Forhøjede Serum Ceruloplasmin-Niveauer Er Forbundet med Højere Impulsivitet hos Mennesker med Parkinsons Sygdom

Abstrakt

Baggrund. Øget impulsivitet er rapporteret i en undergruppe af mennesker med Parkinsons sygdom (P .p) og betragtes som en risikofaktor for udvikling af impulskontrolforstyrrelser (ICD ‘ er). Imidlertid, på nuværende, der er ingen anerkendte biokemiske markører for øget impulsivitet. Mål. For at bestemme, om ceruloplasmin, en serummarkør involveret i reguleringen af jern-og kobberhomeostase, er forbundet med trækimpulsivitet i p .p. Metode., Undersøgelsen målte serum ceruloplasmin og impulsivitet ved hjælp af Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11) i en australsk kohort på 214 p .p. Multivariate generelle lineære modeller (GLMs) blev anvendt til at identificere, om højere serum ceruloplasmin niveauer (>75. percentil) var signifikant prædiktiv af BIS-11 scoringer. Resultat. Serum ceruloplasmin var højere hos kvinder med PD () og forbundet med MDS-UPDRS III, Hoehn og Yahr, og ACE-R-score ()., Ved korrektion for kovariater var højere serum ceruloplasmin koncentrationer forbundet med 2.ordens nonplanning impulsivitet og med 1. ordens selvkontrol og kognitive kompleksitet impulsivitetsdomæner. Konklusion. Højere serum ceruloplasmin niveauer er uafhængigt forbundet med øget nonplanning impulsivitet i p .p. Serum ceruloplasmin niveauer kan således have klinisk nytte som markør for øget impulsivitet i PD.

1., Introduktion

impulsiv adfærd hos mennesker med Parkinsons sygdom (PD) har tiltrukket stigende anerkendelse som en byrdefuld neuropsykiatrisk manifestation af PD. Impulsivitet er kendt for at være en multidimensionel konstruktion af natur, sandsynligvis på grund af kompleksiteten af personlighedskonstruktioner . Tidligere er det blevet påvist , at P .p udviser mere impulsiv adfærd, undertiden benævnt øget impulsivitet. P .p har også vist sig at udføre dårligt på en række mål for responshæmning , som er et integreret element af impulsivitet., Identificeret i en undergruppe af P .p repræsenterer øget impulsivitet en risikofaktor for en række impulskontrolforstyrrelser (ICD ‘ er) . En række ICD ‘ er menes at være et resultat af dopaminerge terapier, der primært administreres for at lindre motoriske underskud af PD, såsom dopaminagonister (DAs) . På trods af den stærke sammenhæng mellem impulsivitet og ICD ‘ er kan p .p manifestere øget impulsivitet , selv i mangel af en ICD . Disse observationer repræsenterer impulsivitet i P .p på et spektrum af sværhedsgrad og indfører en faktor for mulig forringelse gennem sygdomsforløbet., P .p vil ofte vise symptomer på mild kognitiv og motorisk desinfektion, i sidste ende manifesterer sig som en patologisk ICD over tid .mens flere undersøgelser har fokuseret på at identificere demografiske risikofaktorer for indtræden af impulsivitet og ICD ‘ er i PD , har ingen hidtil undersøgt serummarkører som forudsigelige eller tilknyttede impulsivitetsfaktorer i PD., Tidligere forskning har antydet en sammenhæng mellem PD og serum niveauer af ceruloplasmin, en multicopper ferroxidase enzym, der kræves for cellulær efflux af jern fra det centrale nervesystem (CNS) , men har ikke undersøgt forholdet med impulsivitet. I en undersøgelse, der anvender magnetisk resonans-modtagelsesvægtet fasebilleddannelse, blev der fundet en tæt korrelation mellem nigral jernindhold og serumceruloplasmin-niveauer, hvor PD-personer med reducerede serumceruloplasmin-niveauer havde signifikant højere jernindhold end dem med normale ceruloplasmin-niveauer og sunde kontroller ., Således kan lave ceruloplasminniveauer være forbundet med øget cerebral jernaflejring i PD, selvom det ikke er klart, om dette spiller en rolle i forværringen af den neurodegenerative proces. Tværtimod, forhøjet ceruloplasmin niveauer har været forbundet med en række psykiske lidelser, såsom skizofreni og obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD), hvor impulsiv adfærd kan også forekomme ., Desuden symptomer på psykose og skizofreni-lignende adfærd er også blevet rapporteret i udvalgte tilfælde med aceruloplasminemia, en tilstand karakteriseret ved et fuldstændigt fravær af funktionelle ceruloplasmin . Selvom det stadig er uklart, om der er en årsagssammenhæng mellem niveauer af ceruloplasmin og psykiatriske forstyrrelser, antages ceruloplasmin dysfunktion at forstyrre kobber homeostase . Denne forstyrrelse kan bidrage til dopamin dysregulering, et fremtrædende træk ved disse psykiatriske lidelser og impulsiv adfærd ., Det vides ikke, om ceruloplasmin-niveauer har en effekt på progression af kognitiv svækkelse.

i lyset af forholdet mellem ceruloplasmin, PD og psykiatriske lidelser forbundet med dopamindysregulering havde den foreliggende undersøgelse til formål at bestemme, om der var en sammenhæng mellem serumceruloplasminniveauer og impulsivitet. Impulsivitet og impulsiv adfærd blev vurderet i en kohorte af P .p ved hjælp af Barratt Impulsiveness Scale 11 (BIS-11), som er blevet udbredt og valideret i PD .

2. Metoder

2.1., Deltagere

i alt 214 personer med idiopatisk PD (IPD) blev sekventielt rekrutteret fra tre bevægelsesforstyrrelser klinikker i hele Australien som en del af det australske Parkinsons sygdomsregister (APDR). Alle var ambulante og uafhængige med aktiviteter i dagligdagen, og ingen var kendt for at have nogen anden neurologisk eller psykiatrisk lidelse. Endvidere kunne personer med aktive inflammatoriske tilstande bestemmes ved standardblodprøver og kunne udelukkes., Alle deltagere blev undersøgt og kognitivt vurderet af en bevægelsesforstyrrelsesneurolog inden inkludering i undersøgelsen til verifikation af diagnosen i overensstemmelse med UK Brain Bank-kriterierne for IPD . Undersøgelsen var godkendt af Sir Charles Gairdner Hospital Menneskelige Forskning og Etiske Komité (godkendelsesnummer 2006/073), og skriftlig informeret samtykke er indhentet fra alle deltagere, i overensstemmelse med National Health and Medical Research Council of Australia retningslinjer.

2.2., Kliniske Vurderinger

de Motoriske symptomer og sygdommens sværhedsgrad blev vurderet i “ON” – tilstand ved hjælp af MDS-Unified Parkinson ‘ s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Del III og Hoehn og Yahr Skala . Derudover blev hver deltager evalueret af en klinisk psykolog og afsluttet en række neuropsykologiske vurderinger. Kognition blev vurderet ved hjælp af Addenbrooke Kognitiv Undersøgelse Revideret (ACE-R), som tidligere beskrevet , en følsom test af kognition, der kan effektivt anvendes i en klinisk eller forskning indstilling ., Hvorvidt patienter tog levodopa og / eller dopaminagonister blev noteret. Den klasse af PD medicin (carbidopa, Madopar, Sinemet, Stalevo, entakapon, selegilin, og rasagilin) og dosering blev registreret; alle PD medicin blev derefter omregnet til en samlet levodopa svarende til den daglige dosis (LEDD). Deltagere, der tog D2 dopaminagonister (pramipe .ol, rotigotin eller apomorphin), blev registreret og betragtet som en kovariat på grund af deres kendte tilknytning til ICD-risiko.

2, 3., Vurdering af impulsivitet

BIS-11 blev anvendt som et valideret selvrapportspørgeskema til screening af impulsivitet . BIS-11 består af 30 spørgsmål scoret på en fire-punkts skala, med hvert element svarende til en af de tre BIS-11 2nd order domæner. Samlede BIS-11 scoringer blev beregnet som summen af disse 30 scoringer (hvilket gav en samlet score på 120), med højere score indikerer større impulsivitet. Summen af 2nd order BIS-11 attentional, motor, og nonplanning domæner blev brugt til at beregne deltagernes BIS-11 2nd order domain scoringer., BIS-11 2nd order attentional scores blev scoret ud af et maksimum på 32, og motor og nonplanning scoringer blev begge scoret ud af et maksimum på 44.

2.4. Blodindsamling og Serumanalyse

fastende blodprøver blev indsamlet fra deltagere inden kliniske vurderinger. For blodtapning, 10 ml fuldblod blev taget af median cubital vene venepunktur og gemt i en standard BD EDTA vacutainer® (Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, N. J.)., Serumceruloplasmin-koncentrationer blev kvantificeret ved anvendelse af standardiserede immunoturbidimetriske bestemmelses-assays af statslige Patologitjenester, som alle er registreret hos National Association of Testing Authorities (NATA) til medicinsk test.

2, 5. Dataanalyse

indsamlede data blev analyseret ved anvendelse af IBM-SPSS (v. 26, IBM Corporation). En betydelig nominel værdi på 0.0 0,05 blev anvendt til alle statistiske tests. Variabler blev beskrevet ved hjælp af middel – og standardafvigelse (i parentes, SD) eller frekvens og procent (i parentes, %), alt efter hvad der var relevant., Normalitet blev vurderet ved hjælp af Shapiro–Wilk test, med efterfølgende kliniske karakteristika analyseret ved hjælp af independent samples T-Test, Mann–Whitney U, eller chi-square, som er relevante. Ceruloplasmin blodniveauer blev dikotomiseret til normale (0–75th percentil) og høje (>75th percentil) grupper. I alt, 2nd order, og 1st order BIS-11 scoringer blev brugt som deltager outcome measures. Hvor det var relevant, univariate analysis eller Mann-Uhitney U-test blev udført for at identificere forskelle mellem ceruloplasmin grupper., Cohen ‘ S D ESs blev beregnet for de gennemsnitlige forskelle, med en ES på 0,20 betragtes som små, 0,50 medium og 0,80 store. Generaliserede lineære modeller (GLMs) blev udført for at analysere forholdet mellem serum ceruloplasmin og impulsivitet, med korrigerede modeller, der styrer for confounding variabler. Samlede BIS-11 scoringer og BIS-11 1. og 2. ordens domæne scoringer blev betragtet som separate resultatmålinger. Resterende tomter blev undersøgt for alle modeller, og der blev ikke noteret nogen overtrædelser.

3. Resultater

3.1., Serumceruloplasmin-niveauer og Kliniske egenskaber ved PD-kohorten

kliniske vurderinger, demografiske oplysninger, medicin, motorisk og kognitiv funktion er vist i tabel 1. Kohorten var dominerede af mænd, med en gennemsnitlig alder ved vurdering af 64.4 år og sygdommens varighed på 8,9 år. På tidspunktet for vurderingen tog 46, 3% af individerne DAs og havde en gennemsnitlig LEDD på 884, 93 mg/dag. Samlet set udviste kohorten en gennemsnitlig total motor score (MDS-UPDRS III) på 19.81 (14 14.03), et gennemsnit på 1.69 (0 0.,96) på h&y-skalaen og en gennemsnitlig ACE-R på 88,55 (10 10,57) (tabel 1). Serum ceruloplasmin niveauer varierede fra 0.10 g/L til 0.49 g/L; kvinder syntes at vise en større variation af fordelingen end mænd. Endvidere betyde, at niveauet var betydeligt højere hos kvinder (0.29 ± 0.07) end mænd (0.24 ± 0.05; ). Til efterfølgende analyse blev niveauer af ceruloplasmin dikotomiseret til normale (0–75th percentil) og høje (>75th percentil) grupper.

3, 2., Nonplanning Impulsivitet Er Forbundet med Høj Ceruloplasmin Niveauer

Analyser af relationer mellem ceruloplasmin niveauer og impulsivitet derfor har medtaget kovariater, der er identificeret i Tabel 3. Patienter med høj ceruloplasmin havde signifikant højere nonplanning-associeret 2. ordens impulsivitet () og relateret 1.ordens selvkontrol () og kognitiv kompleksitet () elementer i BIS-11 (tabel 3). I modeller, der korrigerer for kovariater, forblev betydelige forskelle i 2. ordens nonplanning (), 1.ordens kognitive kompleksitet () og 1. ordens selvkontrol ()., Således var sådanne forskelle uafhængige af køn og andre forvirrende variabler. Der blev ikke identificeret signifikante forbindelser mellem ceruloplasmin-niveauer og de opmærksomme eller motoriske impulsivitetsdomæner (tabel 3). Samlede BIS-11-score var højere i den høje ceruloplasmin-gruppe, men nåede ikke statistisk signifikans.

4. Diskussion

Impulsiv adfærd er velkendt i en delmængde af PwP og menes at ligge til grund for udviklingen af mere og mere udbredt ICDs , som kan manifestere sig som ludomani og hypersexual og andre adfærd ., Mens kliniske retningslinjer og skalaer er blevet udviklet til identificering og diagnosticering af ICDs , subklinisk impulsivitet i PwP er langt mindre veldefineret og vanskelige at identificere og kategorisere. Identifikationen af forhøjet impulsivitet bygger kraftigt på selv-rapportering, med patienter, der ofte er tilbageholdende med at rapportere impulsiv adfærd på grund af forlegenhed og ofte er uvidende om deres eksistens., Som sådan vil identifikation af en serummarkør tjene som et nyttigt klinisk værktøj til objektivt at identificere personer, der har større risiko for at udvikle ICD ‘ er, især dem, der behandles med en DA. Her viser vi, at høje serum ceruloplasmin niveauer er signifikant relateret forhøjet nonplanning impulsivitet i PwP, hvilket tyder på, at serum ceruloplasmin kan tjene som en praktisk markør for impulsivitet i PD.,ceruloplasmin er syntetiseret i leveren og er involveret i plasma-kobbertransport og menes også at være et Ferro .idaseen .ym, der metaboliserer stærkt giftigt jernholdigt jern til dets ugiftige jernform . I CNS udtrykkes ceruloplasmin på overfladen af astrocytter og er integreret i mobiliseringen og udstrømningen af jern i normale, sunde tilstande, hvilket forhindrer akkumulering af giftigt jernholdigt jern i hjernen . Serum ceruloplasmin er rapporteret at være reduceret i P .p sammenlignet med sunde kontrolpersoner, skønt bevis er noget inkonsekvent., Denne reduktion af ceruloplasmin kan afspejle nedskrivninger i ferroxidase aktivitet af ceruloplasmin, som er postuleret at fremme en ophobning af giftige strygejern i substantia nigra af PwP, og i tur, fremskynde den neurodegenerative proces . Andre undersøgelser har imidlertid rapporteret, at forhøjet ceruloplasmin er en funktion, der ofte er forbundet med inflammatoriske tilstande og lavkvalitets kronisk inflammation, hvor dens syntese induceres af inflammatoriske cytokiner og lipopolysaccharid ., Sådan litteratur er i overensstemmelse med den stadig mere accepterede opfattelse af, at kronisk neuroinflammation spiller en central rolle i PD ‘ s patofysiologi .der er rapporteret om øget serumceruloplasmin hos patienter med psykiatriske lidelser, især Ski .ofreni og OCD . En almindelig præsentation inden for disse neuropsykiatriske lidelser er impulsivitet . Flere undersøgelser har afsløret, at patienter med ski .ofreni rapporterer højere niveauer af impulsivitet , vurderet af BIS-11 og stopsignalet og forsinkelsesrabatopgaverne ., Selvom fund vedrørende, hvorvidt impulsivitet ligger til grund for OCD, er uoverensstemmende, nogle undersøgelser har rapporteret, at OCD-patienter også scorer højere på selvrapporterende mål for impulsivitet, inklusive BIS-11 . Derfor er det ikke overraskende, at øget ceruloplasmin var forbundet med højere impulsivitet i den nuværende PD-kohort.

Når de forskellige domæner af impulsivitet blev analyseret for en forening med ceruloplasmin niveauer, GLM-analyse viste en signifikant sammenhæng mellem serum ceruloplasmin niveauer og BIS-11 1. – og 2 for domæner, der vedrører nonplanning impulsivitet., Nonplanning impulsivitet refererer til en mangel på fremtidig planlægning og overvejelse af langsigtede konsekvenser forbundet med alternative valg og afspejles i en bias mod den nuværende orientering . Generelt er forhøjet nonplanning-impulsivitet forbundet med stump belønningsforventning og reduceret tolerance for forsinkede belønninger (“øget forsinkelsesrabattering”) . Emner, der viser nonplanning impulsivitet kan favorisere øjeblikkelig, ofte monetære belønninger, og som sådan, nonplanning impulsivitet har været forbundet med ludomani ., En lignende tendens er blevet vist i P .p med patologisk spil, der også scorer højere på mål for ikke-planlægnings impulsivitet end p .p uden patologisk spil . Derfor kan serum ceruloplasmin tjene som en specifik markør for ikke-planlægningsimpulsivitet i P .p og kan hjælpe med at identificere adfærd forbundet med afvigende belønningsbehandling. Det er vigtigt, at det derfor kan markere skadelige adfærd såsom patologisk spil, som er en af de mest gennemgribende former for ICD i p .p .,

Yderligere forskning er nødvendig for at belyse en potentiel mekanisme, der kan ligge til grund for forholdet mellem ceruloplasmin og impulsivitet i PD. Vi hypoteser imidlertid, at ceruloplasmin kan forstyrre fysiologisk dopaminregulering på samme måde som observeret hos Ski .ofrene patienter, hvilket resulterer i generering af en hyperdopaminerg tilstand. Faktisk ser dopamindysfunktion ud til at spille en central rolle i udviklingen af impulsivitet i PD ., For eksempel, PET-studier i en delmængde af PwP udstiller impulsiv-kompulsiv adfærd har vist, at der er dopamin supersensitivity i mesolimbic områder, ledsaget af en stigning i dopamin-receptor tæthed . Det skal dog bemærkes, at disse neuroadaptationer kunne være sekundære til langvarig administration af dopaminerge medicin såsom DAs og levodopa . Ikke desto mindre, LEDD var ikke forbundet med impulsivitet bestemmelser i den nuværende kohorte, hvilket indikerer, at ceruloplasmin kan være forbundet med impulsivitet uafhængigt af virkningerne af dopaminerg medicin.

5., Begrænsninger

Der skal noteres en række begrænsninger i den aktuelle undersøgelse. For det første, er et valideret mål for konstruktionen af impulsivitet, den selv-rapporterede arten af BIS-11 kan indføre en grad af bias i de indsamlede svar, på grund af patienter, der har tendens til at give, hvad de anser for at være mere socialt ønskværdige svar og være mindre tilbøjelige til at indrømme, at impulsive adfærd., Hertil kommer, at selv om der ikke foreligger en rask kontrolgruppe for den neuropsykologiske undersøgelser kan betragtes som en begrænsning, at det ikke aflede opmærksomheden fra det primære mål og resultatet af vores undersøgelse, der skulle afgøre, om der var en sammenhæng mellem serum ceruloplasmin niveauer og foranstaltninger af impulsivitet i en nøje studeret for misligholdelse (PD) – kohorten. Endelig kan forhøjet ceruloplasmin være et resultat af infektiøse og inflammatoriske tilstande; sådanne oplysninger blev imidlertid ikke indsamlet i denne retrospektive kohorte, da det blev anset for at være uden for målene., Mens en begrænsning forbliver forbindelsen mellem øget impulsivitet og serumceruloplasmin stadig, uanset årsagen til de forhøjede serumceruloplasmin-niveauer.

6. Konklusion

til dato er dette den første undersøgelse, der undersøger forholdet mellem serumceruloplasmin-niveauer og impulsivitet i p .p. Vores resultater i denne PD kohorteundersøgelser har vist, at deltagere med høj ceruloplasmin niveauer havde højere impulsivitet score målt på BIS-11-skala, specielt i forhold til nonplanning impulsivitet, og ikke i motor eller opmærksomhedsgraden impulsivitet domæner., Selvom kvinder havde højere niveauer af ceruloplasmin og var dominerende i gruppen med høj ceruloplasmin, var forbindelsen med impulsivitet uafhængig af køn. Arten af denne forening forbliver uklar, men det foreslås, at ændringer i jern-og kobberhomeostase og dopaminregulering i de basale ganglier og det limbiske system kan spille en rolle. I lyset af disse resultater er yderligere undersøgelser berettiget i andre PD-kohorter, der anvender BIS-11-skalaen, samt objektive mål for impulsivitet og responshæmning.,

datatilgængelighed

de data, der understøtter resultaterne af denne undersøgelse, er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter efter rimelig anmodning.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter vedrørende offentliggørelsen af dette papir.

anerkendelser

undersøgelsen blev finansieret af grant / research support fra Federal Cooperative Research Center for Mental Health, Perron Institute for Neurological and Translational Science og University of Notre Dame Australia., Denne forskning blev udført, mens MCB var i modtagelsen af en Richard Walter Gibbon Medicinsk Forskning Stipendium og en Australsk Regering, Forskning, Uddannelse Program Scholarship på University of Western Australia.

---