Srovnání Biochemických Testů pro Feochromocytom: Měření Frakcionované Plazmatických Metanefrinů ve Srovnání s Kombinací 24-Hodinovou Močových Metanefrinů a Katecholaminů

v porovnání diagnostické účinnosti frakcionované plazmatické metanephrine měření k měření 24-h močových celkových metanefrinů a katecholaminů v ambulantní testovány pro feochromocytom na Mayo Clinic Rochester od 1. ledna 1999, až do 27. listopadu 2000., Katecholaminesekretující nádory byly histologicky prokázány. Citlivost frakcionované plazmatických metanefrinů byla 97% (30 z 31 pacientů), ve srovnání s citlivostí 90% (28 z 31) pro infekce močových celkových metanefrinů a katecholaminů (P = 0.63). Specifičnost frakcionované plazmatických metanefrinů byla 85% (221 z 261), v porovnání s 98% (257 261; P < 0.001), infekce močových měření. Pravděpodobnost, že poměry pro pozitivní testy byly 6.3 (95% interval spolehlivosti, 4.7 8.5) pro frakcionaci plazmatických metanefrinů a 58.9 (95% interval spolehlivosti, 22.1 na 156.,9) pro celkové metanefriny a katecholaminy moči. Nadledvin-feochromocytom byl minul močových testování u dvou pacientů s familiární syndromy a jeden asymptomatického pacienta s náhodně objevena před nadledvin hmoty. Extraadrenální paragangliom byl vynechán plazmatickým testováním u jednoho pacienta. Na závěr měření 24-h močových celkových metanefrinů a katecholaminů výnos méně falešně pozitivní výsledky, atribut přednostní pro testování low-rizikových pacientů, ale frakcionované plazmatické metanephrine měření, může být výhodné u vysoce rizikových pacientů s familiární endokrinní syndromy.,

KATECHOLAMINŮ-VYLUČOVAT NÁDORY JSOU vzácné nádory chromaffin buňky, které vznikají z dřeně nadledvin (feochromocytom) nebo paraganglia (paraganglioma). Biochemické vyšetření pro katecholaminů-secernující tumor se obvykle provádí jako součást hodnocení pro sekundární příčiny hypertenze, nevysvětlitelná kouzla, náhodné adrenální masy, nebo, méně často, pacienti s rodinnou anamnézou feochromocytomu.,

biochemické testování nádoru vylučujícího katecholamin obvykle zahrnovalo měření 24-h vylučování metanefrinů a katecholaminů močí (1, 2). Nedávno bylo zjištěno, že měření frakcionovaných plazmatických metanefrinů má vysokou citlivost a specifičnost pro detekci feochromocytomu a bylo doporučeno jako jediný biochemický test volby (3-7)., Naším cílem bylo zjistit diagnostické účinnosti frakcionované plazmatické metanephrine měření ve srovnání s těmi, močových celkových metanefrinů a močových katecholaminů v detekci nadledvin a extraadrenální katecholaminů-vylučovat nádory v ambulantní terciární péči.,

Témata a Metody

Experimentální předměty

počítačový hledání identifikovat všechny pacienty v Mayo Clinic, Rochester, u nichž frakcionované plazmatických metanefrinů a 24-h močových celkových metanefrinů byly měřeny od 1. ledna 1999, až do 27. listopadu 2000, a jejich lékařské záznamy byly přezkoumány. Hospitalizovaní pacienti byli vyloučeni sekundární k potenciálnímu fyziologicky vhodnému zvýšení katecholaminů a jejich metabolitů., Identifikovali jsme 349 po sobě jdoucích pacientů (včetně 33 pacientů s histologicky potvrzenou feochromocytom nebo paraganglioma), v nichž frakcionované plazmatických metanefrinů a 24-h močových celkových metanefrinů, s nebo bez infekce močových katecholaminů, bylo nařízeno, a měří současně (24-h močových katecholaminů měření byly k dispozici v 292 pacientů).,

kritéria pro provádění plazmatických a močových měření byly: hypertenze sám (žáruvzdorné, nový nástup nebo závažné nebo nedávné nevysvětlitelné zhoršení), kouzla (bolest hlavy, bušení srdce, točení hlavy, nadměrné pocení, bledost nebo zrudnutí), s nebo bez trvalé nebo paroxysmální hypertenze, nadledvin abnormality (nadledvin hmoty) na zobrazovací a pacientů s vysokým rizikem (high-risk familiární syndromy, předchozí chirurgicky vyléčit tyhle nádory nebo paragangliomas). Všichni pacienti s nádory produkujícími katecholamin měli histologické potvrzení., Všem pacientům bez feochromocytomu byla po dokončení jejich hodnocení přidělena odlišná klinická diagnóza jejich ošetřujícím lékařem.

institucionální revizní Rada Mayo Foundation schválila studii a podepsané oprávnění k výzkumu bylo ověřeno pro všechny použité lékařské záznamy. Do studie nebylo zapojeno ani financováno.,

Biochemické testy

Frakcionované plazmatických metanefrinů byly měřeny pomocí Endokrinní Laboratoř na Mayo Medical Center pomocí kapalinové chromatografie s elektrochemickou detekcí a uvádí se jako metanephrine a normetanephrine frakce (8). Krev byla odebrána v endokrinním testovacím centru Mayo Clinic od všech 349 pacientů pro měření frakcionovaných plazmatických metanefrinů. Plazmatická měření normetanefrinu byla k dispozici u všech 349, ale plazmatická metanefrinová frakce nebyla laboratoří hlášena u 6 pacientů kvůli interferujícím látkám., Paracetamol je potenciální interferující látky, a test byl zpožděn, dokud paracetamol byl stažen, pokud je to možné, nebo je uvedeno v grafu pacienta, pokud jsou použity v předchozích 48 hodin. Žádné jiné léky běžně stažen jako součást tohoto testovacího protokolu. Pokud byla laboratoř při měření plazmatických nebo močových hodnot zaznamenána interferující látka, nebylo provedeno žádné specifické testování pro identifikaci těchto látek.,

čtyřiadvacet hodin močových katecholaminů bylo také měřeno kapalinovou chromatografií a elektrochemickou detekcí (u 292 pacientů), zatímco celkové metanefriny moči byly měřeny spektrofotometrií (u všech pacientů), a to jak v Mayo Medical Laboratories (9-11). Pro šest pacientů, kteří měli močových katecholaminů měří, adrenalin zlomek není k dispozici, protože rušivých látek, i když noradrenalinu a dopaminu měření byly k dispozici v těch případech, a do analýz zahrnuty., U metanefrinů v moči má normální spektrální křivka ve tvaru zvonu maximální absorpci při 347 nm a maximální absorpce při jiné vlnové délce by mohla být v souladu s interferencí s léky. Spektrální křivka byla abnormální ve vzorcích od 27 pacientů; měření celkového metanefrinu moči proto nebyla u těchto pacientů k dispozici.

Analýza měření

Pro frakcionaci plazmatických metanefrinů, plazma metanephrine hodnotu alespoň 0,5 nmol/l nebo plazmy normetanephrine hodnotu nejméně 0.,9 nmol/litr byl považován za pozitivní na základě referenčního rozsahu stanoveného Mayo Medical Laboratories. Podobně byl na základě našich institucionálních zkušeností (12) považován za pozitivní celkový obsah metanefrinu v moči nejméně 6, 6 µmol/24 h (≥1, 3 mg/24 h)., Pro infekce močových katecholaminů, 24-h močových obsah noradrenalinu větší než 1005 nmol (>170 µg), adrenalin větší než 191 nmol (>35 µg), nebo dopaminu větší než 4571 nmol (>700 µg) byl považován za pozitivní, a to i na základě našich institucionální zkušeností (12). Pozitivní 24-h močových celkem metanephrine a katecholaminy výsledek testu byla definována buď močových celkem metanephrine nebo některý z močových katecholaminů zlomek měření je zvýšené nad stanovené cut-off.,

Statistické analýzy

Citlivost a specificitu plazmatických a močových měření (při použití cut-off pozitivity je popsáno výše), byly porovnány pomocí McNemar test (SPSS 10, SPSS, Inc., Chicago, IL; Ref. 13). Srovnání citlivost a specificitu byly prováděny pouze u pacientů, kteří podstoupili měření frakcionované plazmatických metanefrinů stejně jako 24-h močových měření celkových metanefrinů a katecholaminů. Pro citlivost a specifičnost bylo 95% intervalů spolehlivosti (CI) vypočteno pomocí Wilsonovy metody (14)., Asociace spojité proměnné s výsledky byl vyhodnocen pomocí logistické regrese, a asociace pro nominální proměnné s výsledky byla vyhodnocena pomocí Fisherova exaktního testu pro všechny pacienty, kteří podstoupili měření frakcionované plazmatických metanefrinů (JMP verze 4, SAS Institute, Inc., Cary, NC). Spearman rank korelace byly použity k identifikaci asociací mezi proměnnými pro všechny subjekty, kteří měli frakcionované plazmatické metanephrine měření (JMP verze 4)., Pravděpodobnost, že poměry pro pozitivní testy (a jejich 95% CI), což je pravděpodobnost, že pozitivní výsledek u pacientů s onemocněním, děleno pravděpodobnost, že pozitivní výsledek testu u pacientů bez onemocnění, byly vypočteny pomocí protokolu metoda (pro pacienty, kteří podstoupili měření plazmatických a oba močových parametrů; Refs. 14–16)., Post-test pravděpodobnost (v procentech šanci, že individuální pacient s pozitivním testem má nemoc), pak byla vypočtena pro několik klinických scénářů, pomocí prevalence (předtestové pravděpodobnosti) odhady z literatury a vypočtené koeficienty pravděpodobnosti (15, 16)., Přijímač-provozní charakteristiky (ROC) křivky byly konstruovány pro individuální plazmatických a močových měření, stejně jako výsledky získané z vícenásobné logistické regrese, zahrnující kombinace plazmové měření a kombinace močových měření, respektive, a plochy pod křivkou (AUC) byly vypočteny (SPSS 10, SPSS, Inc.; Odkaz. 17). Do logistického regresního modelu byli zařazeni pouze pacienti, u kterých byla k dispozici měření všech plazmatických a močových proměnných (24 pacientů s feochromocytomem a 234 pacientů bez feochromocytomu)., Všechny hlášené hodnoty P byly oboustranné.

Výsledky

studie skupina se skládala z 349 ambulantních pacientů, včetně 33 pacientů s histologicky prokázanou katecholaminů-vylučovat nádory. U pacientů bez nádorů vylučujících katecholamin byla zaznamenána alternativní klinická diagnóza. Střední věk studovaných pacientů byl 52 let (rozmezí, 10-83 let), z toho 159 žen a 190 mužů. Z 33 pacientů s katecholaminů-vylučovat nádory, 16 byly extra-nadledviny a 17 byly maligní; 8 byly spojeny s familiární syndromy ., Distribuce všech plazmatických a močových měření u pacientů s nebo bez nadledvin nebo extraadrenální katecholaminů-vylučovat nádory jsou uvedeny v obr. 1 a 22. Pacienti s adrenální nebo extraadrenální katecholaminů-vylučovat nádory byly spojeny v kategorii feochromocytom ve zbytku studia.

citlivost frakcionované plazmatické metanephrine měření byla 97% (30 z 31 pacientů; 95% CI, 84-99%), ve srovnání s citlivostí 90% (28 z 31 pacientů; 95% CI, 75-97%) pro měření močových celkových metanefrinů v kombinaci s močových katecholaminů (P = 0.63)., Z vědomí, že u podskupiny pacientů se sporadickou katecholaminů-vylučovat nádory, citlivost měření frakcionované plazmatických metanefrinů byla stejná kombinace 24-h močových celkových metanefrinů a katecholaminů na 96% (23 z 24 pacientů). Měření frakční plazmatických metanefrinů však byly podstatně méně konkrétní v 85% (221 z 261 pacientů; 95% CI, 80-89%), ve srovnání s měřeními z močových celkových metanefrinů a katecholaminů, které měl specificita 98% (257 261 pacientů; 95% CI, 96-99%; P < 0.001)., Koeficient pravděpodobnosti pro pozitivní test byl 6.3 (95% CI, 4.7–8.5) pro frakcionované plazmatické metanephrine měření a 58.9 (95% CI, 22.1–156.9) pro kombinaci močových celkem metanephrine a katecholaminů měření (Tabulka 1). V kontrastu, pravděpodobnost poměr pro negativní test byl 0.04 (95% CI, 0.006–0.26) pro frakcionované plazmatické metanephrine měření a 0,10 (95% CI, 0.03–0.29) pro kombinaci močových celkem metanephrine a katecholaminů měření.,

u 316 pacientů bez feochromocytomu mělo 47 falešně pozitivních měření frakcionovaných plazmatických metanefrinů (frakce normetanefrinu se zvýšila u 40 z 47). U pacientů bez feochromocytom, zvýšení věku byla spojena s falešně pozitivní frakcionované plazmatické metanephrine měření (P = 0.008) a koreluje s rostoucí úrovní plazmová normetanephrine (r = 0.249; P < 0, 001) a plazmatické metanephrine (r = 0.126; P = 0.03; Obr. 3)., Charakteristiky 47 pacientů s falešně pozitivním měřením frakcionovaných plazmatických metanefrinů jsou uvedeny v tabulce 2.

extra-nadledviny paraganglioma byla chybět plazmová screening u jednoho pacienta, který měl dopaminu secernujících paraganglioma krku a zvýšenými 24-h močových dopaminu měření. Z pacientů s falešně negativními hodnotami metanefrinu a katecholaminu v moči měli všichni tři adrenální feochromocytomy . Při odběru 24-h močových vzorků bylo nepravděpodobné, protože souběžně shromážděná měření kreatininu v moči byla v těchto případech vhodná pro hmotnost., Dva pacienti s MUŽI relativně malé nádory, méně než nebo rovno 2 cm v průměru, a pacient se mimochodem našel nadledvin hmoty měla 4.5 × 2.2 × 2.2 cm nádor. Žádný z těchto tří pacientů neužíval žádné antihypertenzní léky. Systolický krevní tlak předmětu s MUŽI 2A byl 94/52 mm Hg, který z předmětu s MUŽI 2B byl 136/90 mm Hg, a že pacienta s incidentaloma byl 148/90 mm Hg v době počátečního posouzení. Měření plazmatického metanefrinu bylo 0, 74, méně než 0, 2 a 0, 5 nmol/litr s měřením normetanefrinu 0.,76, 1, 76 A 0, 9 nmol/litr u subjektů s muži 2A, muži 2B a incidentaloma.

křivky ROC pro měření plazmatických frakcí metanefrinu a normetanefrinu a 24-h močových měření celkových metanefrinů, norepinefrinu, epinefrinu a dopaminu jsou uvedeny na obr. 4A. ROC křivky generované pomocí logistické regrese pro plazmové metanephrine frakce (AUC, 0.965; 95% CI, 0.918–1.013), ve srovnání s kombinací 24-h močových metanephrine a katecholaminů měření (AUC, 0.979; 95% CI, 0.953–1.005), je znázorněno na Obr. 4B., Poznámka, při kombinované plazmatické skóre a v kombinaci močových skóre generované logistické regrese byly srovnány na stejnou citlivost 92% (95% CI, 74-98%; 22 z 24 pacientů) pomocí ROC křivky, specifičnost frakcionované plazmatických metanefrinů bylo 94% (95% CI, 90-96%; 213 234 pacientů) a byla výrazně neliší od toho, které v kombinaci močových měření v 96% (95% CI, 92-98%; 224 234; P = 0.302).,

Diskuse

Katecholaminů-vylučovat nádory vydání variabilní množství noradrenalinu, adrenalinu a dopaminu s následnou přeměnu noradrenalinu a adrenalinu na normetanephrine a metanephrine catechol-O-methyl-transferázy (18). Feochromocytomy vylučují heterogenní vzorce katecholaminů a jejich metabolitů, takže se tradičně doporučuje měřit více než jeden analyt současně (19)., Přesto, to bylo nedávno navrhl, že jediné měření frakcionované plazmatických metanefrinů může být lepší než kombinace jiné biochemické testy při detekci nebo vyloučení feochromocytomu (7). Měření frakční plazmatických metanefrinů je atraktivní, vzhledem k vysoké citlivosti a pohodlí tohoto testu ve srovnání s kombinovanou 24-h močových měření. Kromě toho při zvažování přímých nákladů na biochemické testování je měření frakcionovaných plazmatických metanefrinů levnější než kombinace jiných biochemických testů (20)., Nicméně, při výběru biochemické testování strategie, jeden musí brát v úvahu nejen přímé náklady na testy, ale také náklady na výsledné zobrazování, pacient úzkost nad falešně pozitivní testy, čas ztracený z práce, chirurgické náklady na potenciálně zbytečné operace, cestování, konzultace náklady a, samozřejmě, potenciálních zachráněných životů. Odhad nákladů na strategii biochemického testování může být tedy složitější než jednoduchý odhad nákladů na testy, zejména u testovacích strategií, které postrádají specifičnost.,

v různých klinických scénářích je klinicky důležité zvážit pravděpodobnost post-testu feochromocytomu jednotlivého pacienta, vzhledem k pozitivnímu biochemickému testu. Jeden může odhadnout, post-testu pravděpodobnost onemocnění zahrnující pozitivní pravděpodobnost, že poměry 6.3 pro frakcionaci plazmatických metanefrinů a 58.9 pro infekce močových celkových metanefrinů s katecholaminy, respektive, jak prevalence feochromocytomu citoval z literatury ., Pro pacienta s pozitivní frakcionované plazmatických metanefrinů, post-testu pravděpodobnost feochromocytomu by to být takto: 3% u pacientů s hypertenzí, 25% u pacientů s adrenální incidentaloma, nebo 82% pacientů s MEN 2A. Podobně, pro pacienta s pozitivní močových celkových metanefrinů nebo frakcionovaný katecholaminy, post-test šance, že feochromocytom by být následující: 23% u pacientů s hypertenzí, 76% u pacientů s adrenální incidentaloma, nebo 98% pacientů s MEN 2A., Výše uvedené příklady ilustrují zjištění, že pozitivní v kombinaci močových měření (buď pozitivní, frakcionovaný močových celkem metanephrine nebo katecholaminů hodnota) je větší smysl v rozhodnutí v diagnostice feochromocytomu než pozitivní frakcionované plazmatické metanephrine měření, vzhledem k vysoké specifičnosti močových testování.

Jeden může také odhadnout post-testu pravděpodobnost onemocnění ve výše uvedených klinických okolností, vzhledem k tomu, negativní výsledek testu (pomocí negativní míra pravděpodobnosti 0,04 pro frakcionované plazmatické metanephrine měření a 0.,10 pro kombinaci měření metanefrinu a katecholaminu v moči). Pro pacienta s negativní frakcionované plazmatických metanefrinů, post-testu pravděpodobnost feochromocytomu by odhaduje na 0,02% u pacientů s hypertenzí, což je o 0,2% u pacientů s adrenální incidentaloma, nebo 2.7% pacientů s MEN 2A. Podobně, pro pacienta s normální močových celkových metanefrinů a frakcionované katecholaminy, post-test šance, že feochromocytom by 0.05% u pacienta s hypertenzí, 0,5% pacientů s adrenální incidentaloma, nebo 6.,6% pacientů s MEN 2A. Výše uvedené příklady ukazují, že negativní měření frakcionované plazmatických metanefrinů nebo 24-h močových metanefrinů s katecholaminy jsou účinné při vyloučení diagnózy feochromocytomu.

existuje několik omezení naší studie. Provedli jsme retrospektivní studii omezené velikosti vzorku, která mohla ovlivnit sílu k detekci rozdílu v citlivosti. Měření katecholaminů moči navíc nebyla u všech pacientů k dispozici., Také naše studie byla prováděny pouze v jednom centru, tak generalizability může být omezena, i když je pozoruhodné, že biochemické měření byla prováděna v národní referenční laboratoři, která je široce používán ve Spojených Státech. Kromě toho, absence katecholaminů-secernující tumor byl na základě zkušení kliničtí lékaři hodnocení a alternativní klinických diagnóz, ne histologické potvrzení o oslepen patologové. Kromě toho byli z analýz vyloučeni pacienti s abnormální spektrální křivkou nebo lékovou interferencí, jak uvádí laboratoř., Při odběru vzorků moči 24 h mohlo dojít k falešně nízkým měřením metanefrinu a katecholaminu o celkové hmotnosti 24 h moči. Jednou z předností naší studie je, že screening byl proveden u širokého spektra pacientů s a bez poruchy, včetně těch, které se prvních projevů onemocnění (preklinická katecholaminů-vylučovat nádory) a u pacientů s řadou různých poruch, které mohou být zaměněny s feochromocytomem (např. žáruvzdorné esenciální hypertenze, nadledvin incidentaloma, a úzkostná porucha)., Navíc bylo získáno histologické potvrzení ve všech případech nádorů vylučujících katecholamin.

Na závěr ukázali jsme, že měření frakcionované plazmatických metanefrinů jsou vysoce citlivé, ale nedostatek specifičnosti, kdy ve srovnání s kombinací 24-h močových celkových metanefrinů a katecholaminů. Přesto jsme konstatovali, že falešně negativní močových měření může být viděn u asymptomatických pacientů s cévní nadledvin hmoty nebo vysoce rizikové familiární syndrom., V kontrastu, negativní frakcionované plazmatické metanephrine měření účinně vyloučit diagnózu feochromocytomu, a to i ve vysoce rizikových jedinců, s možnou výjimkou dopaminu-secernující tumor. Proto jsme naznačují, že měření frakcionované plazmatických metanefrinů může být biochemický test volby u pacientů s vysokým rizikem (osoby s familiární syndrom nebo cévní nadledvin hmoty)., Nicméně, v běžné klinické praxi při sporadickým feochromocytomem je požadováno, zejména starších pacientů s hypertenzí, měření 24-h močových metanefrinů a katecholaminů může poskytnout odpovídající citlivost, s nižší mírou falešně pozitivní testy. Další výzkum by se měl zaměřit, na které se pacienti nejvíce těžit z testování (a v nichž testování může být odloženo), jakož i výkon různých testů a různých pozitivity, cut-off v různých rizikových skupin.

poděkování

děkujeme Dr. Charlie Goldsmith a Dr. Douglas G., Altman pro radu o výpočtu poměrů pravděpodobnosti a intervaly spolehlivosti.

Zkratky: