Betapace (Dansk)
KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Sotalol har bothbeta-adrenoreceptor blokering (Vaughan Williams Klasse II) og hjerte-actionpotential varighed forlængelse (Vaughan Williams Klasse III) antiarrhythmicproperties. De to isomerer af sotalol har samme Klasse III antiarrhythmiceffects, mens l-isomeren er ansvarlig for stort set alle thebeta-blokerende aktivitet., Den beta-blokerende virkning af sotalol ernon-cardioselektiv, halv maksimal ved omkring 80 mg / dag og maksimal ved doser mellem 320 og 640 mg / dag. Sotalol har ikke delvis agonist eller membranstabiliserende aktivitet. Selvom signifikant beta-blokade forekommer ved orale doserså lavt som 25 mg ses signifikante klasse III-effekter kun ved daglige doser på160 mg og derover.
hos børn kan en klasse III elektrofysiologisk effekt væreset i daglige doser på 210 mg / m2 kropsoverfladeareal (BSA)., En reduktion afrestende hjertefrekvens på grund af den beta-blokerende virkning af sotalol observeres veddaglige doser 90 90 mg/m2 hos børn.
Farmakodynamik
Cardiac Elektrofysiologiske Effekter
Sotalol hydrochlorid forlænger plateau fase af thecardiac handling potentiale i den isolerede myocyte, samt i isolerede tissuepreparations af ventrikel eller atrial muskel (Klasse III-aktivitet). I intactanimals det sinker puls, nedsætter AV nodal ledning og øger de ildfaste perioder af atriale og ventrikulære muskler og ledning væv.,
I mennesket, Klasse II (beta-blokade) electrophysiologicaleffects af sotalol er manifesteret ved øget sinus cyklus længde (bremset heartrate), faldt AV nodal varmeledning og øget AV nodal uimodtagelighed over. Klasse III elektrofysiologiske effekter i mennesket omfatter forlængelse af theatrial og ventrikulære monofasiske handling potentialer, og effektiv refractoryperiod forlængelse af atrial muskel -, ventrikel muskel, og atrioventrikulær tilbehør veje (hvis til stede) i både anterograd og retrogradedirections., Med orale doser på 160 til 640 mg / dag viser overfladeekgdoserelaterede gennemsnitlige stigninger på 40-100 MSEK ITT og 10-40 MSEK i .tc . Der observeres ingen signifikant ændringi intervalrs-intervallet.
I en lille undersøgelse (n=25) af patienter med implanteddefibrillators behandlet sideløbende med Betapace, den gennemsnitlige defibrillatorythreshold var 6 joule (intervallet 2-15 joule) i forhold til et gennemsnit på 16 joule fora nonrandomized sammenlignende gruppe, som primært modtager amiodaron.,
Tyve-fem børn i en unblinded, multicenter trialwith SVT og/eller ventrikulære takyarytmier, i alderen mellem 3 dage og 12 år(for det meste nyfødte og spædbørn), modtaget en stigende titrering regime withdaily doser af 30, 90 og 210 mg/m2 med dosering hver 8 timer i alt 9doses. Under steady-state var de respektive gennemsnitlige stigninger over baseline af QTc-intervallet 2, 14 og 29 MSEK ved de 3 dosisniveauer. De respectivemean maksimale stigninger over baseline af QTc-intervallet var 23, 36 og 55msek ved 3-dosisniveauerne., Steady-state procent stigninger i RRinterval var 3, 9 og 12%. De mindste børn (BSA < 0.33 m2) viste atendency for større Klasse III-effekter (ΔQTc) og en øget frekvens ofprolongations af QTc-interval, som sammenlignet med de større børn (BSA ≥ 0.33 m2). De beta-blokerende virkninger havde også en tendens til at være større imindre børn (BSA < 0,33 m2). Både klasse III og beta-blokerende virkninger af sotalol var lineært relateret til plasmakoncentrationerne.,
kunstige hjerteklapper
I en undersøgelse af systemisk hæmodynamisk funktion measuredinvasively i 12 patienter med en gennemsnitlig LV ejektionsfraktion på 37% og ventrikulær takykardi (9 vedvarende og 3 ikke-vedvarende), en median dosis af 160mg to gange dagligt af Betapace produceret en 28% reduktion i hjertefrekvens og en 24% reduktion i hjerte-indeks på 2 timer efter dosering ved steady-state. Samtidig viste systemisk vaskulær resistens og slagvolumen ikke signifikante stigninger på henholdsvis 25% og 8%. En patient blev afbrudt på grund af forværring af kongestiv hjertesvigt., Pulmonal kapillær kile tryk stegbetydeligt fra 6,4 mmHg til 11,8 mmHg i de 11 patienter, der fuldførerstudie. Gennemsnitligt arterielt tryk, gennemsnitligt lungearterietryk og slagtilfælde arbejdeinde.ændrede sig ikke signifikant. Motion og isoproterenol induceret takykardi er antagoniseret af Betapace, og total perifer modstandstiger med en lille mængde.
hos hypertensive patienter producerer sotalol signifikantreduktioner i både systolisk og diastolisk blodtryk., Selvom sotalol ernormalt veltolereret hæmodynamisk, forringelse af hjerteydeevnekan forekomme hos patienter med marginal hjertekompensation .
farmakokinetik
farmakokinetikken for D-og l-enantiomerne ofsotalol er i det væsentlige identiske.
Absorption
hos raske forsøgspersoner er den orale biotilgængelighed af sotalolis 90-100%. Efter oral administration, maksimal plasmakoncentration er reachedin 2,5 til 4 timer, og steady state-plasmakoncentration nås within2–3 dage (det vil sige efter 5-6 doser, når det gives to gange dagligt)., I doseringsområdet 160-640 mg / dag viser sotalol dosisproportionalitet i forhold til plasmakoncentrationer. 20% sammenlignet med administration i fastende tilstand.
Distribution
Sotalol binder ikke til plasmaproteiner. Distributionforekommer til et centralt (plasma) og til et perifert rum. Sotalol krydserblodhjernebarrieren Dårligt.
metabolisme
Sotalol metaboliseres ikke og forventes ikke at hæmme nogen CYP450-en .ymer.,
udskillelse
udskillelse af sotalol sker overvejende via nyrerne i uændret form, og derfor er lavere doser nødvendige under forhold med nedsat nyrefunktion . Den gennemsnitlige elimineringhalvlivet af sotalol er 12 timer. Dosering hver 12. time resulterer i troughplasma koncentrationer, som er ca.halvdelen af dem på toppen.
specifikke populationer
pædiatrisk: den kombinerede analyse af en enkeltdosisundersøgelseog en flerdosisundersøgelse med 59 børn i alderen 3 dage og 12 år viste sotalols farmakokinetik at være første ordre., En daglig dosis på 30 mg/m2 sotalol blev administreret i enkeltdosisundersøgelsen, og daglige doser på30, 90 og 210 mg / m2 blev administreret hver 8.time i flerdosisundersøgelsen.Efter hurtig absorption med topniveauer, der i gennemsnit forekom mellem 2-3 timer efter administration, blev sotalol elimineret med en gennemsnitlig halveringstid på 9, 5 timer. Steady-state blev nået efter 1-2 dage. Den gennemsnitlige top til troughconcentration ratio var 2. BSA var den vigtigste kovariat og mererelevant end alder for sotalols farmakokinetik. De mindste børn (BSA < 0.,33m2) viste en større lægemiddeleksponering (+59%) end den størrebørn, der viste en ensartet lægemiddelkoncentrationsprofil. Intersubjectvariationen for oral clearance var 22%.
geriatrisk: alder ændrer ikke signifikant farmakokinetik af Betapace / Betapace AF, men nedsat nyrefunktion ingeriatriske patienter kan øge den terminale eliminationshalveringstid, hvilket resultereri øget lægemiddelakkumulering.
nedsat nyrefunktion: Sotalol elimineres hovedsageligt vianyrerne gennem glomerulær filtrering og i ringe grad ved tubularsekretion., Der er en direkte sammenhæng mellem nyrefunktion, som måltved serumkreatinin eller kreatininclearance og eliminationshastigheden afsotalol. Halveringstiden for sotalol forlænges (op til 69 timer) hos anuricpatienter. Doser eller doseringsintervaller bør justeres baseret på kreatininclearance .patienter med hepatistimpairment viser ingen ændring i clearance af sotalol.,
Lægemiddelinteraktioner
Antacida: Administration af oral sotalol inden for 2 timer af antacida kan resultere i en reduktion i Cmax og AUC for 26% og 20%,henholdsvis, og dermed i en reduktion på 25% i bradycardic effekt atrest. Administration af antacida to timer efter oral sotalol har ingen effektpå sotalols farmakokinetik eller farmakodynamik.
der blev ikke observeret farmakokinetiske interaktioner medhydrochlorothia .id eller .arfarin.,
kliniske studier
ventrikulære arytmier
Betapace (sotalolhydrochlorid) er blevet undersøgt ilivstruende og mindre alvorlige arytmier. Hos patienter med frequentpremature ventrikulær komplekser (VPC), Betapace (sotalol hydrochlorid) wassignificantly overlegen i forhold til placebo til at nedbringe VPCs, parret VPCs andnon-vedvarende ventrikulær takykardi (NSVT); svaret var dosis-relatedthrough 640 mg/dag med 80-85% af de patienter, der har mindst en 75% reduktion ofVPCs., Betapace var også overlegen i de evaluerede doser til propranolol (40–80mg TID) og ligner quinuinidin (200-400 mg Mgid) til reduktion af VPC ‘ er. Hos patientermed livstruende arytmier blev Betapace undersøgt akut og kronisk hos akutte respondenter.
I en dobbelt-blind, randomiseret sammenligning af Betapace andprocainamide givet intravenøst (i alt 2 mg/kg Betapace vs. 19 mg/kg ofprocainamide over 90 minutter), Betapace undertrykt PES induktion i 30% ofpatients vs. 20% for procainamid (p=0.2).,
I et randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner valg ofantiarrhythmic behandling af PES undertrykkelse vs. Holter monitor udvalg (i eachcase efterfulgt af løbebånd motion test) i patienter med en historie ofsustained VT/VF, som også var med inducible af PES, effektiviteten akut andchronically af Betapace blev sammenlignet med 6 andre lægemidler (procainamid,quinidin, mexiletine, propafenon, imipramin og pirmenol). Samlet respons, begrænset til første randomiserede lægemiddel, var 39% for Betapace og 30% for pooledother drugs., Akut responsrate for første lægemiddel randomiseret under anvendelse af suppression ofPES-induktion var 36% for Betapace vs. et gennemsnit på 13% for de andre lægemidler. Usingthe Holter overvågning endpoint (fuldstændig undertrykkelse af vedvarende VT, 90%undertrykkelse af NSVT, 80% undertrykkelse af VPC par, og mindst 70% suppressionof VPCs), Betapace givet 41% reaktion vs. 45% for de øvrige stoffer tilsammen.Blandt respondenter, der blev placeret på langtidsbehandling, der blev identificeret akut som effektiv(af enten PES eller Holter), havde Betapace sammenlignet med puljen af andre lægemidler den laveste to-årige dødelighed (13% vs., 22%), den laveste toårige VTrecurrence-sats (30% mod 60%) og den laveste tilbagetrækningsgrad (38% mod om75–80%). De mest almindeligt anvendte doser af Betapace i dette forsøg var 320– 480mg/dag (66% af patienterne), med 16%, der modtager 240 mg/dag eller mindre, og 18%modtager 640 mg eller mere.
det kan dog ikke bestemmes i mangel af en kontrolleret sammenligning af Betapace vs. ingen farmakologisk behandling (for eksempel hos patienter med implanterede defibrillatorer), om Betapace-respons forårsagerforbedret overlevelse eller identificerer en population med en god prognose.,
Betapace har ikke vist sig at øge overlevelsen hos patienter med ventrikulære arytmier.
Kliniske Undersøgelser I Supra-ventrikulære Arytmier
Betapace AF har været undersøgt i patienter med symptomaticAFIB/AFL i to vigtigste undersøgelser, den ene hos patienter med primært paroxysmalAFIB/AFL, den anden i patienter med primært kronisk AFIB.
i en undersøgelse, en U. S., multicenter, randomiseret,placebo-kontrolleret, dobbelt-blind, dosis-respons forsøg med patienter withsymptomatic primært paroxysmal AFIB/AFL, tre faste doser af BetapaceAF (80 mg, 120 mg 160 mg) to gange dagligt, og placebo blev sammenlignet i 253patients. Hos patienter med nedsat kreatininclearance (40-60 mL/min) blev de samedoser givet en gang dagligt.,ecfc338″> 450 msek; kreatinin-clearance < 40 mL/min; intolerance tobeta-blokkere; bradykardi-takykardi syndrom i mangel af en implanteret pacemaker; AFIB/AFL var asymptomatiske eller var forbundet med synkope, embolisk CVA eller TIA, akut myokardieinfarkt inden for de sidste 2 måneder, eller kongestiv hjerteinsufficiens; bronkial astma eller andre kontraindikationer tobeta-blokker behandling, modtagelse af kalium miste diuretika uden potassiumreplacement eller uden samtidig brug af ACE-hæmmere; den ukorrigerede hypokaliæmi (serum-kalium < 3.,5 meq/L) eller hypomagnesemia (serum magnesium < 1.5 meq/L), modtaget kronisk oral amiodaron terapi for > 1 måned withinprevious 12 uger; medfødt eller erhvervet lang QT syndrom; historie af Torsadede Pointes med andre antiarytmika, som øger varighed ofventricular repolarization; sinus rate < 50 bpm i de vågne timer, ustabil angina pectoris; modtager behandling med andre lægemidler, der forlænger QTinterval; og AFIB/AFL, der er forbundet med Wolff-Parkinson-White (WPW)syndrom., Hvis intervalt-intervallet steg til 5 520 MSEK (eller JT 43 430msek, hvis drugrs > 100 MSEK) blev lægemidlet afbrudt. Patientpopulationen i dette forsøg var 64% mandlig, og gennemsnitsalderen var 62 år. Der var ingen strukturel hjertesygdom hos 43% af patienterne. Doser blev indgivet en gang dagligthos 20% af patienterne på grund af nedsat kreatininclearance.
Betapace af blev vist at forlænge tiden til den førstesymptomatisk, EKG-dokumenteret gentagelse af AFIB / afl, samt at reducererisikoen for sådan gentagelse på både 6 og 12 måneder., Dosis på 120 mg var mere effektiv end 80 mg, men 160 mg syntes ikke at have en ekstra fordel. Bemærkat disse doser blev givet to gange eller en gang dagligt afhængigt af nyrefunktionen.Resultaterne er vist i figur 2, Tabel 7 og tabel 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
Bemærk, at kolonnerne ikke udgør op til 100% på grund af diskontinuationer (D/C) af “andre” grunde.
Tabel 8: Studie 1 – MedianTime til Gentagelse af Symptomatisk AFIB/AFL og den Relative Risiko (vs. Placebo) at12 Måneder
Ophør, fordi ofadverse begivenheder var dosis-relateret.
i en anden randomiseret,placebokontrolleret, dobbeltblind undersøgelse af 6 måneders varighed hos 232 patienter med kronisk AFIB blev Betapace af titreret over et dosisområde fra 80 mg/dag til 320 mg / dag., Patientpopulationen i dette forsøg var 70% mand med en alder af 65 år. Strukturel hjertesygdom var til stede hos 49% afpatienter. Alle patienterne havde kronisk AFIB for > 2 uger, men < 1 år på entrywith en gennemsnitlig varighed på 4,1 måneder.,ey hadsignificant elektrolyt ubalance, QTc > 460 msek, QRS > 140 msek, anydegree af AV-blok eller velfungerende pacemaker, ikke-kompenseret hjertesvigt,astma, betydelig nyresygdom (estimeret kreatinin clearance < 50 ml/min), puls < 50 bpm, myokardieinfarkt eller åben hjerte kirurgi i de sidste 2 måneder, ustabil angina, smitsom endocarditis, aktive pericarditis eller myokarditis, ≥ 3 DC cardioversionsin fortiden, medicin, der forlænget QT-intervallet, og tidligere amiodaronetreatment., Efter vellykket kardioversion blev patienter randomiseret til at modtageplacebo (n=114) eller Betapace af (n=118) i en startdosis på 80 mg to gange dagligt. Hvis den indledende dosis ikke blev tolereret, blev den reduceret til 80 mg en gangdagligt, men hvis den blev tolereret, blev den øget til 160 mg to gange dagligt. Duringthe reservekravsperiode 67% af de behandlede patienter modtog en dosis på 160 mg twicedaily, og resten fik doser på 80 mg én gang dagligt (17%) og 80 mgtwice dagligt (16%).Tabel 9 og 10 viser resultaterne af forsøget., Der var længere tid til EKG-dokumenteret gentagelse afafib og en reduceret risiko for gentagelse efter 6 måneder sammenlignet med placebo.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
|
| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
||
Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,Død SinceRandomization
Kliniske Undersøgelser På Patienter Med Myokardieinfarkt
I en anden lille undersøgelse (n=17randomized til Betapace), hvor Betapace var administreres i høje doser (forexample, 320 mg to gange dagligt) til høj-risiko post-myokardieinfarkt patienter (ejectionfraction < 40% og enten > 10 VPC/hr eller VT på Holter), der var 4fatalities og 3 alvorlig hæmodynamisk/elektrisk utilsigtede hændelser inden for to weeksof indlede Betapace.,