antibiotika: fra forhistorie til i dag

abstrakt

antimikrobielle stoffer har været i brug i mange tusinder af år i forskellige formater. I denne artikel sporer jeg, hvordan vi er flyttet fra genial brug af midler, der er tilgængelige i miljøet til kemisk konstruerede midler.,

introduktion

i en generation, der er opdraget i æraen med bredt tilgængelige antibiotika, er det let at antage, at i dagene før de blev introduceret, bukkede enhver med en infektion til sidst for dens virkninger.

Dette er tydeligvis ikke tilfældet, da der altid var en overlevende fra selv de mest dødbringende infektioner, såsom byldepest, difteri og TUBERKULOSE, takket være effektiviteten af det medfødte immunforsvar. Det er dog rimeligt at sige, at dødeligheden engang var meget højere, end de er i dag.,

Ancient history

Der er også gode historiske beviser for, at gamle civilisationer brugte en række naturligt tilgængelige behandlinger for infektion, for eksempel urter, honning og endda dyreafføring.1 En af de mere vellykkede behandlinger var den aktuelle anvendelse af mugne brød, med mange henvisninger til dens gavnlige virkninger fra det gamle Egypten, Kina, Serbien, Grækenland og Rom. Dette tema for fordelene ved forme fortsatte gennem årene med referencer af John Parkinson (1567-1640) (Figur 1) i sin bog Theatrum Botanicum, udgivet i 1640.

selv nogle mere moderne antibiotika kan have været tilgængelige i oldtiden. Spor af tetracycliner er blevet påvist i menneskelige skeletter udgravet i Nubia og under den romerske besættelse af Egypten.2 tetracyclinens oprindelse forbliver et mysterium.,

Renæssancen og oplysningstiden

opdagelsen af små levende væsener eller “animalcules” af Antonie van Leeuwenhoek3 (1632-1723) i 1676—ved hjælp af et mikroskop designede han startede på studiet af bakteriologi, efter at han havde meddelt sine resultater i 1665 til Robert Hooke (1635-1703), et stiftende medlem af Royal Society. I slutningen af 1800-tallet var Robert Koch (1843-1910) og Louis Pasteur (1822-1895) i stand til at etablere sammenhængen mellem individuelle bakteriearter og sygdomme gennem udbredelse på kunstige medier og hos dyr.,

spredningen af gonoroea og syfilis4 medførte mere eksperimentering med mulige behandlinger, især blandt de øverste klasser. Tungmetaller som arsen, bismuth og kviksølv blev alle forsøgt; de blev administreret enten systemisk eller lokalt ved hjælp af specielt designede sprøjter. Selvom symptomerne blev forbedret, viste administrationen og bivirkningerne sig ofte værre end sygdommen.

daggry af den moderne æra

Pyocyanase var sandsynligvis det første antibiotikum, der blev brugt til behandling af humane infektioner., Rudolf Emmerich (1856-1914) og Oscar L.. (1844-1941) opdagede, at de grønne bakterier isoleret fra sårede patienter” bandager hæmmede væksten af andre mikrober.5 de voksede organismen (Pseudomonas aeruginosa) i partier og brugte supernatanten som medicin med blandet succes.det var først, før Paul Ehrlich (1854-1915) (figur 2) begyndte at arbejde på de antibakterielle virkninger af farvestoffer, at den moderne æra med antimikrobiel kemoterapi virkelig begyndte., Ehrlichs tidlige interesse var i at udvikle pletter til histologisk undersøgelse af væv, især grundlaget for stainiehl–Neelson pletten for TB og Gram”s pletten. Han bemærkede, at nogle pletter var giftige for bakterier og begyndte at søge efter den ‘magiske kugle’ af tysk folklore (oprindeligt udtænkt til at dræbe varulve).6 Salvarsan, et arsen-baserede kemiske opdaget af Ehrlich og hans team i 1909, viste sig at være en effektiv behandling for syfilis og var sandsynligvis den første virkelig moderne antimikrobielt middel, selvom det ikke var et antibiotikum, i den strenge betydning af ordet.,

Ehrlich begrænsede sig ikke til kemikalier. Han var også meget interesseret i immunologi, og han arbejdede sammen med Robert Koch (1843-1910) og Emil von Behring (1854-1917) til at forbedre en difteri modgift. Antito .iner blev derefter grundlaget for antibakteriel terapi., Williamilliam Osler (1849-1919) beskrev brugen af ‘anti-streptokokserum’ som en behandling af endokarditis, hvorved bakterierne isoleret fra blodkulturer blev injiceret i heste, og hesteserumet blev derefter administreret til patienterne.7

Penicillin

Alle er bekendt med historien om, hvordan Alexander Fleming (1881-1955) opdagede penicillin i 1928,8 men andre har sikkert fået der før ham. I 1870 beskrev Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905), hvordan kulturvæske dækket af skimmel hæmmede væksten af bakterier., Året efter, Joseph Lister (1827-1912) eksperimenteret med ‘Penicillium glaucium’ (sic), der viser, at det var en antibakteriel virkning på menneskelige væv, og i 1875, Dr. John Tyndall (1820-1893) præsenterede sine eksperimenter med Penicillium notatum til Royal Society. Til sidst, i 1897, observerede Ernest Duchesne (1874-1912) Arabiske stabile drenge, der behandlede sadelsår med skimmelsvamp opformeret på deres sadler. Han tog denne skimmel, bekræftet som Penicillium notatum, og brugte den til at behandle induceret tyfus hos marsvin.,3

Fleming indså, at der var et stort potentiale i penicillin, men der var betydelige udfordringer med at oversætte, hvad der kunne påvises i laboratoriet til et lægemiddel, der kunne gøres bredt tilgængeligt. Han forsøgte at tiltrække interesse for kemikere over en årrække, men endelig gav op i 1940 at forfølge andre interesser. Heldigvis, Howard Florey (1898-1968), en farmakolog og patolog, og Ernst Chain (1906-1979), en biokemiker, der arbejder i Oxford, offentliggjort et dokument samme år beskriver en rensning teknik., Dette gennembrud førte i sidste ende til, at penicillin blev tilgængeligt til begrænset brug i 1945.9 uden tvivl en livredder, penicillin havde stadig problemer. Det havde en meget kort t1 / 2 og dårlig biotilgængelighed, problemer, der vedvarer, når det gives i dag.

mens Fleming forsøgte at rense penicillin, fulgte forskere ved Bayer i Tyskland Ehrlichs bly og undersøgte de antibakterielle virkninger af farvestoffer. Sulfanilamid var blevet syntetiseret i 1908, og ved at kombinere det med et farvestof blev der i 1931 produceret Prontosil; denne kombination viste sig effektiv til behandling af streptokokinfektioner hos mus., I 1933 fik en dreng, der døde af stafylokok septikæmi, lægemidlet med mirakuløs succes. I 1935 indså forskerne, at farvestofkomponenten var unødvendig, da Prontosil blev metaboliseret til sulfanilamid, og derfor var sulfonamide10-æraen begyndt. Sulfonamider angiveligt reddet livet for Churchillinston Churchill og søn af Franklin D. Roosevelt.

guldalderen

efter denne kickstart blev de følgende 20 år ‘guldalderen’ for antibiotisk opdagelse., Oprindeligt var den bedste kilde til nye agenter fra andre naturligt forekommende mikroorganismer, og efter at streptomycin11 blev isoleret i 1944 fra Streptomyces griseus (en organisme, der findes i jord), begyndte en verdensomspændende søgning. Der blev gjort alt for at nå alle hjørner af kloden, men ressourcerne var begrænsede. Eli Lilly havde den lyse id.at bede kristne missionærer om at sende en jordprøve tilbage fra hvert eksotisk sted, som de besøgte. En prøve fra Borneo sendt i 1952 voksede Streptomyces orientalis, hvorfra vancomycin til sidst blev ekstraheret; vancomycin blev tilgængelig til patientbrug i 1958.,12

på dette tidspunkt blev resistens over for antibiotika synlig, og forskere kiggede på nye måder at forbedre på eksisterende midler til bekæmpelse af denne hindring. Beecham udviklet methicillin i 1959 som den første penicillinase-resistente β-lactam antibiotika og penicillin”s spektrum af aktivitet og farmakokinetik blev forbedret med indførelsen af ampicillin i 1961.,

Cefalosporiner begyndte at dukke op i 1960’erne, og deres evolution inddelt dem i tre generationer i henhold til deres spektrum af aktivitet, med antipseudomonal tredje generation agent ceftazidime, der optræder i slutningen af 1970’erne. Lykketræf, i 1975, den første udgave af denne Journal medtaget en artikel, der beskriver de antimikrobiel aktivitet af cefamandole.13

bakterielle lact-lactamaseinhibitorer14 blev først identificeret som et biprodukt af Streptomyces clavuligerus-kulturer i 1976., Fra disse stammer clavulansyre, som blev kombineret med amoxicillin at blive co-amoxiclav, og thienamycin, som blev forløberen for den sidste valg.

Thienamycin udviklede sig til imipenem, som var meget effektivt in vitro og i dyremodeller, men desværre havde en meget kort t1 / 2 i humane forsøg. Yderligere undersøgelse identificerede et nyt en .ym i den humane nyre, dihydropepidase i, der hurtigt metaboliserede imipenem. Ved at tilføje cilastatin til imipenem blev T1/2 øget, og denne kombination blev stillet til rådighed til brug i Storbritannien i slutningen af 1980 ‘ erne., Meropenem blev licenseret i 1995 og havde et lignende aktivitetsspektrum, men var forbundet med færre bivirkninger.15

To β-lactamaseinhibitorer, ta .obactam og sulbactam, er blevet kombineret med andre midler for at udvide deres aktivitetsområde.14 Piperacillin / ta .obactam blev først licenseret i USA i 1993 og var genstand for et supplement i dette tidsskrift samme år. Kombinationen bruges nu i vid udstrækning i Storbritannien som en Clostridiumdifficile-sparsom erstatning for de cephalosporiner, der tidligere havde været det populære valg til empirisk terapi.,

da en række tilgængelige bredspektrede antibiotika blev tilgængelige, steg forekomsten af infektioner forårsaget af resistente bakterier med selektionstryk. Indtil begyndelsen af 1980 ‘ erne krævede behandling af pseudomonale infektioner anvendelse af intravenøse antibiotika og indlæggelse på hospitalet.

Nalidi .insyre var tilgængelig til klinisk brug i 1967,16, skønt dets anvendelse var begrænset til behandling af ukomplicerede urinvejsinfektioner., Udviklingen af fluoroinuinoloner flyttede denne gruppe af antibiotika tilbage til premier league, især da de alle var oralt tilgængelige. Ciproflo .acin blev introduceret i midten af 1980 ‘ erne, da jeg var en praktikant mikrobiolog, og jeg har fulgt svingningerne i formue af denne agent gennem årene. Mange andre nye quinuinoloner blev enten ikke klinisk tilgængelige eller blev trukket tilbage på grund af bivirkninger efter lanceringen., Det er af interesse at reflektere over dette: mange af de tidligere antibiotika, såsom makrolider og tetracycliner, forårsager lignende (eller endnu værre) bivirkninger, men bruges stadig i vid udstrækning.

efterhånden som tiden gik, viste resistente Gram-positive infektioner som MRSA og enterokokker sig stadig mere udfordrende for klinikere, så antibiotikaudvikling skiftede opmærksomheden mod disse bakterier.

Vancomycin blev stadig brugt som førstelinjemiddel til disse infektioner, men det var ikke let at administrere, det var svagt bakteriedræbende, og der opstod resistens for enterokokker., Teicoplanin, der blev isoleret fra Actinoplanes teichomyceticus, var den første af de nye glycopeptiderne, og den blev tilgængelig i Europa i 1990’erne.17 Selv om det var lettere at administrere, sin aktivitet mod stafylokokker var skuffende, og dets anvendelse til glycopeptide-resistente enterokokker (GRE) begrænset. Ikke desto mindre bruges den stadig meget i dag.brug af glycopeptider i ambulant indstilling har ført til søgning efter længerevarende virkende midler., Dalbavancin gennemgik først kliniske forsøg i 2007, men det blev først tilgængeligt før 2014, omtrent på samme tid som oritavancin, der blev licenseret i USA som en enkelt skudbehandling for hud-og bløddelsinfektioner.

o .a .olidinoner blev oprindeligt undersøgt for plantesygdomme. Det første antibiotikum i denne klasse var cycloserin, som først blev brugt i 1956 til behandling af TB. Linezolid blev godkendt til brug i 2000, og det har vist sig at være et nyttigt alternativ til glycopeptiderne på grund af sin gode mundtlige tilgængelighed og aktivitet mod GRE., Denne anvendelse er på trods af dens tilknytning til en række bivirkninger og lægemiddelinteraktioner.18 ekko sin begyndelse viser line .olid sig også at være et nyttigt middel til behandling af lægemiddelresistente mykobakterier. Nyere antibiotika i samme klasse, såsom Tedi .olid, er for nylig blevet tilgængelige, og indtil videre er dataene fra kliniske forsøg opmuntrende med hensyn til bivirkninger.

Daptomycin,19 ligesom mange af de andre antibiotika, der er beskrevet i denne undersøgelse, at de stammer fra en jord organisme, Streptomyces roseosporus, som blev opnået fra Bjerget Ararat i Tyrkiet., Daptomycin blev først evalueret i slutningen af 1980′ erne; forsøg blev imidlertid standset på grund af skadelige muskuloskeletale virkninger, men midlet blev genoplivet og lanceret i USA i 2003.

slutningen af guldalderen

i mellemtiden, ved anerkendelsen af, at indførelsen af infektionsbekæmpelsesforanstaltninger kunne reducere forekomsten af MRSA og GRE, vendte opmærksomheden tilbage til resistensproblemet i Gram-negative bakterier., Behandling af infektioner forårsaget af pan-resistente Acinetobacter, Enterobacteriaceae og Pseudomonas viste sig at være en udfordring for klinikere, især i intensivscenariet. Ældre lægemidler som colistin, chloramphenicol, minocyclin og fosfomycin blev genovervejet, enten alene eller i kombination med nyere midler.

tigecyclin,20 et derivat af tetracyclin, blev introduceret i 2005 og var det første bredspektrede middel, der blev licenseret siden Mo .iflo .acin i 2000.,

efterfølgende fra tigecyclin kom ceftobiprol og ceftarolin, cephalosporiner, der var aktive mod MRSA, i 2010 ‘ erne. Mere for nylig, cephalosporin/β-lactamase kombinationer som ceftolozane/tazobactam, ceftazidime/avibactam og ceftazidime/sulbactam21 er blevet udviklet, med aktivitet mod resistente stammer af Pseudomonas og carbapenemase-producerende Enterobakterier.

konklusioner

Journal of Antimicrobial Chemotherapy har spillet sin rolle i antibiotikas historie, publicering af forskning, førende artikler og kosttilskud (tabel 1).

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., Den bredere anvendelse af antibiotikakombinationer kan bidrage til at bygge bro over kløften, men selv om der foreligger in vitro-data, er der behov for flere kliniske resultatresultater til validering.

et af de tilbagevendende temaer i denne gennemgang er, at mange af de store fremskridt i opdagelsen af antibiotika var resultatet af isoleringen af nye miljøbakterier. Dette arbejde er tidskrævende. Mange stammer skal testes for deres produkter, før selv en potentiel agent kan identificeres., Forskning i nye bakterielle mål knyttet til WGS kan i sidste ende gøre dette arbejde lettere, men i mellemtiden er naturlige levesteder, hvor disse mikroorganismer findes, eroderet af skovrydning og global opvarmning. Der er måske ikke meget tid tilbage!

Gennemsigtighedserklæringer

ingen at erklære.