zvýšené hladiny ceruloplazminu v séru jsou spojeny s vyšší impulzivitou u lidí s Parkinsonovou chorobou

Abstrakt

pozadí. Zvýšená impulzivita byla hlášena v podmnožině lidí s Parkinsonovou chorobou (PwP) a je považována za rizikový faktor pro rozvoj poruch kontroly impulzů (ICD). V současné době však neexistují žádné uznávané biochemické markery zvýšené impulzivity. Cíla. K určení, zda je ceruloplasmin, sérový marker podílející se na regulaci homeostázy železa a mědi, spojen s impulzivitou rysů v PwP. Metod., Studie měřila sérový ceruloplasmin a impulzivitu pomocí Barrattovy impulzivní stupnice (BIS-11) v australské kohortě 214 PwP. Multivariační obecné lineární modely (GLMs) byly použity k identifikaci, zda vyšší hladiny ceruloplazminu v séru (>75th percentil) byly významně prediktivní skóre BIS-11. Test. Sérový ceruloplasmin byl vyšší u žen s PD () a byl spojen s MDS-UPDRS III, Hoehn a Yahr a ACE-R skóre ()., Při korekci pro proměnné, vyšší sérové koncentrace ceruloplazminu byly spojeny s 2. řádu nonplanning impulzivita a s 1. řádu, sebeovládání a kognitivní složitost impulzivita domén. Závěr. Vyšší hladiny ceruloplazminu v séru jsou nezávisle spojeny se zvýšenou neplánovanou impulzivitou v PwP. Hladiny ceruloplazminu v séru tedy mohou mít klinickou užitečnost jako marker zvýšené impulzivity v PD.

1., Úvod

Impulzivní chování u lidí s Parkinsonovou chorobou (PD), přitahují rostoucí uznání jako zatěžující neuropsychiatrické projevy PD. Impulzivita je známa jako vícerozměrný konstrukt od přírody, pravděpodobně kvůli složitosti konstruktů osobnosti . Dříve bylo prokázáno , že PwP vykazuje impulzivnější chování, někdy označované jako zvýšená impulzivita. Bylo také zjištěno, že PwP provádí špatně na řadě opatření inhibice odezvy, která je nedílnou součástí impulzivity., Zvýšená impulzivita, identifikovaná v podmnožině PwP, představuje rizikový faktor pro různé poruchy kontroly impulzů (ICD) . Řada ICD je považována za výsledek dopaminergních terapií primárně podávaných ke zmírnění motorických deficitů PD, jako jsou agonisté dopaminu (DAs) . Navzdory silnému spojení mezi impulzivitou a ICD může PwP projevit zvýšenou impulzivitu i při absenci ICD . Tato pozorování představují impulzivitu v PwP na spektru závažnosti a představují faktor možného zhoršení průběhu onemocnění., PwP často projeví příznaky mírné kognitivní a motorické disinhibice, nakonec se projeví jako patologický ICD v průběhu času .

Zatímco několik studií se zaměřením na identifikaci demografické rizikové faktory pro nástup impulzivita a Icd v PD , do dnešního dne nic mít vyšetřeny sérové markery jako prediktivní nebo související faktory impulzivita v PD., Předchozí výzkum navrhl, vztah mezi PD a sérové hladiny ceruloplazminu, multicopper ferroxidase enzym nutný pro buněčný eflux železa z centrálního nervového systému (CNS) , ale nebyl prozkoumán vztah s impulzivitou. Ve studii pomocí magnetické rezonance, citlivosti-vážený fáze imaging, úzké korelace byla nalezena mezi nigral obsah železa a sérového ceruloplazminu úrovní, s PD pacientů se sníženou sérového ceruloplazminu úrovní, které mají výrazně vyšší obsah železa než osoby s normální hladiny ceruloplazminu a zdravých kontrol ., Tak, nízké hladiny ceruloplazminu může být spojena se zvýšenou mozkovou depozice železa v PD i když není jasné, jestli to hraje roli v zhoršení neurodegenerativní proces. Naopak, zvýšená hladina ceruloplazminu v krvi byly spojeny s řadou psychiatrických poruch, jako je schizofrenie a obsedantně-kompulzivní porucha (OCD), ve kterém impulzivní chování může dojít také ., Ve vybraných případech s aceruloplazminemií, což je stav charakterizovaný úplnou absencí funkčního ceruloplazminu, byly navíc hlášeny příznaky psychózy a chování podobného schizofrenii . I když zůstává nejasné, zda existuje kauzální vztah mezi hladiny ceruloplazminu a psychiatrické poruchy, ceruloplasmin dysfunkce je si myslel, že k narušení homeostázy mědi . Toto narušení může přispět k dysregulaci dopaminu, což je významný rys těchto psychiatrických poruch a impulzivního chování ., Není známo, zda hladiny ceruloplazminu mají vliv na progresi kognitivních poruch.

Ve světle vztahu mezi ceruloplasmin, PD, a psychiatrické poruchy spojené s dopaminové dysregulace, tato studie měla za cíl zjistit, zda existuje souvislost mezi sérového ceruloplazminu v krvi a impulzivity. Impulzivita a impulzivní chování, byly vyhodnoceny v kohortě PwP pomocí Barratt Impulzivnost Rozsahu 11 (BIS-11), která byla široce používána a ověřena v PD .

2. Metody

2.1 ., Účastníci

celkem 214 osob s idiopatickou PD (IPD) byly postupně rekrutují ze tří pohybových poruch kliniky po celé Austrálii, jako součást Australské Parkinsonovy Choroby Registru (APDR). Všichni byli ambulantní a nezávislí na činnosti každodenního života, a nikdo nebyl známo, že by měl jinou neurologickou nebo psychiatrickou poruchu. Kromě toho mohli být jedinci s aktivními zánětlivými stavy určeni standardními krevními testy a mohli být vyloučeni., Všichni účastníci byly zkoumány a kognitivně hodnoceny poruchy pohybu, neurolog před zařazením do studie pro ověření diagnózy v souladu s britskou Mozkovou Bankou kritéria pro IPD . Studie byla schválena na Sira Charlese Gairdner Nemocnice Lidská Výzkumu a Etické komise (číslo Schválení 2006/073), a písemný informovaný souhlas byl získán od všech zúčastněných, v souladu s Národní Zdraví a Lékařský Výzkum Rady z Austrálie pokyny.

2.2., Klinické Hodnocení

Motorické příznaky a závažnost onemocnění byly hodnoceny v „ON“ stavu pomocí MDS-Unified Parkinsonova Choroba Rating Scale (MDS-UPDRS) Část III a Hoehn a Yahr Stupnice . Kromě toho byl každý účastník hodnocen klinickým psychologem a dokončil sadu neuropsychologických hodnocení. Poznání bylo hodnoceno pomocí revidovaného kognitivního vyšetření Addenbrooke (ACE-R), jak bylo dříve popsáno, citlivého testu poznání, který lze účinně aplikovat v klinickém nebo výzkumném prostředí ., Bylo zjištěno, zda pacienti užívali levodopu a/nebo agonisty dopaminu. Třída PD léky (karbidopa, Madopar®, Sinemet, Stalevo, entakapon, selegilin, rasagilin) a dávkování byly zaznamenány; všechny PD léky pak byly převedeny na celkové levodopy ekvivalentní denní dávce (MÉNĚ). Účastníci užívající agonisty dopaminu D2 (pramipexol, rotigotin nebo apomorfin) byli zaznamenáni a považováni za kovariát kvůli jejich známému spojení s rizikem ICD.

2.3., Posouzení impulzivity

BIS – 11 byl použit jako ověřený samoregulační dotazník pro screening impulzivity . BIS – 11 se skládá z 30 otázek zaznamenaných ve čtyřbodové stupnici, přičemž každá položka odpovídá jedné ze tří domén 2.řádu bis-11. Celkové skóre bis – 11 bylo vypočteno jako součet těchto skóre 30 (s celkovým skóre 120), přičemž vyšší skóre naznačovalo větší impulzivitu. Součet 2. pořadí bis-11 pozorovací, motorické a neplanningové domény byly použity k výpočtu skóre domény bis-11 2nd order., BIS-11 2. řádu pozornostní výsledky byly hodnoceny z maximálního počtu 32, a motor a nonplanning skóre byly oba skórovali z maximálního počtu 44.

2.4. Odběr krve a analýza séra

vzorky krve nalačno byly odebrány účastníkům před klinickým hodnocením. Pro odběr krve 10 ml plné krve byla pořízena střední loketní žíly venepuncture a uloženy ve standardním EDTA BD vacutainer® (Becton Dickinson a Company, Franklin Lakes, nj)., Sérové koncentrace ceruloplazminu byly kvantifikovány pomocí standardizovaných immunoturbidimetric stanovení testy Státní Patologie služby, z nichž všechny jsou registrovány u Národní Asociace Zkušebních Orgánů (NATA) pro lékařské testy.

2.5. Analýza dat

shromážděná data byla analyzována pomocí IBM-SPSS (v.26, IBM Corporation). Pro všechny statistické testy byla použita významná jmenovitá hodnota ≤0,05. Proměnné byly popsány pomocí střední a směrodatné odchylky (v závorkách, SD) nebo frekvence a procenta (v závorkách,%), podle potřeby., Normálnost byla hodnocena pomocí testu Shapiro-Wilk, s následnými klinickými charakteristikami analyzovanými pomocí nezávislých vzorků T-Test, Mann-Whitney U nebo chi-square, podle potřeby. Hladiny ceruloplazminu v krvi byly dichotomizovány do normálních (0-75th percentil) a vysokých (>75th percentil) skupin. Celkem, 2. pořadí, a 1. pořadí bis-11 skóre byly použity jako účastník výsledek opatření. Všude, kde je to vhodné, jednorozměrné analýza nebo Mann-Whitney U-test byl proveden k zjištění rozdílů mezi ceruloplazminu skupin., Cohenovo d ESs byly vypočteny pro průměrné rozdíly, s ES 0,20 považovány za malé, 0.50 střední a 0.80 velké. Generalizované lineární modely (GLMs) byly provedeny s cílem analyzovat vztah mezi sérového ceruloplazminu a impulzivity, opraveny modely ovládání pro matoucí proměnné. Celkové skóre bis-11 a skóre bis-11 1.a 2. pořadí domén byly považovány za samostatná výsledková opatření. Zbytkové pozemky byly zkoumány pro všechny modely a nebyly zaznamenány žádné porušení.

3. Výsledky

3.1., Sérového Ceruloplazminu v Krvi a Klinické Vlastnosti PD Kohorty

Klinické hodnocení, demografické informace, léky, motorické a kognitivní funkce jsou uvedeny v Tabulce 1. Kohortě převažovali muži s průměrným věkem 64,4 roku a dobou trvání onemocnění 8,9 roku. V době hodnocení užívalo DAs 46, 3% jedinců a mělo průměrnou ledd 884, 93 mg/den. Celkově kohorty vykazovaly celkové motorické skóre (MDS-UPDRS III) 19,81 (±14.03), v průměru 1,69 (±0.,96) na stupnici H&y a střední ACE-R 88,55 (±10,57) (Tabulka 1). Hladiny ceruloplazminu v séru se pohybovaly od 0, 10 g/L do 0, 49 g/L; zdálo se, že ženy vykazují větší variabilitu distribuce než muži. Navíc, průměrné hladiny byly výrazně vyšší u žen (0.29 ± 0.07) než muži (0.24 ± 0.05; ). Pro následnou analýzu byly hladiny ceruloplazminu dichotomizovány na normální (0-75th percentil) a vysoké (>75th percentil) skupiny.

3.2., Nonplanning Impulzivita Je Spojena s Vysokou Ceruloplazminu Úrovně

Analýzy vztahů mezi ceruloplazminu v krvi a impulzivity proto zahrnuty proměnné uvedené v Tabulce 3. Pacienti s vysokým ceruloplazminu měli významně vyšší nonplanning-spojené 2. řádu impulzivita () a příbuzných 1. řádu self-control () a kognitivní komplexnost () položky z BIS-11 (Tabulka 3). U modelů, které korigují kovariáty, zůstaly významné rozdíly v neplánování 2. řádu (), kognitivní složitosti 1.řádu () a sebeovládání 1. řádu ()., Takové rozdíly tedy byly nezávislé na pohlaví a dalších matoucích proměnných. Mezi hladinami ceruloplazminu a doménami pozornosti nebo motorické impulzivity nebyly zjištěny žádné významné asociace (Tabulka 3). Celkové skóre BIS – 11 bylo vyšší ve skupině s vysokým ceruloplazminem, ale nedosáhlo statistické významnosti.

4. Diskuse

Impulzivní chování jsou dobře uznávány v podskupině PwP a jsou myšlenka podpořit rozvoj více pervasive Icd , které se mohou projevit jako patologické hráčství a hypersexuální a jiné chování ., Zatímco klinické pokyny a váhy byly vyvinuty pro identifikaci a stanovení diagnózy Icd , subklinické impulzivita v PwP je mnohem méně dobře definované a obtížné identifikovat a kategorizovat. Identifikace zvýšené impulzivity se navíc silně spoléhá na vlastní hlášení, přičemž pacienti se často zdráhají hlásit impulzivní chování kvůli rozpakům a často nevědí o své existenci., Jako takový, identifikace sérového markeru by sloužit jako užitečný klinický nástroj v objektivně identifikovat jednotlivce, kteří jsou na vyšší riziko vzniku Icd, zejména těch, kteří jsou léčeni DA. Zde jsme ukázat, že vysoké sérové hladiny ceruloplazminu jsou výrazně související zvýšené nonplanning impulzivita v PwP, což naznačuje, že sérového ceruloplazminu může sloužit jako vhodný marker pro impulzivita v PD.,

Syntetizovaný v játrech, ceruloplasmin je zapojen v plazmě je měď dopravy a je také myšlenka být ferroxidase enzymu metabolizujícího vysoce toxické železa do jeho netoxický oxid formě . V rámci CNS, ceruloplasmin, který je exprimován na povrchu astrocytů a je nedílnou součástí při mobilizaci a transportu železa v normální, zdravé státy, brání hromadění toxického železa v mozku . Sérový ceruloplasmin byl hlášen jako snížený v PwP ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty, i když důkazy jsou poněkud nekonzistentní., Toto snížení ceruloplazminu může odrážet postižením v ferroxidase aktivitu ceruloplazminu, který je vyslovena domněnka, podporovat hromadění toxického železa v substantia nigra PwP, a naopak, urychlit proces neurodegenerace . Jiné studie však uvádějí, že zvýšený ceruloplasmin je rys běžně spojený se zánětlivými stavy a nízkým stupněm chronického zánětu, přičemž jeho syntéza je indukována zánětlivými cytokiny a lipopolysacharidem ., Taková literatura se shoduje se stále více přijímanou představou, že chronická neuroinflamace hraje ústřední roli v patofyziologii PD .

u pacientů s psychiatrickým onemocněním, zejména schizofrenií a OCD, byl hlášen zvýšený sérový ceruloplasmin . Společnou prezentací v rámci těchto neuropsychiatrických poruch je impulzivita . Několik studií odhalilo , že pacienti se schizofrenií hlásí vyšší úrovně impulzivity, jak hodnotí bis-11 a úlohy zastavení a zpoždění diskontování ., Přestože závěry ohledně toho, zda impulzivita je základem OCD jsou neshodné, některé studie uvádějí, že OCD pacienti také vyšší skóre na self-report opatření impulzivity, včetně BIS-11 . Není proto divu, že zvýšený ceruloplasmin byl spojen s vyšší impulzivitou v současné kohortě PD.

Když se různé oblasti impulzivity byly analyzovány pro spojení s hladiny ceruloplazminu, GLM analýza odhalila signifikantní vztah mezi koncentracemi sérového ceruloplazminu v krvi a BIS-11 1. a 2. řádu domény týkající se nonplanning impulzivity., Nonplanning impulsivita se týká nedostatku budoucího plánování a zvážení dlouhodobých důsledků spojených s alternativními možnostmi a odráží se v zaujatosti vůči současné orientaci . Obecně platí, že zvýšená neplánovaná impulzivita je spojena s tupým očekáváním odměn a sníženou tolerancí pro zpožděné odměny („zvýšené diskontování zpoždění“) . Subjekty, které vykazují neplánovanou impulzivitu, mohou upřednostňovat okamžité, často peněžní odměny, a jako takový, s problémovým hazardem byla spojena neplánovaná impulzivita ., Podobný trend byl zobrazen v PwP s patologickým karban, kteří také skóre vyšší o opatřeních nonplanning impulzivity než PwP bez patologického karban . Proto, sérového ceruloplazminu může sloužit jako specifický marker pro nonplanning impulzivita v PwP a může pomoci při identifikaci chování spojené s aberantní odměnu zpracování. Důležité je, že proto může označovat škodlivé chování, jako je patologické hazardní hry, což je jedna z nejrozšířenějších forem ICD v PwP .,

Další výzkum je nutný k objasnění potenciálního mechanismu, který může být základem vztahu mezi ceruloplasminem a impulzivitou v PD. Předpokládáme však, že ceruloplasmin může interferovat s fyziologickou regulací dopaminu podobným způsobem, jaký je pozorován u schizofrenních pacientů, což vede k tvorbě hyperdopaminergního stavu. Zdá se, že dysfunkce dopaminu hraje ústřední roli ve vývoji impulzivity v PD ., Například, PET studie u podskupiny PwP projevuje impulzivně-kompulzivní chování ukázaly, že tam je dopamin supersensitivity v mezolimbické oblasti, doprovázené zvýšením dopaminu receptorů hustoty . Je však třeba poznamenat, že tyto neuroadaptace by mohly být sekundární k dlouhodobému podávání dopaminergních léků, jako jsou DAs a levodopa . Nicméně, MÉNĚ nebylo spojeno s impulzivitou opatření v současné kohorty, což naznačuje, že ceruloplazminu může být spojeno s impulzivitou, a to nezávisle na účinky dopaminergní léky.

5., Omezení

je třeba poznamenat řadu omezení současné studie. Za prvé, být ověřena měření konstruktu impulzivita, sebehodnocení přírody BIS-11 může zavést zaujatost v získaných odpovědí vzhledem k pacienti tendenci poskytnout to, co oni považují za společensky žádoucí odpovědi a být méně ochotni přiznat, že impulzivní chování., Kromě toho, i když absence zdravé kontrolní skupiny pro neuropsychologické studie může být považován za omezení, to nemá odvádět pozornost od primárního cíle a výsledky naší studie, která měla zjistit, jestli tam byla souvislost mezi sérového ceruloplazminu v krvi a opatření impulzivity v pečlivě studoval PD kohorty. Konečně, zvýšený ceruloplasmin může být důsledkem infekčních a zánětlivých stavů; tyto informace však nebyly shromážděny v této retrospektivní kohortě, protože byly považovány za mimo rozsah cílů., Zatímco omezení, souvislost mezi zvýšenou impulzivitou a sérovým ceruloplasminem stále zůstává, bez ohledu na příčinu zvýšených hladin ceruloplazminu v séru.

6. Závěr

dosud se jedná o první studii, která zkoumala vztah mezi hladinami ceruloplazminu v séru a impulzivitou v PwP. Naše zjištění v této PD kohorty ukázaly, že účastníci s vysoké hladiny ceruloplazminu, měli vyšší skóre impulzivity, měřeno na BIS-11 v měřítku, zejména ve vztahu k nonplanning impulzivita, a ne v motoru nebo pozornost, impulzivita domén., I když ženy měly vyšší hladiny ceruloplazminu a jsou převládající v high ceruloplazminu skupiny, sdružení s impulzivita byla nezávislá na pohlaví. Povaha této asociace zůstává nejasná, ale navrhuje se, že změny homeostázy železa a mědi a regulace dopaminu v bazálních gangliích a limbickém systému mohou hrát roli. S ohledem na tato zjištění je další vyšetřování odůvodněno v jiných kohortách PD používajících stupnici BIS-11, jakož i objektivními opatřeními impulzivity a inhibice reakce.,

Dostupnost Dat

údaje, které podporují závěry této studie jsou k dispozici od příslušného autora na přiměřenou žádost.

Střet Zájmů

autoři prohlašují, že neexistují žádné střety zájmů týkající se zveřejnění této práce.

Poděkování

studie byla financována z grantu/výzkumného podporu od Federální Družstevní Výzkumné Centrum pro Duševní Zdraví, Perron Institutu pro Neurologické a Translační Science, University of Notre Dame Austrálie., Tento výzkum byl proveden, zatímco MCB obdržel stipendium Richard Walter Gibbon Medical Research Scholarship a stipendium programu australského vládního výzkumu na University of Western Australia.

---