Hvordan kan bagepulver øge kræftterapi?
Ludigig-forskere beskriver, hvordan surhed gør ilt—sultede kræftceller sovende og lægemiddelresistente-og en potentielt nem måde at vende effekten på.
31 Maj 2018, New York — En Ludwig Kræft undersøgelse har afsløret en helt ny mekanisme, som celler ind i en hviletilstand som væv af mangel på ilt bliver mere og mere sure., Undersøgelsen, ledet af Chi Van Dang, videnskabelig direktør i Ludwig Institute for Cancer Research, har potentielt store konsekvenser for cancer terapi: Store skår af solide tumorer er ofte frataget ilt, og celler i sådanne patches menes at være en væsentlig kilde til resistens og sygdom tilbagefald.
offentliggjort i dag i tidsskriftet Cell, undersøgelsen beskriver, hvordan som reaktion på surhedsceller slukker for en kritisk molekylær s .itch kendt som mTORC1, der under almindelige forhold måler tilgængeligheden af næringsstoffer, før de giver cellerne det grønne lys til at vokse og opdele., Den begivenhed, Dang og hans kolleger viser, lukker cellens produktion af proteiner, forstyrrer deres metaboliske aktivitet og cirkadiske ure og skubber dem i en hvilende tilstand. De demonstrerer også, at denne syr-medierede effekt kan være relativt let at vende—et fund, der kan hjælpe med at forbedre en række kræftbehandlinger.
“i tumorer podet i mus ser vi mTOR-aktivitet på plettet steder, hvor der er ilt,” siger Dang, der også er professor i molekylært og cellulært Onkogeneseprogram ved Instituteistar Institute., “Men hvis du tilføjer bagepulver til drikkevandet, der er givet til disse mus, lyser hele tumoren med mTOR-aktivitet. Forudsigelsen ville være, at ved at vække disse celler igen, kan du gøre tumoren langt mere følsom over for terapi.”
bagepulver var tidligere rapporteret at forbedre kræftimmunoterapi af en af medforfatterne af den nye undersøgelse, Robert Gillies fra H. Lee Moffitt Cancer Center, skønt mekanismen bag effekten var uklar.,
Dang ‘s team, herunder co-svarende forfatter Zandra Walton, en MD-Ph.d. – studerende ved University of Pennsylvania Perelman School of Medicine har opdaget, at mekanismen ved hjælp af en kompliceret serie af eksperimenter udført på University of Pennsylvania, og Dang’ s Ludwig lab ved Wistar Institute. Det fokuserer på lysosomernes opførsel-en sæklignende cellulær organelle, der fordøjer proteiner, og som mTOR flytter til, når den er klar til handling.,
forskerne viser, at proteinmotorer under sure forhold driver lysosomer, der bærer mTOR væk fra området omkring kernen, hvor de normalt er placeret. Dette adskiller mTOR fra et protein, der kræves til dets aktivering, RHEB, som fortsætter med at hænge rundt på det sted. Mangler et af dets vigtigste aktiveringssignaler, forbliver mTOR sovende og suspenderer syntesen af proteiner—inklusive komponenterne i cellens molekylære ur—sammen med den mest metaboliske aktivitet.
“celler ønsker ikke at fremstille proteiner eller andre biomolekyler, når de er under stress,” siger Dang., “De vil bremse tingene og kun vække, når tingene vender tilbage til det normale.”
forskerne viser, at bagepulver kan vende denne effekt. Når de blev givet til mus i deres drikkevand, var det overraskende tilstrækkeligt at neutralisere surhedsgraden af hypo .iske pletter i tumorer. Dette sendte lysosomer, der zippede tilbage til den nukleare periferi i celler—hvor RHEB ventede—og gendannede mtors aktivitet.
alt dette er relevant for kræft, fordi forskere længe har vidst, at hvilende celler typisk ikke kan dræbes ved kemoterapi., Dang og hans team fandt også, AT T-celleaktivering, som er vigtig for de fleste immunterapier, på samme måde kompromitteres under sure forhold.
“Vi startede ud med et spørgsmål om ilt sult og døgnrytmen ur, og vi endte med at finde en ny ordning, hvor sure betingelser i væv slukke en masse ting—herunder cellens molekylære ur,” muser Dang.
konstateringen af, at noget så simpelt som bagepulver muligvis kunne hjælpe med at vende denne effekt og gøre hvilende kræftceller, der er modtagelige for kræftterapier, ophidser Dang.,
“konceptet er så let,” siger han. “Det er ikke nogle $100.000 om året stof. Det er bogstaveligt talt bare bagepulver.”Dang og hans team undersøger nu, hvordan surhed kan påvirke immunterapi og yderligere udforske den syreinducerede stilhed af kræftceller.
undersøgelsen blev støttet af Ludwig Cancer Research, National Institutes of Health, Department of Veterans Affairs, den Patel Lærd Award, Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunterapi og det AMERIKANSKE National Cancer Institute.