COX-2-hæmmer
Forskning historyEdit
COX-2 enzym, der blev opdaget i 1988 af Daniel Simmons, en Brigham Young University forsker. Musen CO. – 2-genet blev klonet af UCLA-videnskabsmand Harvey herschman, et fund, der blev offentliggjort i 1991.
grundforskningen, der førte til opdagelsen af CO.-2-hæmmere, har været genstand for mindst to retssager., Brigham Young University har sagsøgt PFI .er, om kontraktbrud fra relationer BYU havde med virksomheden på tidspunktet for Simmons arbejde. En løsning blev nået i April 2012, hvor PFI .er accepterede at betale 450 millioner dollars. Den anden retssag er baseret på USA Pat. 6.048.850 ejet af University of Rochester, der hævdede en metode til behandling af smerter uden at forårsage gastrointestinal nød ved selektivt at hæmme CO.-2. Da patentet udstedte, sagsøgte universitetet Searle (senere PFI .er) i en sag kaldet University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.,3d 916 (fodret. Cir. 2004). Domstolen fastslog i favør af Searle i 2004, andel i det væsentlige, at universitetet havde hævdet en metode, der kræver, endnu ikke givet nogen skriftlig beskrivelse af, et stof, der kan hæmme COX-2, og derfor patentet var ugyldigt.,
I løbet af søgningen til en specifik inhibitor af de negative virkninger af prostaglandiner, der sparet på de positive effekter, det blev opdaget, at prostaglandiner kunne faktisk være adskilt i to overordnede kategorier, der kunne være løst betragtes som “gode prostaglandiner” og “dårlig prostaglandiner”, i henhold til strukturen af et bestemt enzym, der er involveret i deres biosyntese, cyclooxygenase.,
Prostaglandiner, hvis syntese indebærer cyclooxygenase-jeg enzym, eller COX-1, er ansvarlig for vedligeholdelse og beskyttelse af mave-tarmkanalen, mens prostaglandiner, hvis syntese indebærer cyclooxygenase-II enzym, eller COX-2, er ansvarlig for betændelse og smerte.
Den eksisterende non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (Nsaid-præparater), som adskiller sig i deres relative særlige forhold for COX-2 og COX-1; while aspirin og ibuprofen hæmmer COX-2 og COX-1 enzymer, andre Nsaid, synes at have delvis COX-2 specificitet, især meloxicam (Mobic)., Aspirin er 170 170 gange mere potent til at hæmme CO.-1 end CO. – 2. Undersøgelser af meloxicam 7,5 mg per dag for 23 dage at finde et niveau af gastrisk skade svarende til, at en placebo, og for meloxicam 15 mg per dag, et niveau af skade lavere end for andre Nsaid-præparater, men i klinisk praksis meloxicam kan stadig få nogle mavesår komplikationer.,
Valdecoxib og rofecoxib var omkring 300 gange mere potent på at hæmme COX-2-end COX-1, men også giftige for hjertet, hvilket tyder på muligheden for lindring af smerter og betændelse, uden gastrointestinal irritation, og lover at være en velsignelse for dem, der tidligere havde haft negative virkninger eller havde følgesygdomme, der kan føre til komplikationer. Celecoxib er omkring 30 gange mere potent på at hæmme COX-2-end COX-1, med etoricoxib er 106 gange mere potent.,
Forskning fraudEdit
Mellem 1996 og 2009, Scott Ruben angiveligt udført kliniske forskning om brug af COX-2-hæmmere, ofte i kombination med gabapentin eller pregabalin, til forebyggelse og behandling af postoperative smerter, forskning, som blev fundet i 2009 at have været falsk. Reuben erklærede sig skyldig, betalte bøder og tjente seks måneder i fængsel, og mistede sin medicinske licens., En 2009-gennemgang af meta-artikler, der blev brugt i evidensbaseret medicin, fandt, at selvom nogle anmeldelser ikke længere var gyldige, da Reuben-undersøgelserne blev fjernet, forblev konklusionerne i de fleste af dem uændrede., Undersøgelsen viste, at de vigtigste Ruben krav, der er nødvendige for at blive undersøgt igen var “fraværet af skadelige virkninger af coxibs på knogleheling efter rygkirurgi, den gavnlige resultat på lang sigt efter forebyggende administration af coxibs, herunder en angiveligt faldt forekomsten af kroniske smerter efter operationen, og den smertestillende effekt af ketorolac eller clonidin, når de føjes til lokale anæstetika til intravenøs regional anæstesi.,”
tidlige CO.-2-hæmmende lægemiddelredit
celebre. (og andre mærker for celeco .ib) blev introduceret i 1999 og blev hurtigt det hyppigst ordinerede nye lægemiddel i USA. I oktober 2000 oversteg det amerikanske salg 100 millioner recepter om året for 3 milliarder dollars og steg stadig. Salget af celebre.alene nåede 3, 1 milliarder dollars i 2001. En spansk undersøgelse viste, at mellem januar 2000 og juni 2001 var 7% af NSAID-recept og 29% af NSAID-udgifterne til CO. – 2-hæmmere. I løbet af undersøgelsen steg CO.-2-hæmmere fra 10.,03% af den samlede Nsaid-præparater foreskrevet af speciale læger til at 29.79%, og fra 1.52% til 10.78% af Nsaid-præparater ordineret af læger i primærsektoren (98.23% af Nsaid og 94.61% af COX-2-hæmmere, blev ordineret af læger i primærsektoren). For special-læger, rofecoxib og celecoxib var tredje og femte mest ofte ordineret Nsaid, men første-og andenpladsen i omkostninger, henholdsvis; for den primære sundhedssektor, læger, at de var niende og tolvte mest ofte ordineret Nsaid og første og fjerde i omkostningerne.,
årsagen til den hurtige udbredt accept af Celebrex og Vioxx af læger, var offentliggørelsen af de to store forsøg, den Celecoxib Lang sigt Gigt Safety Study (KLASSE), som i JAMA, og Vioxx Mave-Outcomes Research (VIGOR). VIGOR-forsøget blev senere bevist at have været baseret på defekte data, og Vio.. blev til sidst trukket tilbage fra markedet.,
HANDLEKRAFT undersøgelse og udgivelse controversyEdit
Den ENERGI (Vioxx Mave-Outcomes Research) retssag”, som var lave af Merck”s drug rofecoxib (Vioxx),” var i centrum for en diskussion om etikken i medicinske tidsskrifter. VIGOR retssag,1 blev en retssag, hvor mere end 8000 patienter, som blev randomiseret til at modtage enten naproxen eller rofecoxib (Vioxx), en Cox-2 hæmmer, der Merck håbede ville have færre gastrointestinale bivirkninger.”Begge publikationer konkluderede, at CO.-2-Specifikke NSAID’ er var forbundet med signifikant færre negative gastrointestinale virkninger., I den KLASSE retssag Celebrex sammenligne 800 mg/dag til ibuprofen 2400 mg/dag og diclofenac 150 mg/dag for slidgigt eller leddegigt i seks måneder, Celebrex var forbundet med betydeligt færre øvre gastrointestinale komplikationer (0.44% vs. 1.27%, p = 0.04), med ingen signifikant forskel i forekomsten af kardiovaskulære hændelser hos patienter ikke tage aspirin for hjerte-kar-profylakse.,
Den ENERGI retssag resultater blev offentliggjort i 2000 i New England Journal of Medicine, Bombardier og hans forskerhold påstod, at der var “en stigning i myokardieinfarkt i de patienter, der fik rofecoxib (0.4%) sammenlignet med dem, der er anført naproxen (0.1%)” og “patienter, der fik naproxen oplevet 121 bivirkninger sammenlignet med 56 i patienter, der tager rofecoxib,” en “fantastisk resultat for Merck”, som “har bidraget til store salg af rofecoxib.,”Merck” s forskere fortolkede fejlagtigt fundet som en beskyttende virkning af napro .en og fortalte FDA, at forskellen i hjerteanfald “primært skyldes” denne beskyttende virkning. I September 2001, the United States Food and Drug Administration (FDA) har sendt en advarsel til den administrerende DIREKTØR for Merck, hvori det hed: “Din kampagne rabatter, at der i KRAFT undersøgelse, at patienter på Vioxx blev observeret at have en fire-fem-dobling i myokardie infarkter (MIs) i forhold til patienter på komparatoren non-steroide anti-inflammatoriske drug (NSAID), Naprosyn (naproxen).,”Dette førte til introduktionen i April 2002 af advarsler om vio.. – mærkning vedrørende den øgede risiko for hjerte-kar-hændelser (hjerteanfald og slagtilfælde). I 2005 offentliggjorde ne.England Journal of Medicine en redaktionel beskyldning af Bombardier et al. bevidst tilbageholde data.,
Claire Bombardier, en University of Toronto reumatolog, havde hævdet, at den ENERGI afprøvning resulterede i Vioxx 50 mg/dag versus naproxen for reumatoid arthritis, Vioxx reduceret risiko for symptomatisk sår og kliniske øvre gastrointestinal begivenheder (perforeringer, forhindringer og blødning) med 54% til 1,4% og 3%, risikoen for kompliceret øvre gastrointestinal begivenheder (kompliceret perforeringer, forhindringer og blødninger i den øvre mave-tarmkanalen) med 57%, og risikoen for blødning fra overalt i mave-tarmkanalen med 62%., En enorm markedsføringsindsats kapitaliseret på disse publikationer; Vio.. var det mest annoncerede receptpligtige lægemiddel i 2000, og celebre. den syvende, ifølge IMS Health.
NeuroblastomasEdit
små tumorer i det sympatiske nervesystem (neuroblastom) synes at have unormale niveauer af CO.-2 udtrykt. Disse undersøgelser rapporterer, at overekspression af CO.-2-en .ymet har en negativ virkning på tumorundertrykkeren, p53. p53 er en apoptose-transkriptionsfaktor, der normalt findes i cytosolen., Når cellulært DNA er beskadiget uden reparation, transporteres p53 til kernen, hvor det fremmer p53-medieret apoptose. To af de metabolitter af COX-2, prostaglandin-A2 (PGA2) og A1 (PGA1), når de er til stede i store mængder, binder sig til p53 i cytosol og hæmme dets evne til at krydse ind i kernen. Dette sekventerer i det væsentlige p53 i cytosolen og forhindrer apoptose. Co .ibs såsom celebre. (celeco .ib), ved selektivt at hæmme den overudtrykte CO.-2, tillader p53 at fungere korrekt., Funktionel p53 tillader DNA-beskadigede neuroblastomceller at begå selvmord gennem apoptose, hvilket stopper tumorvækst.
COX-2-op-regulering har også været knyttet til fosforylering og aktivering af E3 ubiquitin ligase, HDM2, et protein, der formidler p53 ligering og mærkede ødelæggelse, gennem ubiquitination. Mekanismen for denne neuroblastom HDM2-hyperaktivitet er ukendt. Undersøgelser har vist, at CO. – 2-hæmmere blokerer phosphoryleringen af HDM2, der forhindrer dens aktivering. In vitro sænker brugen af CO. – 2-hæmmere niveauet af aktiv HDM2, der findes i neuroblastomceller., Den nøjagtige proces med, hvordan CO.-2-hæmmere blokerer HDM2-phosphorylering, er ukendt, men denne medierede reduktion i aktivt hdm2-koncentrationsniveau gendanner de cellulære p53-niveauer. Efter behandling med en CO. – 2-hæmmer tillader den gendannede p53-funktion DNA-beskadigede neuroblastomceller at begå selvmord gennem apoptose, hvilket reducerer tumorens vækststørrelse.