Ranexa (Čeština)
KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
mechanismus účinku ranolazin je antianginózní účinky nebyla stanovena. Ranolazin má antiischemické a antianginální účinky, které nezávisí na snížení srdeční frekvence nebo krevního tlaku. To nemá vliv na rychlost-tlak produkt, míra myokardiální práce, při maximálním cvičení. Ranolazin při terapeutických hladinách může inhibovat srdeční pozdní sodíkový proud (INa)., Vztah této inhibice k příznakům anginy pectoris je však nejistý.
účinek prodloužení QT ranolazinu na povrchový elektrokardiogram je výsledkem inhibice IKr, která prodlužuje ventrikulární akční potenciál.
Farmakodynamika
Hemodynamické Účinky
Pacienti s chronickou anginou pectoris léčených přípravkem RANEXA v kontrolovaných klinických studiích byla minimální změny v průměrné srdeční frekvence (<2 bpm) a systolický krevní tlak (<3 mm Hg)., Podobné výsledky byly pozorovány u podskupin pacientů s CHF NYHA třídy I nebo II, cukrovkou nebo reaktivním onemocněním dýchacích cest a u starších pacientů.
Farmakodynamické Účinky
Dávkou a plazmatickou koncentrací související prodloužení QTc intervalu , snížení amplitudy vlny T, a, v některých případech, vroubkované T vlny, byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem RANEXA. Předpokládá se, že tyto účinky jsou způsobeny ranolazinem a nikoli jeho metabolity. Vztah mezi změnou plazmatických koncentrací QTc a ranolazinu je lineární, se sklonem asi 2.,6 msec / 1000 ng / mL, expozicemi odpovídajícími dávkám několikanásobně vyšším, než je maximální doporučená dávka 1000 mg dvakrát denně. Variabilní hladiny v krvi dosažené po dané dávce ranolazinu poskytují širokou škálu účinků na QTc. Při Tmax po opakovaném podání 1000 mg dvakrát denně je průměrná změna QTc asi 6 msec, ale u 5% populace s nejvyššími plazmatickými koncentracemi je prodloužení QTc nejméně 15 msec. U pacientů s cirhózou s mírným nebo středně závažným poškozením jater je vztah mezi plazmatickou hladinou ranolazinu a QTc mnohem strmější .,
věk, hmotnost, pohlaví, rasa, srdeční frekvence, městnavé srdeční selhání, cukrovka a poškození ledvin nezměnily sklon vztahu QTc-koncentrace ranolazinu.
pozorovány Žádné proarytmické účinky na 7-denní Holter recordings v 3162 akutního koronárního syndromu u pacientů léčených přípravkem RANEXA. Tam byl výrazně nižší výskyt arytmie (ventrikulární tachykardie, bradykardie, supraventrikulární tachykardie, a nové fibrilace síní) u pacientů léčených přípravkem RANEXA (80%) oproti placebu (87%), včetně komorové tachykardie ≥3 beaty (52% versus 61%)., Tento rozdíl v arytmiích však nevedl ke snížení úmrtnosti, ke snížení hospitalizace arytmie nebo ke snížení příznaků arytmie.
farmakokinetika
Ranolazin je extenzivně metabolizován ve střevě a játrech a jeho absorpce je vysoce variabilní. Například při dávce 1000 mg dvakrát denně byla průměrná Cmax v ustáleném stavu 2600 ng / mL s 95% limity spolehlivosti 400 a 6100 ng / ml. Farmakokinetika ( + ) r-a ( – ) s-enantiomerů ranolazinu je u zdravých dobrovolníků podobná. Zdánlivý terminální poločas ranolazinu je 7 hodin., Ustáleného stavu se obvykle dosahuje během 3 dnů po podání přípravku RANEXA dvakrát denně. V ustáleném stavu v rozmezí dávek od 500 do 1000 mg dvakrát denně se Cmax a AUC0-τ zvyšují o něco více než úměrně dávce, 2, 2-a 2, 4-krát. Při dávkování dvakrát denně je poměr minima a maxima plazmatické koncentrace ranolazinu 0, 3 až 0, 6. Farmakokinetika ranolazinu není ovlivněna věkem, pohlavím nebo jídlem.
absorpce a distribuce
po perorálním podání RANEXA se maximální plazmatické koncentrace ranolazinu dosahují mezi 2 a 5 hodinami., Po perorálním podání 14C-ranolazinu jako roztoku je 73% dávky systémově dostupné jako ranolazin nebo metabolity. Biologická dostupnost ranolazinu z tablet RANEXA vzhledem k tomu, že z roztoku ranolazinu je 76%. Protože ranolazin je substrátem P-gp, mohou inhibitory P-gp zvýšit absorpci ranolazinu.
potraviny (snídaně s vysokým obsahem tuku) nemají žádný významný vliv na Cmax a AUC ranolazinu. Proto může být přípravek RANEXA užíván bez ohledu na jídlo. V koncentračním rozmezí 0.,25 až 10 µg/mL je ranolazin přibližně 62% vázán na proteiny lidské plazmy.
metabolismus a vylučování
Ranolazin je metabolizován hlavně CYP3A a v menší míře CYP2D6. Po jednorázové perorální dávce roztoku ranolazinu se přibližně 75% dávky vylučuje močí a 25% ve stolici. Ranolazin se rychle a rozsáhle metabolizuje v játrech a střevě; méně než 5% se vylučuje nezměněným močí a výkaly. Farmakologická aktivita metabolitů nebyla dobře charakterizována., Po podání se ustáleného stavu s 500 mg až 1500 mg dvakrát denně, čtyři nejhojnější metabolitů v plazmě byly hodnoty AUC v rozmezí od 5 do 33% ranolazinu, a zobrazení poločasů v rozmezí od 6 do 22 hodin.
lékové Interakce
Účinek Jiných Léků Na Ranolazin
In vitro údaje naznačují, že ranolazin je substrátem CYP3A a v menší míře, CYP2D6. Ranolazin je také substrátem P-glykoproteinu.,
Silné Inhibitory cytochromu CYP3A,
Plazmatické hladiny ranolazinu s RANEXA 1000 mg dvakrát denně, se zvýšil o 220%, když je podáván současně s ketokonazolem 200 mg dvakrát denně .
Středně CYP3A Inhibitory
Plazmatické hladiny ranolazinu s RANEXA 1000 mg dvakrát denně se zvýšila o 50 až 130% diltiazem 180 až 360 mg, resp. Plazmatické hladiny ranolazinu s RANEXA 750 mg dvakrát denně se zvyšují o 100% verapamilem 120 mg třikrát denně .,
slabé inhibitory CYP3A
slabé inhibitory CYP3A simvastatin (20 mg jednou denně) a cimetidin (400 mg třikrát denně) nezvyšují expozici ranolazinu u zdravých dobrovolníků.
induktory CYP3A
Rifampin 600 mg jednou denně snižuje plazmatické koncentrace ranolazinu (1000 mg dvakrát denně) přibližně o 95% .
inhibitory CYP2D6
paroxetin 20 mg jednou denně zvýšily koncentrace ranolazinu o 20% u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali RANEXA 1000 mg dvakrát denně. U pacientů léčených inhibitory CYP2D6 není nutná úprava dávky přípravku RANEXA.,
Digoxin
plazmatické koncentrace ranolazinu nejsou významně změněny současným digoxinem v dávce 0, 125 mg jednou denně.
Vliv Ranolazinu Na Jiné Léky
In vitro ranolazin a jeho O-demethylovaného metabolitu jsou slabými inhibitory CYP3A a středně silné inhibitory CYP2D6 a P-gp. In vitro ranolazin je inhibitor OKT2.
CYP3A Substráty
plazmatické hladiny simvastatinu, substrátu CYP3A, a jeho aktivního metabolitu se zvýšila o 100% u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali 80 mg jednou denně a RANEXA 1000 mg dvakrát denně ., Myslím expozice atorvastatin (80 mg denně) se zvyšuje o 40% po současném podávání s přípravkem RANEXA (1000 mg dvakrát denně) u zdravých dobrovolníků. U jednoho subjektu však byla expozice atorvastatinu a metabolitů zvýšena o ~400% V přítomnosti RANEXA.
Diltiazem
farmakokinetiku diltiazem není ovlivněna ranolazinu u zdravých dobrovolníků užívajících diltiazem 60 mg třikrát denně a RANEXA 1000 mg dvakrát denně.,
P-gp Substráty
Ranolazin zvyšuje koncentrace digoxinu o 50% u zdravých dobrovolníků užívajících přípravek RANEXA 1000 mg dvakrát denně a digoxin 0,125 mg jednou denně .
substráty CYP2D6
RANEXA 750 mg dvakrát denně zvyšuje plazmatické koncentrace jedné dávky metoprololu s okamžitým uvolňováním (100 mg), substrátu CYP2D6, o 80% u rozsáhlých metabolizátorů CYP2D6 bez nutnosti úpravy dávky metoprololu. V extenzivní metabolizéři dextromethorfan, substrátu CYP2D6, ranolazin částečně inhibuje tvorbu hlavního metabolitu dextrorphan.,
Substráty OCT2
U subjektů s diabetes mellitus 2. typu, expozice metforminu je zvýšena o 40% a 80% po podání ranolazin 500 mg dvakrát denně a 1000 mg dvakrát denně, resp. Při současném podávání s přípravkem RANEXA 1000 mg dvakrát denně nepřekračujte dávky metforminu 1700 mg / den .,
Klinické Studie
Chronické Stabilní anginy Pectoris
CARISA (Kombinace Hodnocení Ranolazinu U Stabilní anginy Pectoris) byla studie v 823 chronické anginy pectoris u pacientů randomizováno 12 týdnů léčby dvakrát denně přípravek RANEXA 750 mg, 1000 mg, nebo placebo, který pokračoval i na denní dávky atenolol 50 mg, amlodipin 5 mg, nebo diltiazem CD 180 mg. V této studii byly podle potřeby použity sublingvální dusičnany.
v této studii statisticky významné (p < 0.,05) zvyšuje v modifikované Bruce běžecký pás cvičení, dobu trvání a čas pectoris, nebyly pozorovány pro každý přípravek RANEXA dávky v porovnání s placebem, v obou žlabu (12 hodin po podání dávky) a peak (4 hodiny po podání) v plazmě, s minimálními účinky na krevní tlak a srdeční frekvence. Změny oproti placebu v parametrech cvičení jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky cvičení běžeckého trenažéru neprokázaly žádné zvýšení účinku na cvičení při dávce 1000 mg ve srovnání s dávkou 750 mg.,=“2f28b0ce3c“>1000 mg
b p-hodnota ≤0.005
účinky přípravku RANEXA na frekvence anginy pectoris a nitroglycerin použít, jsou uvedeny v Tabulce 2.
Tabulka 2 Angina frekvence a Nitroglycerin použití (CARISA)
Tolerance vůči RANEXA nevyvinula po 12 týdnech léčby. Rebound zvýšení anginy pectoris, měřeno trvání cvičení, nebyly pozorovány po náhlém přerušení RANEXA.
RANEXA byla hodnocena u pacientů s chronickou angínou, kteří zůstali symptomatičtí i přes léčbu maximální dávkou antianginózního činidla., V ERICE (Účinnost Ranolazinu V Chronické anginy Pectoris) soud, 565 pacienti byli randomizováni do skupiny s počáteční dávka přípravku RANEXA 500 mg dvakrát denně nebo placebo po dobu 1 týdne, poté následovalo 6 týdnů léčby přípravkem RANEXA 1000 mg dvakrát denně nebo placebo navíc k současné léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně. Kromě toho 45% studované populace také dostávalo dlouhodobě působící dusičnany. Sublingvální dusičnany byly použity podle potřeby k léčbě epizod anginy pectoris. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Statisticky významné snížení frekvence záchvatu anginy pectoris (p=0, 028) a použití nitroglycerinu (p=0.,014) byly pozorovány u přípravku RANEXA ve srovnání s placebem. Tyto léčebné účinky se jevily v souladu s věkem a použitím dlouhodobě působících dusičnanů.
Tabulka 3 frekvence anginy pectoris a použití nitroglycerinu (ERICA)
pohlaví
účinky na frekvenci anginy pectoris a toleranci cvičení byly u žen podstatně menší než u mužů. V Carise bylo zlepšení testu tolerance cvičení (ETT) u žen přibližně 33% u mužů při dávce 1000 mg dvakrát denně. V Erice, kde primárním koncovým bodem byla frekvence záchvatu anginy pectoris, bylo průměrné snížení týdenních záchvatů anginy 0.,3 pro ženy a 1,3 pro muže.
Závodní
Tam byl dostatečný počet non-Kavkazská pacientů umožnit analýzy účinnosti nebo bezpečnosti podle rasové podskupiny.
nedostatek přínosu při akutním koronárním syndromu
ve Velké placebem kontrolované studii (N=6560) (MERLIN-TIMI 36) u pacientů s akutním koronárním syndromem nebyl na výsledných opatřeních prokázán žádný přínos., Nicméně, studie je poněkud uklidňující týkající proarrhythmic rizika, jako komorové arytmie byly méně časté na ranolazin , a tam byl žádný rozdíl mezi přípravkem RANEXA a placebem v riziku mortality z jakékoliv příčiny (relativní riziko ranolazin:placebo 0.99 s horní 95% mez spolehlivosti 1,22).