Hvorfor det gør Ondt: Forskere Søge Mekanismer i Kræft Smerter

Den Nye Smertestillende

Men forskere gør fremskridt i forståelsen af den tumorigenic komponent, og dette kan hurtigt føre til nye smerter behandlinger. I 1995 viste Joel Nelson, MD, på Johns Hopkins Hospital i Baltimore, At prostatacancerceller udskiller et peptid kaldet endothelin-1. Tre år senere, neurolog Gudar, Davar, M. D.,, på Brigham og Womenomen ‘ s Hospital i Boston, demonstrerede, at endothelin-1 forårsagede smerter hos dyr via endothelin-A-receptorer. For to år siden blokerede Laura Eikmeier, en forsker i Beit. ‘ laboratorium, smerter hos mus ved at injicere endothelinreceptorantagonister direkte i tumorer, og Davar udarbejdede mekanismen. “Du blokerer endothelin-en receptor, du blokerer endothelin-1-signalet,” sagde Davar, der mener, at dette signal åbner en natriumionkanal i nerveceller, der fører til smertetransmission.

interesse i endothelin-1 er ikke kun akademisk., En endothelin-a-receptorantagonist, Abbott Laboratories ‘ Atrasentan, viser løfte som et effektivt smertestillende middel hos kræftpatienter. Selvom et fase III-forsøg blev standset i Februar på grund af mangel på kræfteffektivitet, viste Atrasentan effektivitet for smerter. “Nogle patienter vil få reduktioner i deres smerte-betydelige reduktioner,” bemærkede Davar. Fase II og III forsøg med Atrasentan hos patienter med prostatacancer er i gang.

andre knoglekræftbehandlinger kan være på vej baseret på nyligt identificerede molekylære veje., En af grundene til, at så mange tumorer metastaserer aggressivt i knogler, er tilstedeværelsen af vækstfaktorer, der stimulerer deres spredning. Tumorer “elsker at vokse i knoglemarv-elsker det—” sagde Mundy. “Det er som gødning for dem.”Tumorer i knogler, især i brystkræft, udtrykker parathyroidhormonrelateret peptid (PTHrP), som aktiverer osteoklaster, foreviger en ond cirkel af knogleresorption og tumorvækst.

men cyklussen kan afbrydes., For eksempel har Chugai Pharmaceuticals et anti-pthrp-antistof i kliniske fase III-forsøg med knoglemetastaser, og Amgen tester osteprotegerin, en opløselig receptor for RANK ligand, som er i tidlige kliniske forsøg. (Rang ligand signalering fører til osteoklast differentiering og aktivering.) Mantyhs laboratorium var den første, der i 2000 viste, at osteoprotegerin reducerede smerterelateret adfærd hos mus med knogletumorer., Selvom bisfosponater, der hæmmer osteoklastaktivitet og har smertestillende virkninger, har været på markedet i mere end et årti, er osteoprotegerin “sandsynligvis mere kraftfuld,” sagde Mundy.

en ekstremt populær, men fuldstændig upubliceret, eksperimentel tilgang til behandling af smerter generelt—inklusive kræftsmerter—er at direkte målrette ionkanaler. Klassisk arbejde i 1950 ‘ erne af Alan Hodgkin, Sc.D., og andre and Hu andley, Sc.D., fra Trinity College, Cambridge, demonstrerede, at bevægelsen af ioner gennem kanaler i nervecellemembranen depolariserer nervecellen og får den til at affyre., Dette fører til frigivelse af neurotransmittere ved nerveenden og impulstransmission til at forbinde nerveceller og i sidste ende hjernen. Smerte er en sådan impuls, med neuropatiske smerter som følge af “ektopisk,” eller unormal, fyring af neuroner, der fører til en konstant tilstand af neuronal hyperexcitabilitet i rygmarven eller hjernen.

for nylig er en række af disse ionkanaler blevet identificeret og klonet. De mest relevante for kræftsmerter er vanilloidreceptorerne og de syresenserende ionkanal (ASIC) receptorer. I 1997 Blev David Julius, Ph. D.,, fra University of California i San Francisco, klonede den første vanilloidreceptor, VR1. Selvom VR1 er receptoren for capsaicin, opdagede den vigtigste skarpe ingrediens i Chilipepper, Julius og andre hurtigt, at varme og surhed også var i stand til at åbne VR1-kanalen for ioner, hvilket spændte nerver og genererede smerter. Omkring samme tid blev ASIC-receptorer identificeret af forskere ved Centre National de la Recherche Scientifi .ue i Valbonne, Frankrig.,

fordi tumormiljøet er surt, og acidose bidrager til kræftsmerter, kan VR1-receptorantagonister og ASIC-antagonister være ekstremt effektive smertestillende midler. “Farmaceutiske virksomheder udvikler aktivt lægemidler til målretning … begge disse ionkanaler, ” sagde mantyh. Bivirkninger bør i teorien være minimal, fordi disse ionkanaler hovedsageligt eller udelukkende findes på specialiserede smertefølsomme neuroner. “Selve ekspressionsmønsteret bør begrænse potentielle bivirkninger med dette lægemiddel,” sagde mantyh. “Derfor er der sådan interesse.,”Udvikling er dog på et tidligt tidspunkt, så medicinalfirmaer holder deres programmer under indpakning. Men Mantyh kender til mindst fem virksomheder, der allerede er på jagt efter en VR1-receptorantagonist.morfin, først kemisk ekstraheret fra valmueplanten i 1805, forbliver det vigtigste lægemiddel til behandling af svær kræftsmerter. En ny generation af behandlinger ser nu ud til at erstatte eller i det mindste forstærke morfin og dets derivater. For knoglesmerter ser nye lægemidler rettet mod endothelin-1, pthrp og osteoklastaktivitet lovende ud.,

og selvom dommen ikke vil være i mange år på ionkanalhæmmere, ville deres succes ikke kun tilbyde hårdt tiltrængt smertelindring til kræftpatienter, men ville validere den nye molekylære tilgang til smerte. “Jeg siger ikke, at nogen af disse bliver den magiske kugle,” sagde mantyh. Men, forudsagde han, den molekylære tilgang vil til sidst bære frugt, hvilket giver læger ” reel magt til at designe nye terapier, der passer til individet.”