4 mg nebo 8 mg) byla podána na konci 4.týdne. Afinální dávka doxazosinu byla podána jednou denně před spaním. primárním parametrem účinnosti byl ukazatel složený opatření prvního výskytu jakéhokoli z těchto fiveoutcomes: ≥4 bodů potvrdil nárůst od výchozího stavu ve skóre příznaků, akutní retence moči, BPHrelatedrenal insuficience (kreatinin vzroste), opakující se infekce močových cest nebo urosepse, orincontinence., Ve srovnání s placebem léčba PROSCAR, doxazosinu, nebo kombinované therapyresulted ve snížení rizika výskytu jedné z těchto pěti výsledek události, o 34% (p=0,002),39% (p<0, 001) a 67% (p<0.001), resp. Kombinační terapie vedla v significantreduction riziko primárního cílového parametru ve srovnání s léčbou PROSCAR samotného (49%;p≤0, 001) nebo doxazosin sám (46%; p≤0, 001). (Viz Tabulka 6.,) Tabulka 6: Počet a Procento Výskytu Primární Výsledek Události na Léčbu podle léčebné Skupiny inMTOPS většina událostí (274 z 351; 78%) byl potvrzen ≥4 bod zvýšení skóre příznaků,označované jako symptom skóre progrese. Riziko skóre příznaků progrese byla snížena by30% (p=0.016), 46% (p<0, 001) a 64% (p<0.001) u pacientů léčených přípravkem PROSCAR, doxazosinu, nebo kombinované, respektive, ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz Obrázek 5)., Combinationtherapy výrazně snižuje riziko skóre příznaků progrese ve srovnání s účinkem ofPROSCAR sám (p<0,001) a ve srovnání s doxazosin sama (p=0.037). Obrázek 5: Kumulativní Incidence 4 -Bodový Vzestup v AUA Symptom Skóre na Léčbu podle léčebné Skupiny Léčba PROSCAR, doxazosin nebo kombinace PROSCAR s doxazosin, snížení průměrné skóre příznaků oproti výchozí hodnotě ve 4.ročníku., Tabulka 7 poskytuje průměrnou změnu skóre symptomů AUA podle výchozí hodnoty u pacientů, kteří zůstali na terapii po dobu čtyř let. Tabulka 7: Změna Z Baseline v AUA Symptom Skóre na Léčbu podle léčebné Skupiny na Rok 4 v MTOPS výsledky MTOPS jsou v souladu s výsledky 4-leté, placebem kontrolované studii PLESS v tom, že zacházení s PROSCAR snižuje riziko akutní močové retentionand potřebu BPH-související operace., V MTOPS, riziko vzniku akutní retence moči wasreduced o 67% u pacientů léčených přípravkem PROSCAR ve srovnání s pacienty léčenými placebem (0.8% forPROSCAR a 2,4% pro placebo). Také, riziko vyžadující BPH-související invazivní terapie wasreduced o 64% u pacientů léčených přípravkem PROSCAR ve srovnání s pacienty léčenými placebem (2.0% forPROSCAR a 5,4% pro placebo)., Shrnutí Klinických Studií, data z těchto studií, které ukazují zlepšení v BPH-související příznaky, snížení treatmentfailure (BPH týkající se urologických příhod), zvýšení maximálního průtoku moči sazby, a snížení prostatevolume, naznačují, že PROSCAR zatýkání procesu onemocnění BHP u mužů se zvětšenou prostatou.

---