Anastrozol 1 mg filmovertrukne Tabletter
farmakoterapeutisk klassifikation: Enzym-hæmmere, ATC kode: L02B G03
virkningsmekanisme og farmakodynamiske virkninger
Anastrozol er en potent og meget selektiv, non-steroide aromatasehæmmer. Hos postmenopausale kvinder produceres østradiol primært fra omdannelsen af androstenedion til østron gennem aromatase-en .ymkomplekset i perifere væv. Estron omdannes derefter til østradiol., Reduktion af cirkulerende østradiolniveauer har vist sig at give en gavnlig effekt hos kvinder med brystkræft. Hos postmenopausale kvinder producerede Anastro .ol i en daglig dosis på 1 mg østradiolundertrykkelse på mere end 80% under anvendelse af et meget følsomt assay.Anastro .ol har ingen progestogen, androgen eller østrogen aktivitet.
Daglige doser af Anastrozol op til 10 mg ikke har nogen effekt på kortisol eller aldosteron sekretion, målt før eller efter standard adrenocorticotrophic hormon (ACTH) udfordring test. Kortikoidtilskud er derfor ikke nødvendige.,
Klinisk effekt og sikkerhed
Avanceret brystkræft
First-line behandling hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft
To dobbelt-blinde, kontrollerede kliniske undersøgelser af lignende design (Undersøgelse 1033IL/0030 og Studere 1033IL/0027) der blev udført for at vurdere effektiviteten af Anastrozol sammenlignet med tamoxifen som first-line behandling for hormon-receptor-positiv eller hormon-receptor-ukendt lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft hos postmenopausale kvinder., I alt 1,021 patienter blev randomiseret til at modtage 1 mg Anastrozol gang dagligt eller 20 mg tamoxifen én gang dagligt. De primære endepunkter for begge forsøg var tid til tumorprogression, objektiv tumorresponsrate og sikkerhed.
For de primære effektparametre, Undersøgelse 1033IL/0030 viste, at Anastrozol havde en statistisk signifikant fordel i forhold til tamoxifen for tid til at tumor progression (Hazard ratio (HR) 1.42, 95% konfidensinterval (CI) , Median tid til progression 11.1 og 5,6 måneder for Anastrozol og tamoxifen henholdsvis p=0.,006); de objektive tumorresponsrater var ens for Anastro .ol og tamo .ifen. Undersøgelse 1033IL / 0027 viste, at Anastro .ol og tamo .ifen havde samme objektive tumorresponsrater og tid som tumorprogression. Resultaterne fra de sekundære endepunkter understøttede resultaterne af de primære effektendepunkter. Der var for få dødsfald på tværs af behandlingsgrupper i begge forsøg til at drage konklusioner om de samlede overlevelsesforskelle.,
Second-line terapi hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft
Anastrozol blev undersøgt i to kontrollerede kliniske forsøg (Undersøgelse 0004 og Studere 0005) hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft, der havde sygdommens progression følgende tamoxifen terapi for hverken avanceret eller tidlig brystkræft. I alt blev 764 patienter randomiseret til enten at modtage en enkelt daglig dosis på 1 mg eller 10 mg Anastro .ol eller megestrolacetat 40 mg fire gange dagligt. Tid til progression og objektive responsrater var de primære effektvariabler., Hastigheden af langvarig (mere end 24 uger) stabil sygdom, progressionshastigheden og overlevelse blev også beregnet. I begge undersøgelser var der ingen signifikante forskelle mellem behandlingsarme med hensyn til nogen af effektparametrene.
Adjuverende behandling af tidlig invasiv brystkræft for hormon-receptor-positive patienter
I et stort fase III-undersøgelse, der er gennemført i 9,366 postmenopausale kvinder med operabel brystkræft behandles i 5 år (se nedenfor), Anastrozol viste sig at være statistisk bedre tamoxifen i sygdomsfri overlevelse., En større omfanget af den ydelse, der blev observeret for sygdomsfri overlevelse for Anastrozol versus tamoxifen for fremadrettet defineret hormon receptor-positiv befolkning.
Tabel 3 ATAC endpoint resumé: 5-års behandling afslutningen analyse
en sygdomsfri overlevelse omfatter alle rotations aftaler og er defineret som den første forekomst af loco-regionalt recidiv, kontralaterale nye brystkræft, fjernt recidiv eller dødsfald (uanset årsag).
b Fjern sygdomsfri overlevelse defineres som den første forekomst af fjern tilbagefald eller død (af en eller anden grund).,
c tid til gentagelse defineres som den første forekomst af loco-regional gentagelse, kontralateral ny brystkræft, fjern tilbagefald eller død på grund af brystkræft.
d tid til fjern tilbagefald defineres som den første forekomst af fjern tilbagefald eller død på grund af brystkræft.
e antal (%) af døde patienter.
Den kombination af Anastrozol og tamoxifen ikke påvise nogen effekt fordele i sammenligning med tamoxifen i alle patienter, såvel som i hormon-receptor-positiv befolkning. Denne behandlingsarm blev afbrudt fra undersøgelsen.,
Med en opdateret følges op med en median på 10 år, på lang sigt sammenligning for de behandling effekter af Anastrozol i forhold til tamoxifen blev vist at være i overensstemmelse med tidligere analyser.,
Adjuverende behandling af tidlig invasiv brystkræft for hormon-receptor-positive patienter, der behandles med adjuverende tamoxifen
I en fase III-forsøg (Østrigske Bryst-og Kolorektal Cancer Study Group 8), som er udført i 2,579 postmenopausale kvinder med hormon-receptor-positiv tidlig brystkræft, der havde modtaget kirurgi med eller uden strålebehandling og ingen kemoterapi (se nedenfor), skift til Anastrozol efter 2 år adjuverende behandling med tamoxifen var statistisk overlegen i sygdomsfri overlevelse sammenlignet med de resterende på tamoxifen, efter en median follow-up på 24 måneder.,
Tabel 4 ABCSG 8 forsøg endpoint og resultater resumé
yderligere To lignende forsøg (GABG/ARNO 95 og ITA), i en af patienter, som havde modtaget kirurgi og kemoterapi, samt en kombineret analyse af ABCSG 8 og GABG/ARNO 95, understøttes disse resultater.Anastro .olsikkerhedsprofilen i disse 3 undersøgelser var i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil, der blev etableret hos postmenopausale kvinder med hormonreceptorpositiv tidlig brystkræft.,
Bone mineral density (BMD)
I fase III/IV-undersøgelse (Undersøgelse af Anastrozol med Bisfosfonat Risedronat ), 234 postmenopausale kvinder med hormon-receptor-positiv tidlig brystkræft, der er planlagt for behandling med Anastrozol 1 mg/dag blev stratificeret til lav -, moderat-og høj-risiko grupper i henhold til deres eksisterende risiko for, at skrøbelige fraktur. Den primære effektparameter var analysen af lændehvirvelsøjlens knoglemassetæthed ved anvendelse af de .a-scanning. Alle patienter fik behandling med D-vitamin og calcium., Patienter i lavrisiko-gruppen modtog Anastrozol alene (N=42), der i den moderate gruppe blev randomiseret til Anastrozol plus risedronat 35 mg én gang om ugen (N=77) eller Anastrozol plus placebo (N=77) og dem, der er i høj risiko gruppe fik Anastrozol plus risedronat 35 mg én gang om ugen (N=38). Det primære endepunkt var ændring i knogletætheden i lændehvirvelsøjlen efter 12 måneder fra baseline.,
Den 12-måneders vigtigste analyse har vist, at patienter, der allerede ved moderat til høj risiko for skrøbelighed fraktur viste nogen nedgang i deres bone mass density (vurderet af columna lumbalis knogle mineral tæthed ved hjælp af DEXA-scanning), når de forvaltes ved hjælp Anastrozol 1 mg/dag i kombination med risedronat 35 mg én gang om ugen. Derudover blev der set et fald i BMD, som ikke var statistisk signifikant, i den lave risikogruppe, der blev behandlet med Anastro .ol 1 mg/dag alene. Disse fund blev afspejlet i den sekundære effektvariabel for ændring fra baseline i total hofte BMD efter 12 måneder.,
denne undersøgelse viser, at brugen af bisfosfonater kunne overvejes til behandling af muligt knoglemineraltab hos postmenopausale kvinder med tidlig brystkræft, der planlægges behandlet med Anastro .ol.
pædiatrisk population
Anastro .ol er ikke indiceret til brug hos børn og unge. Effekten er ikke påvist hos de pædiatriske populationer, der er undersøgt (se nedenfor). Antallet af behandlede børn var for begrænset til at drage pålidelige konklusioner om sikkerhed., Der foreligger ingen data om potentielle langtidsvirkninger af anastro .olbehandling hos børn og Unge (se også afsnit 5.3).
Det Europæiske lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at indsende resultater af undersøgelser med anastrozol i en eller flere delmængder af den pædiatriske befolkning, i korte statur på grund af væksthormon mangler (GHD), testotoxicosis, gynaecomastia, og McCune-Albright syndrom (se afsnit 4.2).,
Kort statur på grund af Væksthormon Mangel
Et randomiseret, dobbelt-blind, multicenter-studie evalueres 52 puberteten drenge (i alderen 11 til 16 år inklusive) med GHD behandlet for 12 til 36 måneder med Anastrozol 1 mg/dag eller placebo i kombination med væksthormon. Kun 14 forsøgspersoner på anastro .ol afsluttede 36 måneder.
der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel fra placebo for de vækstrelaterede parametre for forventet voksenhøjde, højde, højde SDS (standardafvigelsesscore) og højdehastighed. Endelige højdedata var ikke tilgængelige., Mens antallet af behandlede børn var for begrænset til at drage nogen pålidelige konklusioner om sikkerhed, var der en øget brudhastighed og en tendens til reduceret knoglemineraltæthed i anastro .olarmen sammenlignet med placebo.
Testotoxicosis
En open-label, non-komparativ, multi-center studier evalueret 14 mandlige patienter (i alderen 2 til 9 år) med familiær mandlige-begrænset gammelklog puberteten, også kendt som testotoxicosis, der er behandlet med en kombination af anastrozol og bicalutamid. Det primære mål var at vurdere effekten og sikkerheden af dette kombinationsregime over 12 måneder., Tretten ud af de 14 inkluderede patienter fuldførte 12 måneders kombinationsbehandling (en patient tabte til opfølgning). Der var ingen signifikant forskel i vækstrate efter 12 måneders behandling i forhold til vækstraten i de 6 måneder, der gik forud for undersøgelsen.
Gynaecomastia undersøgelser
Forsøg 0006 var et randomiseret, dobbelt-blind, multicenter-undersøgelse af 82 puberteten drenge (i alderen 11-18 år inklusive) med gynaecomastia, der er større end 12 måneders varighed, som er behandlet med Anastrozol 1 mg/dag eller placebo dagligt i op til 6 måneder., Ingen signifikant forskel i antallet af patienter, der havde en 50% eller større reduktion i den samlede bryst volumen efter 6 måneders behandling blev observeret mellem anastrozol 1 mg behandlede gruppe, og placebo-gruppen.
Forsøg 0001 var en open-label, multiple-dosis farmakokinetisk undersøgelse af Anastrozol 1 mg/dag i 36 puberteten drenge med gynaecomastia af mindre end 12 måneders varighed., Det sekundære mål var at vurdere andelen af patienter med en reduktion fra baseline i den beregnede volumen af gynaecomastia af begge bryster kombineret med mindst 50% mellem dag 1 og efter 6 måneder af undersøgelsen behandling, og patienten tolerabilitet og sikkerhed. Et fald i 50% eller mere af det samlede brystvolumen blev set hos 56% (20/36) af drengene efter 6 måneder.
McCune-Albright Syndrom undersøgelse
Forsøg 0046 var et internationalt, multi-center, open-label sonderende forsøg Anastrozol i 28 piger (i alderen 2 til ≤ 10 år) med McCune-Albright Syndrom (MAS)., Det primære mål var at evaluere sikkerheden og effekten af anastro .ol 1 mg/dag hos patienter med MAS. Effekten af undersøgelsesbehandlingen var baseret på andelen af patienter, der opfyldte definerede kriterier vedrørende vaginal blødning, knoglealder og væksthastighed. Der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant ændring i hyppigheden af vaginale blødningsdage under behandlingen. Der var ingen klinisk signifikante ændringer i Tanner-iscenesættelse, gennemsnitligt ovarievolumen eller gennemsnitligt livmodervolumen., Der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant ændring i stigningshastigheden i knoglealderen ved behandling sammenlignet med frekvensen under baseline. Vækst (cm/år) var signifikant reduceret (p<0.05) fra præ – behandling gennem måned 0 til måned 12, og fra præ-behandling til den anden 6 måneder (måned 7 til måned 12).