En Opdatering på Aktuelle Behandling Strategier og Nye midler til Forvaltning af Skizofreni
Skizofreni er en kronisk neuropsykiatriske lidelse som påvirker en anslået til 3,5 millioner mennesker i Usa.,1 Det er kendetegnet ved en kombination af positive symptomer (fx hallucinationer, vrangforestillinger, uorganiseret tanker eller tale, og bizar adfærd), negative symptomer (manglende motivation, drive, nydelse, socialt samspil), kognitiv dysfunktion (påvirker opmærksomhed, hukommelse, executive-funktion, sociale interaktioner), og motoriske forstyrrelser, der kan føre til nedsat funktionsevne og fattige health-related quality of life (QOL).,2
I øjeblikket, der er ingen kur for skizofreni, og retningslinjer for behandling anbefaler, at en kombineret tilgang med farmakologiske midler og psykologiske interventioner for første episode psykoser, akutte eksacerbationer, og forebyggelse af tilbagefald af psykose.3 Flere agenter, der aktuelt er til rådighed til behandling af skizofreni, men mange falder kort af deres terapeutiske mål, tilslutning, kognitiv dysfunktion, negative symptomer, resterende positive symptomer og bivirkninger (AEs) er fortsat en udfordring for mange patienter.,2
aktuelt tilgængelige antipsykotika, som menes at virke primært via modulering af dopamin, målretter stort set positive symptomer.4 som følge heraf er mange patienter tilbage med resterende negative og kognitive symptomer.4 for At løse disse huller i terapi, ny forskning kombineret med en øget forståelse af ætiologi og patofysiologi af skizofreni fører til udvikling af nye agenter med målet om at forbedre skizofreni management., Formålet med denne gennemgang er at diskutere retningslinjer for ski .ofrenibehandling og opsummere aktuelle behandlingsstrategier og nye midler til håndtering af Ski .ofreni.
Skizofreni Retningslinjer for Behandling
Den senest offentliggjorte skizofreni behandling, retningslinjer fra American Psychiatric Association (APA) blev udgivet i 2004.3 Disse retningslinjer for behandling anbefaler, at udvælgelsen af farmakoterapi være individuel, der er baseret på patientens karakteristika og præferencer., Anden generations antipsykotika (SGAs) anbefales som første linje behandling for akut skizofreni symptom management (selv om første-generations antipsykotika kan være passende for nogle patienter).3 I 2009, APA udgivet en guideline watch5 for praktiserende læger, som satte fokus på centrale kliniske forsøg, der var blevet offentliggjort mellem 2002 og 2009.6-11 de Fleste for nylig, i Maj 2019, APA udgivet et udkast af opdaterede retningslinjer for behandlingen af skizofreni hos voksne.,12 de opdaterede foreslåede retningslinjer indikerer, at antipsykotisk medicin til behandling af Ski .ofreni kun er en komponent i det samlede behandlingsparadigme. Desuden bør beslutningstagning vedrørende valg af behandling omfatte patienten, når det er muligt. Udvikling af en terapeutisk alliance er vigtig for den samlede succes med behandlingsplanen, især for at tackle bekymrende symptomer på ski .ofreni og uønskede AEs fra farmakoterapi., Som patienter med skizofreni har ofte opmærksomhedsgraden og kognitive funktionsnedsættelser i løbet af akutte eksacerbationer, det er vigtigt for de sundhedsprofessionelle at gense mål symptomer og uønskede AEs fra narkotika behandling på flere gange for at justere behandlingen over tid.12 Den endelige version af de opdaterede praksisretningslinjer forventes frigivet i sommeren 2020.
målene med terapi til akut behandling af Ski .ofreni er at reducere de akutte symptomer og returnere patienten tilbage til deres baseline funktionsniveau.,12 Når vedligeholdelsesbehandling er indledt, er målet at forhindre gentagelse af symptomer, optimere funktionen og forbedre .ol. På grund af heterogeniteten i kliniske forsøgsdesign og mangel på sammenligninger mellem hoved og hoved, udkastet til retningslinjer tilbyder ikke en evidensbaseret liste eller algoritmisk tilgang til antipsykotisk udvælgelse., Udkastet til retningslinjer erkender, at der kan være klinisk meningsfulde forskelle i respons og tolerabilitet blandt de forskellige antipsykotisk medicin; dog ingen endelige beviser for overensstemmelse bedre effekt, med undtagelse af clozapin behandling-resistent skizofreni.12
derfor vælges antipsykotikumet normalt baseret på patientens præference, respons på tidligere behandling, tolerabilitet, AE—profil, tilstedeværelse af comorbid tilstande, lægemiddel-lægemiddelinteraktioner, lægemiddelfarmakokinetik og tilgængelighed og adgang til lægemiddelformulering., APA anbefaler SGAs som førstelinjebehandling af Ski .ofreni, eksklusive CLO .apin på grund af dets AE-profil.12 SGAs er foretrukket frem for FGAs, fordi de er mindre ofte forbundet med ekstrapyramidale bivirkninger (EPS), selv om SGAs er oftere forbundet med metaboliske AEs (fx vægtøgning, hyperlipidæmi, og diabetes mellitus).12 kombinationsbehandling eller behandling med CLO .apin er forbeholdt patienter, der har en delvis eller dårlig respons på standardbehandling med SGAs.,
respons på farmakologisk terapi varierer meget blandt patienter med ski .ofreni, hvor mange har en dårlig eller delvis respons. 10% til 30% af personer med ski .ofreni oplever en begrænset fordel af antipsykotisk behandling.13 hertil kommer, at nogle undersøgelser har vist, at 30% af personer med skizofreni oplever forbedring, men stadig har nogle vedvarende psykotisk eller resterende symptomer, der påvirker deres funktion og LIVSKVALITET.14 endvidere kompliceres akut behandling af Ski .ofreni af forsinkelsen mellem påbegyndelse af behandling og terapeutisk respons., Det kan tage mellem 2 og 4 uger at vise et indledende svar og op til 6 måneder eller længere for den fulde terapeutiske effekt.12
Farmakologiske Behandling af Skizofreni
– Prompt, effektive farmakologiske behandling af personer med skizofreni inden for de første 5 år efter, at deres første episode, er afgørende pathophysiologic forandringer i hjernen i løbet af denne tid.3 den akutte behandling af Ski .ofreni fokuserer på at reducere psykotiske symptomer, mens AES minimeres.,13 Når en patient er stabiliseret, fortsættes vedligeholdelsesbehandling for at forhindre tilbagefald, øge socialiseringen og forbedre selvpleje og humør.3 forekomsten af tilbagefald i Ski .ofreni er signifikant højere blandt dem, der ikke modtager vedligeholdelsesbehandling sammenlignet med dem, der gør (henholdsvis 60% -80% mod 18% -32%).3,15,16
Mens der anvendes som første-linje agenter, SGAs har en øget risiko for metabolisk AEs, med nogle bærer en større potentiel risiko end andre, og dette skal tages i betragtning ved valg af behandling for skizofreni management.,13 FGAs er effektiv til at reducere de positive symptomer, såsom hallucinationer, uncooperativeness, fjendtlighed, og paranoide selvmordstanker, sammen med fremme forbedring i tanke desorganisering og stumpede påvirke.3 anvendelsen af disse midler kompliceres af sværhedsgraden af EPS, hvilket typisk udelukker deres anvendelse som førstelinjemidler.3 Derudover har CLO .apin vist effektivitet som en andenlinie mulighed hos patienter med dårlig eller delvis respons på andre midler.,17 Clozapin er kendetegnet ved sin større effekt i behandling af positive symptomer hos patienter med behandlingsresistente skizofreni og ved den relative fravær af LOO.3 brugen af CLO .apin er udelukket af flere sjældne, men alvorlige og potentielt dødelige AEs, der kræver nøje overvågning. Disse inkluderer svær neutropeni eller agranulocytose og hjertekomplikationer, såsom myocarditis eller kardiomyopati.,13
Første og Anden Generation af Antipsykotisk AE-Overblik
Tidligt i løbet af behandling med antipsykotika, fælles AEs omfatter sedation, ortostatisk ændringer i blodtryk, og antikolinerge AEs såsom tør mund, forstoppelse og problemer med vandladning.12 forlængelse af intervaltc-intervallet kan også være en bekymring på grund af potentialet for livstruende torsades de pointes.12
akut EPS
Akathisia er den mest almindelige EPS set hos patienter behandlet med antipsykotika.,13 Det præsenterer som rastløse bevægelser, og patienter kan beskrive en følelse af indre rastløshed. Medikamentinduceret parkinsonisme kan også opleves af patienter og kan manifestere sig som rysten, stivhed, nedsat gang og psykomotorisk retardering. Tilsvarende præsenterer medikamentinduceret dystoni ufrivillige muskelsammentrækninger, der resulterer i forvrængede positioner af kropsdele, såsom nakke, kæbe eller arme.13 for at afhjælpe akut EPS kan sundhedspersonale nedsætte dosis af antipsykotisk medicin eller skifte til et alternativt middel med færre EPS., Antikolinerge lægemidler (fx, benztropine) kan blive tilføjet til det nuværende regime til at behandle akut dystoni eller pseudoparkinsonism; de kan dog medføre ekstra AEs, såsom mundtørhed, sløret syn, og forstoppelse.13 ben .odia .epiner eller β-blokkere, såsom propranolol, kan ordineres for at hjælpe med at håndtere akatisi.12,13
tardiv dyskinesi (TD)
TD er defineret ved unormale bevægelser, der opstår efter måneder eller års behandling med en antipsykotisk medicin.,18 bevægelserne ere sædvanligvis langsomme og athetoide eller hurtige koreformede ryk; begge typer bevægelser manifesterer sig almindeligvis i mund, ansigt, kæbe, tunge, hænder eller fødder.13 strategien til styring af TD er at sænke dosen af det antipsykotiske lægemiddel eller skifte til quuetiapin eller CLO .apin, som er forbundet med en lavere risiko for TD-symptomer end andre antipsykotiske lægemidler.18 derudover kan vesikulær monoamintransportør 2-hæmmere bruges til at hjælpe med at håndtere symptomer på TD.,19
malignt neuroleptikasyndrom (NMS)
NMS er en sjælden, men potentielt livstruende AE, der typisk ses inden for den første måned af antipsykotisk behandling. Det er kendetegnet ved en klassisk triade af stivhed, hypertermi og sympatisk nervesystem labilitet, herunder hypertension og takykardi.12 antipsykotisk medicin skal straks seponeres hos patienter, der oplever NMS, og understøttende pleje for at opretholde hydrering og håndtere autonome symptomer skal påbegyndes.,12
metabolisk AEs
metabolisk AEs af antipsykotisk medicin inkluderer vægtøgning, stigninger i lipidniveauer og insulinresistens, som alle øger risikoen for diabetes og hjerte-kar-sygdom.12,13 det er blevet anbefalet, at patienter med ski .ofreni får regelmæssig overvågning af vægt -, glukose-og lipidniveauer.13,20 nogle antipsykotika har en større risiko end andre, og det kan være nyttigt at skifte til en medicin med lavere metabolisk risiko, hvis en patient oplever metabolisk AEs., Hvis det ikke er muligt at ændre det antipsykotiske lægemiddel, og livsstilsinterventioner ikke er effektive, kan tilføjelse af metformin til patientens medicin være nyttigt til at reducere de metaboliske virkninger, men begrænsede data understøtter dens effektivitet til denne off-label indikation.13,21
hyperprolactinæmi
prolactinniveauer kan også blive forhøjet som følge af behandling med antipsykotiske lægemidler. Den øgede prolactin kan resultere i galactorrhea og menstruationsforstyrrelser hos kvinder og seksuel dysfunktion og gynækomasti hos mænd, som kan bidrage til medicin nonadherence.,13 langsigtede virkninger af hyperprolactinæmi kan omfatte en øget risiko for osteoporose og bryst-eller endometriecancer.12 Skift til en medicin med en lavere risiko for hyperprolactinæmi kan være tilrådeligt, hvis patienter påvirkes af stigninger i prolactin.22
ny Behandling Strategier og Nye Agenter for Skizofreni
Cirka 30% af personer med skizofreni er der betragtes som resistente over for øjeblikket er til rådighed lægemiddelbehandlinger., Desuden vil 80% til 90% af individerne opleve et tilbagefald på et tidspunkt i løbet af deres sygdom, ofte relateret til nonadherence til vedligeholdelsesbehandling.23 Markeds-analyse har identificeret en række huller i den farmakologiske behandling for skizofreni, som omfatter et behov for agenter at forbedre kognition, er i stand til at behandle negative symptomer, forbedre behandling-resistent skizofreni, har forbedret AE profiler, og forbedre overholdelse.,23 nye terapier, der forsøger at udfylde disse behandlingshuller, er for nylig blevet godkendt eller undersøges i øjeblikket og vil blive diskuteret mere detaljeret her.
Ny Formulering, der er Godkendt: Asenapin Transdermalt System
Asenapin transdermalt system er den eneste transdermal medicin godkendt til behandling af skizofreni, at opnå godkendelse i oktober 2019.24 Godkendelsen var baseret på effekten af data fra forsøg med sublingual asenapin) samt et 6-uge, med fast dosis, randomiseret, dobbelt-blind, placebo-kontrolleret undersøgelse i 616 voksne med skizofreni.,24,25 Patienter blev randomiseret til en dosis af asenapin på 3,8 mg/24 timer, 7.6 mg/24 timer, eller placebo. Det primære slutpunkt var en ændring i PANSS samlede score fra baseline til uge 6. Begge doser af asenapin depotplaster var statistisk bedre end placebo i det primære endepunkt med en mindste kvadraters betyde ændring af -22.1 for asenapin på 3,8 mg/24 timer og -20.4 for asenapin 7.6 mg/24 timer, sammenlignet med ca 15.5 med placebo (P <.01 for begge). Ændringer i det centrale sekundære endepunkt, CGI-s, var også statistisk signifikante for begge doser.,25,26 de mest almindeligt observerede AEs var EPS, reaktioner på applikationsstedet og vægtøgning.25
transdermale afgivelsessystemer kan have fordele i forhold til andre formuleringer, såsom evnen til visuelt at bekræfte lægemiddelhæftning og mulig forbedret tolerabilitet. Specielt kunne AEs, såsom hypoestesi og dysgeusi, der er forbundet med sublingual asenapin, undgås ved at anvende det transdermale plaster.26 en udgivelsesdato for dette produkt er endnu ikke bekræftet.,
Ny Agent, der er Godkendt: Lumateperone Tosylat (ITI-007)
Lumateperone er en selektiv serotonin (5-HT) 5-HT2A-receptor antagonist, som har modtaget godkendelse i December 2019 til behandling af skizofreni hos voksne. Det er blevet undersøgt ved akut eller resterende Ski .ofreni, bipolar depression og andre neurologiske og psykiatriske tilstande.,4 Lumateperone har en unik virkningsmekanisme, at mål 3 neurotransmitter veje gennem graduering af dopamin D1-og D2-receptorer, og glutamat (NMDA) – receptor-underenheden epsilon-2, også kendt som N-methyl-D-aspartat-receptor subtype 2B (GLuN2B), via downstream dopamin D1 receptorer og gennem AMPA strøm via mTOR protein vej.4,27,28
Lumateperone blev undersøgt i to fase 3, randomiseret, kontrolleret forsøg i mennesker med akutte eksacerbationer af skizofreni diagnosticerede via den Diagnostiske og Statistiske Manual of Mental Disorders, 5th edition kriterier., Det første fase 3-forsøg (n = 450), kaldet ITI-007-301, var et multicenter, randomiseret, dobbeltblind, fastdosis, placebokontrolleret forsøg.29 deltagere blev randomiseret (1:1: 1) til enten lumateperon 60 mg, lumateperon 40 mg eller placebo en gang dagligt om morgenen i 4 uger. Lumateperone 60 mg/dag påvist statistisk signifikant overlegenhed i ændringen i den Positive og Negative Syndrome Scale (PANSS) total score versus placebo, med en mindste kvadraters gennemsnitlig ændring fra baseline på PANSS total score på -14.5 point versus -10.3 point med placebo (P = .022)., Desuden blev der observeret signifikant antipsykotisk effekt allerede i uge 1 med lumateperon 60 mg og opretholdt gennem hele undersøgelsen. Der opstod ingen statistisk signifikante ændringer i EPS, kropsvægt, lipider, glucose eller prolactin.29 De mest almindelige AEs var somnolens, med 17.3% versus-4.0% med lumateperone og placebo, henholdsvis; mild bedøvelse (12.0% vs 5.4%) og træthed (5.3% vs 1.3%).29
den anden fase 3-undersøgelse, ITI-007-302, var et multicenter, randomiseret, dobbeltblind, fastdosis, placebo-og aktivstyret indlæggelsesundersøgelse udført hos 696 patienter.,30 deltagere blev randomiseret (1:1:1: 1) til enten lumateperon 60 eller 20 mg, risperidon 4 mg som aktiv kontrol eller placebo en gang dagligt om morgenen i 6 uger.27 ingen af dosis lumateperon blev separeret fra placebo, hvorimod risperidon gjorde det. Imidlertid forekom en større placebo-effekt i dette forsøg sammenlignet med andre lumateperon-forsøg, hvilket gjorde resultaterne potentielt mindre pålidelige.,4,27
Agenter, der er Under Udvikling
Zyprexa/Samidorphan (ALKS 3831)
Zyprexa/samidorphan er en kombination terapi, der indeholder en fast dosis af samidorphan (et μ-opioid receptor antagonist) og olanzapin.31 formålet med denne kombination terapi er at medvirke til at reducere zyprexa-forbundet med vægtøgning og negative metaboliske effekter med samidorphan og samtidig opretholde den etablerede terapeutiske virkning af olanzapin i behandlingen af skizofreni.23, 31
olan .apin/samidorphan blev evalueret i to fase 3-studier., OPLYSE-1 var en dobbelt-blind, randomiseret forsøg, der evalueres effekten, sikkerheden og tolerabiliteten af zyprexa/samidorphan sammenlignet med zyprexa alene og placebo over 4 uger i 403 patienter, der oplever en akut forværring af skizofreni.32 Personer blev randomiseret 1:1:1 til at modtage enten en bilayer fast dosis er en tablet 10 mg samidorphan kombineret med enten 10 eller 20 mg zyprexa, zyprexa 10 eller 20 mg dagligt som monoterapi, eller placebo., Zyprexa/samidorphan arm viste statistisk signifikante reduktioner fra baseline i PANSS scores sammenlignet med placebo (P <.001) ved hjælp af en blandet model med gentagne målinger. Olan .apin udviste også lignende forbedringer i forhold til baseline PANSS-score sammenlignet med placebo (p = .004). En vigtig sekundær slutpunktet for forbedring af den Kliniske Globale Indtryk—Sværhedsgraden af sygdom (CGI-S) – skalaen blev også observeret med zyprexa/samidorphan sammenlignet med placebo (P = .002)., Alle deltagere, der har afsluttet en dobbelt-blind del af OPLYSE-1, berettiget til at fortsætte i en open-label, long-term sikkerhed, tolerabilitet, og holdbarhed-om-effekt-undersøgelse, hvor deltagerne vil modtage zyprexa/samidorphan for yderligere 12 måneder.33
OPLYSE-2 var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, fase 3 forsøg, der evalueres vægtøgning profil af zyprexa/samidorphan sammenlignet med zyprexa over 6 måneder hos patienter med stabil skizofreni.,34 Deltagere med stabil skizofreni (n = 561) blev randomiseret (1:1) til at modtage enten zyprexa/samidorphan eller olanzapin. Undersøgelsen havde 2 primære slutpunkter: (1) procentændring fra baseline i kropsvægt efter 6 måneder og (2) andelen af deltagere med 10% eller mere vægtøgning fra baseline efter 6 måneder. Et vigtigt sekundært slutpunkt vurderede andelen af patienter med 7% eller mere vægtøgning fra baseline efter 6 måneder., OPLYSE-2 er opfyldt både co-primære end-point med patienter på zyprexa behandling gruppe, der har en 57% højere gennemsnit procent vægt ændre på 6 måneder sammenlignet med zyprexa/samidorphan behandling, gruppe (6.59% zyprexa vs 4.21% zyprexa/samidorphan; P = .003).34,35 Også, patienter på zyprexa behandling gruppe var der næsten dobbelt risiko for at få 10% eller mere af deres baseline kropsvægt på 6 måneder sammenlignet med zyprexa/samidorphan behandling, gruppe (29,8% af zyprexa vs 17.8% zyprexa/samidorphan; P = .003).,34 på samme måde, patienter på zyprexa behandling gruppe var der næsten dobbelt risiko for at få 7% eller mere af deres baseline kropsvægt på 6 måneder sammenlignet med zyprexa/samidorphan (42.7% zyprexa vs på 27,5% zyprexa/samidorphan; P = .001). Sikkerhed blev også evalueret i OPLYSE-2; alt i alt 62,4% af zyprexa/samidorphan deltagere gennemførte undersøgelsen sammenlignet med på 63,8% af zyprexa deltagere., De mest almindelige AEs rapporteret for zyprexa/samidorphan var vægtøgning, somnolens, og tør mund, sammenlignet med zyprexa, som blev vægtøgning, somnolens, og øget appetit. Alvorlige AEs blev observeret i 2,5% af zyprexa behandling i gruppe og 3,6% af zyprexa/samidorphan behandling gruppe i løbet af det 6-måneders prøveperiode.34 en ny lægemiddelansøgning blev godkendt, og lægemidlet har en receptpligtig Medicinbrugergebyr dato den 15.November 2020.,35,36
Paliperidone
langtidsvirkende injicerbare (LAI) antipsykotika med en længere virkningsvarighed er under udvikling for at forbedre vedhæftning i patienter med skizofreni. I øjeblikket er en gang om måneden og trimonthly intramuskulære injicerbare formuleringer af paliperidon tilgængelige.37 producenten gennemfører i øjeblikket et fase 3-forsøg til en formulering af paliperidonpalmitat, der kan administreres hver 6.måned., Der er i øjeblikket 841 patienter, der er indskrevet i 3-delt undersøgelse, som består af en screening, vedligeholdelse og dobbeltblind fase med et primært slutpunkt for tilbagefald. I den dobbeltblinde fase modtager patienter enten paliperidon hver 3.måned eller paliperidon hver 6. måned. Undersøgelsen anslås at være afsluttet i August 2020.38
Pimavanserin
Pimavanserin er en 5-HT2A invers agonist, der i øjeblikket er godkendt til behandling af psykose forbundet med Parkinsons sygdom., Pimavanserin blev undersøgt i fase 3 ENHANCE-forsøget som et supplement til antipsykotisk behandling hos patienter med resterende positive symptomer.39 tilføjelse af pimavanserin viste en konsekvent tendens til forbedring af psykotiske symptomer, men resultaterne for det primære endepunkt, ændring i PANSS total score fra baseline, opnåede ikke statistisk signifikans (P = .0940). Pimavanserin var veltolereret og demonstreret lignende AEs sammenlignet med placebo (40.4% vs 36.9%, henholdsvis). De mest almindelige bivirkninger (5 5%) var hovedpine, somnolens og søvnløshed., Der opstod heller ingen statistisk signifikante forskelle i vitale tegn, vægt, metabolisk profil eller EPS sammenlignet med placebo. Kun 1% af patienterne i hver arm rapporterede alvorlig AEs, og seponering var lav ved 2, 5% for pimavanserin og 0% for placebo. Selvom pimavanserin ikke opnåede statistisk signifikans i det primære slutpunkt, var der signifikante ændringer i sekundære slutpunkter, der målte negativ symptomforbedring.40 Pimavanserin er i øjeblikket i fase 2 udvikling for dets anvendelighed som et supplement til håndtering af negative symptomer på ski .ofreni., Den primære end-point, der bliver studeret, er ændringen i Negativ Symptom Assessment-16 (NSA-16) total score fra baseline til uge 26.41 Overlinie resultaterne af undersøgelsen viste en statistisk signifikant forbedring i NSA-16 score sammenlignet med placebo (-10.4 vs -8.5; P = .0043).42 yderligere resultater er endnu ikke offentliggjort.
Risperidon in situ Microparticle (ISM)
ISM er en teknologisk udvikling, der giver mulighed for frigivelse af stoffer baseret på in situ formulering af bionedbrydeligt matricer efter administration af en flydende bærer., ISM gør det muligt at opnå terapeutiske blodniveauer af Lai-antipsykotika uden samtidig administration af indledende orale antipsykotika, belastningsdoser eller boosterinjektioner, hvilket potentielt forbedrer vedhæftningen.4 Toplinieresultater for PRISMA-3, en fase 3, multicenter, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse af risperidon ISM, blev for nylig frigivet.43 denne undersøgelse evaluerede en gang Månedlig intramuskulær risperidon ISM hos 438 patienter med akut forværret Ski .ofreni., Resultaterne viste, at både doserne 75 mg og 100 mg en gang om måneden viste statistisk signifikante forbedringer (p <.0001) sammenlignet med placebo-injektioner i PANSS og CGI efter 12 uger.43 fuldstændige resultater er endnu ikke offentliggjort.
Roluperidone (MIN-101)
Roluperidone er en cyklisk amid afledte udviklet til at målrette de negative symptomer og kognitive dysfunktion i skizofreni. Midlet er en antagonist af σ-2 og 5-HT2A og har en lav affinitet for dopaminerge, muscarine, cholinerge og histaminerge receptorer.,44,45 en fase 3, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, parallelgruppestudie, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af roluperidon hos 501 voksne patienter med negative symptomer på ski .ofreni, er i øjeblikket i gang.46 Det primære formål er at evaluere effekten af 32 mg/dag og 64 mg/dag af roluperidone sammenlignet med placebo i 12 uger via ændring i PANSS Marder negative symptomer faktor score. Den estimerede undersøgelsesafslutningsdato er januar 2021, og toplinjeresultater forventes at blive rapporteret i andet kvartal af 2020.,46
Spor Amin-Forbundet Receptor 1 (TAAR-1) Agonister
TAAR-1 er en G-protein—koblet receptor, der findes i det centrale nervesystem, olfaktoriske epitel, og forskellige andre væv.4 TAAR-1-receptoren aktiveres via endogene sporaminer, der strukturelt ligner monoaminerge neurotransmittere. Agonister af TAAR-1-receptoren inkluderer amfetamin og methamphetamin. Desuden synes TAAR-1-receptoren at reagere mest på dopamin efterfulgt af glutamin sammenlignet med tryptamin, norepinephrin og serotonin.,4 som et resultat af disse træk målrettes TAAR-1-agonister til behandling af Ski .ofreni.47,48 To TAAR-1 agonister er i øjeblikket under udvikling: SEP-363856 og R05263397.47,49
I Kan 2019, SEP-363856 modtaget gennembrud betegnelse fra FDA som et nyt middel til behandling af skizofreni.50 Gennembrud status blev givet, baseret på det pivotale fase 2 data sammen med data fra et 2018 seks-måneders open-label udvidet undersøgelse (SEP361-202), der har evalueret for sikkerhed og tolerabilitet., Fase 2-forsøget var en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, fleksibel dosisundersøgelse, der fandt sted over 4 uger hos 245 indlagte patienter. Deltagerne modtog enten Sep-363856 (50 mg/dag eller 75 mg/dag) eller placebo. SEP-363856 opfyldt sine primære endepunkt med en statistisk signifikant og klinisk meningsfuld forbedring i PANSS sammenlignet med placebo i uge 4 (-17.2 vs -9.7; P = .001; effektstørrelse, 0, 45)., Derudover, der var klinisk signifikante forbedringer i sekundære endpoints, herunder CGI-S score, PANSS positive subscale score, PANSS negative subscale score, og PANSS generel psykopatologi subscale score. De mest almindelige AEs var somnolens, agitation, kvalme, diarr.og dyspepsi for SEP-363856. Andre problemer såsom ændring i kropsvægt, blodsukker, lipider og prolactinniveauer var sammenlignelige med placebo.,51 I September 2019 Udvikle Innovative Tilgange til Psykiske Lidelser (DIAMANT) fase 3 forsøg program blev indledt for at demonstrere sikkerhed, effektivitet og tolerabilitet af SEP-363856.52 fase 3-programmet vil omfatte 4 forsøg (DIAMOND 1-4) og tilmelde mere end 1000 unge og voksne med skizofreni, og det har en forventet afslutningsdato 2022.52
Konklusion
Skizofreni påvirker kun en lille procentdel af patienterne inden for de Forenede Stater; men dens effekt på fysisk funktion og LIVSKVALITET er signifikant., I øjeblikket godkendte farmakologiske midler fokuserer hovedsageligt på modulering af dopamin, hvilket efterlader patienter med ski .ofreni til at klare betydelige resterende symptomer. Suboptimal behandling, betydelig AEs, og udfordringer relateret til nonadherence skaber et behov for nye agenter til bedre at håndtere Ski .ofreni. For at løse disse problemer, mange undersøgte agenter er ved at blive undersøgt for at forbedre den samlede behandling, negative symptomer, kognitiv dysfunktion, tilslutning, antipsykotisk AE profiler, og resterende og/eller behandling-resistent skizofreni., Nye behandlingsstrategier, som modulatorer af serotonin og glutamat, – agonister af TAAR-1, og antagonister af σ-2, og nye former, at støtte i tilslutning har potentiale til at forbedre livet og resultater af personer med skizofreni.
Forfatter tilhørsforhold: Megan Maroney, PharmD, BCPP, er et klinisk lektor, Ernest Mario School of Pharmacy på Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, NJ; klinisk psykiatrisk apoteker, Birkerød Medical Center, Long Branch, NJ.,finansieringskilde: denne aktivitet støttes af en uddannelsesstøtte fra Alkermes, Inc.,r Novus Medicinsk Uddannelse
forfatteroplysninger: Koncept og design; indsamling af data, analyse og fortolkning af data; udarbejdelsen af manuskriptet kritisk revision af manuskriptet til vigtige intellektuelle indhold, supervision.,
Adresse korrespondance til: [email protected].
Medicinsk skrivning og redaktionelle støtte: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA.