CHA2DS2-Mistelten Score og Slagtilfælde Forudsigelse i Atrial Fibrillation i Hvide, Sorte og Hispanics

Indledning

atrieflimren (AF) er forbundet med en øget risiko for tromboemboliske slagtilfælde.1 nuværende retningslinjer for praksis anbefaler risikostratificering med CHA2DS2-VASc-score for at identificere passende kandidater til systemisk antikoagulation for at forhindre tromboembolisk slagtilfælde.,2,3 selvom det er meget udbredt og anbefalet af de nuværende retningslinjer for praksis, har CHA2DS2-VASc-scoren beskeden diskriminerende kapacitet til iskæmisk slagtilfælde (IS) hos patienter med AF. I en meta-analyse af 8 kliniske undersøgelser, C statistik af CHA2DS2-Mistelten score var kun 0.675.4 Identifikation af nye faktorer, der kan forbedre ydeevnen af CHA2DS2-Mistelten score kan forbedre vores evne til at forhindre, at AF-relaterede slagtilfælde.

Race er en potentiel sådan faktor. Flere undersøgelser har rapporteret, at patienter med Af af afrikansk aner har højere risiko for slagtilfælde sammenlignet med hvide.,5-9 faktisk konkluderede en nylig artikel—baseret på Medicare claims data—at tilføjelse af black race til CHA2DS2-VASc-score forbedrer slagtilfælde forudsigelse hos af-patienter.10 imidlertid var denne undersøgelse kun begrænset til patienter i alderen >65 år. I betragtning af begrænsede data om dette spørgsmål er der desuden behov for mere bevis fra andre uafhængige kohorter.,

for At afhjælpe ovennævnte huller i vores viden, vores undersøgelse havde 3 formål: (1) at Sammenligne forekomst af ER eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) ved CHA2DS2-Mistelten score i sorte og Hispanics versus hvide, (2) sammenlign modellen forskelsbehandling af CHA2DS2-Mistelten score for ER eller TIA i sorte og Hispanics versus hvide, og (3) at fastlægge den forbedring i risiko klassificering af CHA2DS2-Mistelten resultat baseret på tilsætning af race/etnicitet oplysninger. Vi evaluerede vores mål inden for Optum Clinformatics—en stor administrativ skadedatabase for kommerciel og Medicare Advantage health plan enrollees.,

metoder

de data, der understøtter resultaterne af denne undersøgelse, er tilgængelige fra Optum, Inc.

Data Source

Vi gennemført en retrospektiv analyse af de administrative krav data fra Optum Clinformatics, der omfatter privat forsikrede og Medicare Advantage medlemmer i hele Usa.11 cirka 17, 5 millioner patienter blev indskrevet om året i analyseperioden mellem 2009 og 2015., Denne database indeholder tilmeldinger fra geografisk forskellige regioner i hele USA; dermed, det er en repræsentant for den amerikanske befolkning med kommercielle og Medicare Advantage sundhedsplaner. Databasen indeholder data om inpatient, ambulant, emergency department, laboratorium, og apotek krav med knyttet tilmelding oplysninger., Medicinske krav omfatter Internationale Klassifikation af Sygdomme, Niende Revision (ICD-9), Klinisk Ændring diagnose koder; ICD-9 procedure koder; Nuværende Processuelle Terminologi, Version 4 procedure koder; Sundhedsydelser Fælles Procedure kodesystem procedure koder; og site-service-koder. Godkendelse af undersøgelsen blev opnået fra University of Minnesota Institutional Revie.Board., Informeret samtykke er indhentet fra patienter, fordi denne undersøgelse omfattede analyse af deidentified administrative krav data

studiepopulationen

Vi identificeret 727 935 patienter, der er indskrevet i Optum Clinformatics mellem 2009 og 2015 med 1 stationær eller 2 ambulant krav for AF (ICD-9–Kliniske Ændring 427.3, 427.31, og 427.32, i enhver position). De 2 ambulante af-diagnoser skulle være mindst 1 uges mellemrum og <1 års mellemrum., Efter at udelukke patienter med manglende race oplysninger (n=60 538) eller Asiatiske race på grund af små tal (n=13 831), patienter med <180 dage efter tilmelding før AF-diagnose (n=280 976), og dem, der blev ved hjælp af en mundtlig anticoagulant på eller før AF-diagnose (n=105 171), 267 419 patienter forblev til analyse. Et Flo .diagram over undersøgelsespopulationen findes i Figur 1.

konstatering af IS og TIA

vores primære resultat var en sammensætning af IS og TIA. IS og TIA blev konstateret ved hjælp af afladningsdiagnoser (kun første position) fra akutte indlæggelser for IS og TIA. IS blev identificeret ved ICD-9 koder 433.11, 434 (undtagen 434.00) og 436. TIA blev identificeret ved ICD-9 Kode 435.

konstatering af Race og etnicitet

Vi overvejede 3 race / etnicitet grupper: hvide, sorte og latinamerikanere., Cirka 30% af de race/etnicitet data i denne undersøgelse blev indsamlet direkte fra offentlige registre (fx kørekort optegnelser), mens de resterende data blev beregnet ved hjælp af kommerciel software (E-Tech Etniske Teknologier), der bruger algoritmer udviklet med US Census data postnumre (zip+4) og første og sidste navne. Denne imputationsmetode er valideret og demonstrerer 97% specificitet, 48% følsomhed og 71% positiv forudsigelsesværdi (PPV) til estimering af race af sorte individer.,12

Kovariater

De variabler, der i de CHA2DS2-Mistelten score—kongestiv hjerteinsufficiens, hypertension, alder, diabetes mellitus, slagtilfælde eller TIA, kompliceret kar-sygdomme (myokardieinfarkt eller perifer arteriel sygdom)—blev defineret på grundlag af tilstedeværelsen af relevante diagnostiske koder i enhver position, på nogen ambulant eller døgnbehandling krav, før diagnosen AF., Den CHA2DS2-Mistelten er beregnet på grundlag af tilstedeværelsen af hjertesvigt (1 point), hypertension (1 point), alder ≥75 år (2 point), alder 65 og 74 år (1 point), diabetes mellitus (1 point), tidligere slagtilfælde eller TIA (2 point), køn (1 point), og karsygdom (1 point). Dato for første orale antikoagulerende brug efter AF blev opnået fra ambulante apotekskrav. Se tabel I i online-only data Supplement for detaljer om ICD-9 koder for kovariater.,

statistisk analyse

Vi rapporterer midler med SDS eller medianer og interkvartile intervaller for kontinuerlige variabler og tæller med procenter for kategoriske variabler.

Vi grupperede patienter i følgende CHA2DS2-VASc score kategorier: 0 til 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 til 9. Vi beregnet forekomsten af IS eller TIA, stratificeret efter race / etnicitet og CHA2DS2-VASc score kategorier., Vi har også beregnet den negative prædiktive værdi, PPV, og odds ratio (ELLER; 95% CI) CHA2DS2-Mistelten 0, 1, 2, og ≥3 ER eller TIA, ikke at censurere og censurerer for initiering af oral antikoagulation. For at evaluere model diskrimination af CHA2DS2-VASc score for IS eller TIA baseret på race/etnicitet, vi beregnet den 1-årige C statistik, stratificeret af race/etnicitet. Vi tilføjede også en race/etnicitetsvariabel (ikke-latinamerikanske hvide, sorte og latinamerikanske hvide) til CHA2DS2-VASc-score for at afgøre, om tilføjelse af en race/etnicitetsvariabel ville forbedre modeldiskrimination., Desuden tilføjede vi interaktionsbetingelser (race/etnicitet Cha CHA2DS2-VASc-variabler) og beregnet C-statistikken for at bestemme forbedring af modeldiskrimination.

til At vurdere forbedringer i risiko klassificering ved at overveje, race/etnicitet, vi har tilføjet de race/etnicitet variabel (hvide, sorte og Hispanics) til CHA2DS2-Mistelten score og beregnede kontinuert og kategorisk net omklassificering forbedring (NRI) og den relative integreret forskelsbehandling forbedring (IDI)., Idi vurderer omklassificering som et kontinuerligt resultat i hele risikoområdet; ingen forbedring af forventet risiko betegnes med en værdi på nul. Specifikt er relativ IDI forholdet mellem absolut forskel i diskriminationshældninger af de 2 modeller over diskriminationshældningen af modellen uden den yderligere variabel af interesse. I modsætning hertil vurderer NRI ændringer mellem definerede risikokategorier; i denne undersøgelse vurderede vi for kategoriske NRI klinisk relevante 1-årige risikokategorier: <1%, 1% til <2%, 2 2%., Detaljerede formler for disse statistikker findes andetsteds.13 af note, i alle ovennævnte analyser, censurerede vi patienter på tidspunktet for databaseafbrydelse.

Vi udførte 3 følsomhedsanalyser. For det første, fordi gyldigheden af ICD-9 Kode 435 (TIA) er mindre robust, gentog vi vores analyser eksklusive TIA fra vores outcome definition. For det andet gentog vi vores analyser, der censurerede patienter, der startede orale antikoagulantia på tidspunktet for den første orale antikoagulerende recept., For det tredje, at vurdere nongender slagtilfælde risikofaktorer, vi kategoriseret patienter i følgende grupper: gruppe 1: lav risiko CHA2DS2-Mistelten=0 i mandlige og 1 kvindelig; gruppe 2: 1 nongender risikofaktor, CHA2DS2-Mistelten=1 han og 2 i hunner; gruppe 3: 2 nongender risikofaktorer, CHA2DS2-Mistelten=2 i mandlige og 3 kvindelige, og så videre.

endelig, fordi race/etnicitet information blev algoritmisk tilregnet for to tredjedele af prøven, gennemførte vi en probabilistisk følsomhedsanalys14 for at korrigere for race / etnicitet misklassificering og tilfældig fejl samtidigt., Ved hjælp af sensitivitet og specificitet data af den imputerede algoritme at forudsige, sorte eller hvide race fra DeFrank et al,12 kørte vi 1000 iterationer af simuleringen, som reclassifies race/etnicitet og beregnede den konventionelle ELLER (rå ELLER slagtilfælde, når løbet er klassificeret), som er systematisk ELLER (ELLER korrigeret for race misklassifikation), og den samlede fejl, ELLER (, ELLER korrigeret for race misklassifikation og tilfældige fejl) for risikoen for slagtilfælde i sorte mod hvide.

statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS version 9.4 (SAS Institute, Inc, Cary, NC)., Alle P rapporterede var 2-sidet, og tærsklen for statistisk signifikans blev valgt som 5%.

Resultater

studiepopulationen

Den analyse stikprøve bestod af 267 419 patienter (gennemsnitsalder, 73.1 år; 46.6% kvinder; 84.2% hvide, 8.5% sort, 7.3% Spansktalende). Den gennemsnitlige alder og kønsfordeling var ikke signifikant forskellige blandt de 3 race / etniske grupper. Sammenlignet med hvide var den gennemsnitlige CHA2DS2-VASc-score og forekomsten af dens individuelle komponenter højere i sorte og latinamerikanere (tabel 1).,

forekomst af IS eller TIA efter Race/etnicitet

efter en gennemsnitlig opfølgning på 22 måneder var der 6202 IS-eller TIA-hændelser. Tabel 2 viser forekomsten af IS eller TIA, stratificeret efter race. Den samlede incidens af IS eller TIA var 1, 27 (95% CI, 1, 24-1, 30) pr.100 personår. Sammenlignet med hvide var forekomsten af IS eller TIA højere hos sorte og latinamerikanere. I en følsomhedsanalyse bortset fra TIA fra resultaterne, at forekomsten af ER var 1.03 (95% CI, 1.00–1.06) per 100 person-år., Tilsvarende observerede vi en lavere forekomst af IS blandt hvide sammenlignet med sorte og latinamerikanere (tabel 2). Især hazard ratio af sorte og Hispanics ER for eller TIA (hvide som referent kategori) forblev stort set uændret efter justering for CHA2DS2-Mistelten variabler, indkomst og uddannelsesniveau. Figur I og II i online-kun data Supplement viser race/etnicitet-stratificeret Kaplan-Meier kurver for IS og TIA og IS, henholdsvis., I den anden følsomhedsanalyse, når vi censureret patienter på den tid af oral antikoagulationsbehandling indledningen, er den samlede forekomst af ER eller TIA var højere på 1.32 (95% CI, 1.28–1.35) per 100 person-år (Tabel II i online-kun Data, Supplement). Igen sammenlignet med hvide var forekomsten af IS eller TIA højere hos sorte og latinamerikanere.

Vi gennemførte en probabilistisk følsomhedsanalyse (eller simuleringsresultater, n=1000) for at korrigere for potentiel racemisklassificering og tilfældig fejl. Analysen gav følgende median eller (2,5 TH-97.,5 percentil) for risikoen for slagtilfælde i sorte mod hvide: konventionel ELLER, 1.13 (1.03–1.22); systematisk ELLER, 1.30 (1.23–1.38); og alt, ELLER 1.30 (1.17–1.44). Derfor øgede korrektion for potentiel racemisklassificering og tilfældig fejl styrken af sammenhængen mellem race-og slagrisiko.

Forekomsten af ER eller TIA af Race/Etnicitet og CHA2DS2-Mistelten Score

Den negative prædiktive værdi, PPV, og or (95% CI) CHA2DS2-Mistelten 0, 1, 2, og ≥3 ER eller TIA er vist i Tabellerne, III og IV i online-only Data Supplement., Figur 2 viser forekomsten af IS eller TIA ved CHA2DS2-VASc score stratificeret ved race / etnicitet. I alle 3 race/etnicitet grupper, incidens ER eller TIA øget monotonically fra ≈0.2 per 100 person-år i CHA2DS2-Mistelten score på 0-1 til 2,5–3.3 per 100 person-år i CHA2DS2-Mistelten kategori af 7 til 9. Forholdet mellem CHA2DS2-VASc-score og forekomst af IS eller TIA adskiller sig ikke efter race/etnicitet (P for interaktion=0, 17)., Et lignende mønster blev observeret, da vi udførte en følsomhedsanalyse, der censurerede patienter på tidspunktet for oral antikoagulerende initiering (figur III i online-only Data Supplement), og da vi evaluerede nongender stroke risikofaktorer (figur IV i online-only Data Supplement).

Model Diskrimination og risikoklassificering af CHA2DS2-Mistelten Score for ER eller TIA af Race/Etnicitet

I det hele prøve, C statistik af CHA2DS2-Mistelten score til 1-år ER risiko for eller TIA var 0.679 (95% CI, 0.670–0.686; Tabel 3). Tilføjelse af en race / etnicitetsvariabel ændrede ikke C-statistikken. Endvidere tilsætning af interaktion udtryk (race/etnicitet×CHA2DS2-Mistelten variabler) gjorde det ikke bedre model forskelsbehandling (Tabel V i online-kun Data, Supplement)., Model performance af CHA2DS2-Mistelten score for ER eller TIA var sammenlignelige i alle 3 race/etnicitet grupper, der spænder fra 0.649 (95% CI, 0.620–0.679) i Latinamerikanere til 0.682 (95% CI, 0.658–0.706) i blacks.

tilsvarende indikerer den kategoriske NRI af -0.045 (95% CI, -0.067 til -0.025), at tilføjelse af en race / etnicitetsvariabel ikke forbedrede risikoklassificeringen af CHA2DS2-VASc-score for IS eller TIA (Tabel 4). Andelen af is eller TIA begivenheder, der blev korrekt omklassificeret var -0.,028, og andelen af IS eller TIA nonevents, der blev korrekt omklassificeret, var -0.016. Den løbende NRI af 0.045 (95% CI, 0.025–0.068) og den relative IDI af 0.016 (95% CI, 0.014–0.018) angiver, at enhver forbedring i risiko klassificering kun var marginale.,

Diskussion

Vores undersøgelse—baseret på et stort administrative krav database—har 3 store resultater: (1) Som CHA2DS2-Mistelten steg, der var den samme relative forøgelse i ER eller TIA risiko ved race/etnicitet, (2) model forskelsbehandling af CHA2DS2-Mistelten score for ER eller TIA var sammenlignelige i alle 3 race/etnicitet grupper, og (3) ud af de race/etnicitet oplysninger gjorde det ikke bedre forudsigelse af CHA2DS2-Mistelten score for ER eller TIA., Vores resultater var robuste over for 2 følsomhedsanalyser, der udelukkede TIA fra resultatet eller censurerede patienter, der indledte orale antikoagulantia under opfølgningen. Samlet set antyder vores fund, at trods dens begrænsninger, og indtil vi har et bedre instrument, skal CHA2DS2-VASc-score bruges til at stratificere risikoen for Af-relateret IS i sorte og latinamerikanske hvide. Vores resultater viser også, at uanset race-baserede forskelle i risikoen for AF-relateret er, overvejer race/etnicitet oplysninger ikke forbedre slagtilfælde forudsigelse af CHA2DS2-VASc score.,

siden den oprindelige offentliggørelse af CHA2DS2-VASc-score i 2010,15 er denne risikoforudsigelsesordning blevet vedtaget over hele verden og godkendt af praktiske retningslinjer for stratify IS risiko hos patienter med af.2,3 den globale vedtagelse af CHA2DS2-VASc-score er sket på trods af at dens forudsigelige evne til slagtilfælde kun er beskeden., De seneste data fra den Kinesiske befolkning (Taiwan Nationale sygesikring Forskning Database) tyder på, at en ændret CHA2DS2-Mistelten (hvor alderen 50-74 år tæller som 1 point), er bedre end den CHA2DS2-Mistelten (hvor alder 65-74 år tæller som 1 point) i at forudsige ER.16 CHA2DS2-VASc-score påstås også at have større evne end den ældre CHADS2-score til at identificere patienter med AF, der har lav risiko for IS., Nyere studier har dog fundet, at den absolutte risiko i disse lav-risiko grupper for at være højere: Chao et al16 rapporteret fra en sundhedsanprisninger database, at forekomst af slagtilfælde blev 1.15 og 2.11 per 100 person-år for CHA2DS2-Mistelten score på 0 og 1, hhv. En anden undersøgelse rapporterede en årlig risiko for slagtilfælde på 1,06% for CHA2DS2-Mistelten score på 0 og 1,72% for CHA2DS2-Mistelten score på 1,17 Desuden en nylig artikel rapporterede om betydelig variation på tværs af årgange i den samlede slagtilfælde priser, der svarer til CHA2DS2-Mistelten punkt scorer.,18 samlet set antyder efterfølgende undersøgelser efter 2010, at CHA2DS2-VASc-scoren på trods af dens udbredte anvendelse kun har beskeden forudsigelsesevne for IS.

flere undersøgelser har indikeret, at sort race kan være en uafhængig risikofaktor for slagtilfælde hos af-patienter.5-9 En undersøgelse ved hjælp af Medicare-data viste, at risikoen for slagtilfælde var højere i blacks (29.3 per 1000 patient-år) versus hvide (14.8 per 1000 patient-år).19 En anden undersøgelse viste, at efter justering for allerede eksisterende comorbiditeter og antikoagulationsstatus havde sorte en 46% højere risiko for sammenlignes med hvide.,20 Disse data hæve 2 forjættende spørgsmål: for det Første, om CHA2DS2-Mistelten score kan anvendes til at forudsige risikoen for af-forbindelse ER i sorte, og for det andet, hvad enten overvejer sorte race ville forfine forudsigelse af ER. Kabra et al. behandlede disse spørgsmål ved at gennemføre en retrospektiv analyse ved hjælp af Medicare claims-data og fandt, at forekomsten af IS hos patienter med AF var højere hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter.,10 Der var imidlertid ingen interaktion mellem CHA2DS2-Mistelten score og race/etnisk oprindelse, er, at den relative stigning i streg risiko ved race/etnicitet som CHA2DS2-Mistelten score stiger tilsvarende. Desuden fandt de, at tilføjelse af sort race til CHA2DS2-VASc-score ikke forbedrede modeldiskrimination (C-statistik steg marginalt fra 0.60 til 0.61). Selvom den kontinuerlige NRI var 7.6%, var IDI kun 1.2%; kategorisk NRI blev ikke rapporteret.,10

Vores rapport fremskridt viden om dette emne på flere fronter: (1) Ved ikke at begrænse til patienter i alderen >65 år (der allerede har 1 streg risikofaktor, der er baseret på alder), er vi i stand til at evaluere resultaterne af CHA2DS2-Mistelten på tværs af en bredere aldersgruppe og sundhed status, (2) ved at beregne kategorisk NRI ved hjælp af klinisk meningsfuld cutoffs—snarere end kun løbende NRI—vi kan vurdere, om tilsætning af race/etnicitet ville oversætte til meningsfulde ændringer i den kliniske ledelse., I overensstemmelse med undersøgelsen af Kabra et al,10 Vi fandt, at forekomsten af IS eller TIA var højere hos sorte sammenlignet med latinamerikanske og ikke-latinamerikanske hvide. Tilsvarende observerede vi, at tilføjelse af en race/etnicitetsvariabel ikke forbedrede modeldiskrimination af CHA2DS2-VASc-score. Vigtigst, selvom vi bemærkede en lignende kontinuerlig NRI (4.5%), var vores kategoriske NRI ikke klinisk signifikant (-4.5%).

flere begrænsninger skal bemærkes., For det første er undersøgelsen baseret på administrative data, der er modtagelige for under-eller overkodning og mangler resultat-og diagnosevalidering i kliniske forsøg og registre. Imidlertid, en administrativ skadedatabase ligner mere en virkelig patientpopulation end et klinisk forsøg, der typisk tilmelder højt udvalgte patienter. For det andet blev race/etnicitetsdata beregnet hos cirka to tredjedele af patienterne. Denne imputationsmetode havde imidlertid 97% specificitet og 71% PPV til estimering af race af sorte individer.,12 imidlertid var data om PPV for latinamerikanske patienter ikke tilgængelige. Desuden ≈8% af den samlede patientpopulation, blev udelukket på grund af ukendt race/etnicitet oplysninger, fordi race/etnicitet kunne ikke blive tildelt ved beregning algoritme eller de blev føjet til de data, der efter bogføringen havde været udført. Vores bias analyse korrigere for potentiel race/etnicitet fejlklassificering øget styrken af sammenhængen mellem race / etnicitet og slagtilfælde risiko. Derfor bør fremtidige undersøgelser med mere gyldige race/etnicitetsoplysninger udføres., For det tredje, på grund af små tal, vi var ikke i stand til at evaluere asiater eller stillehavsøboere. Endelig er data til støtte for en øget risiko for slagtilfælde hos sorte med AF sammenlignet med hvide observationelle,5-9, og der er ingen klart definerede biologiske forklaringer eller mekanismer. Derfor er der behov for mere forskning, før vi overvejer at anbefale antikoagulationsterapi baseret på race/etnicitetsinformation.,

Oversigt

Vores rapport—baseret på et stort administrative krav database—giver dokumentation for, at den intelligente evne CHA2DS2-Mistelten score for ER eller TIA i patienter med AF er sammenlignelige blandt hvide, sorte og Hispanics. Indtil vi har et mere raffineret instrument end CHA2DS2-VASc-scoren, bør sidstnævnte bruges til at stratificere risikoen for Af-relateret IS i sorte og latinamerikanere. Fordi tilføjelse af race / etnicitetsvariabel til CHA2DS2-VASc-score ikke forbedrer slagtilfælde forudsigelse, fortsætter søgen efter at identificere nye faktorer, der vil forbedre slagtilfælde forudsigelse.,

fodnoter