Metformin og type 2-diabetes mellitus | Primary Care

indledning

fordelene ved behandling af Type 2-diabetes mellitus (DM2) er knyttet til dens effekt på mikrovaskulære og macrovascular komplikationer, der er forbundet med langsigtede hyperglykæmi. I 1929 blev insulin opdaget, og i halvtredserne begyndte brugen af sulfonylurinstoffer og biguanider. Specifikt blev metformin markedsført i 1957, hvilket markerer 50 års anvendelse inden for diabetes., Men det var først i 1998, at han udgivet resultaterne af den største undersøgelse af intervention hos patienter med T2DM, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) viste, at intensiv behandling af hyperglykæmi at den på lang sigt kan reducere forekomsten af mikrovaskulære komplikationer, men kun i den subgruppe af overvægtige patienter behandlet med metformin, sygelighed og dødelighed cardiovascular1 (fig. 1)., Offentliggørelsen af disse resultater relancerede brugen af dette lægemiddel, der er gået fra at være begrænset til i øjeblikket at danne grundlaget for behandlingen af DM2, som anbefalet af de seneste retningslinjer for klinisk praksis 2-4 og standarden for sammenligning af nye lægemidler og terapeutiske strategier.

Figur 1 fordele af metformin-behandling i UKPDS1 undersøgelse. 1.,704 overvægtige patienter blev randomiseret til konventionel behandling (411) eller intensiv behandling: metformin (342), sulfonylurinstoffer (542) eller insulin (409). ACV: slagtilfælde, DM: diabetes mellitus; AMI: akut myokardieinfarkt. * Signifikante forskelle fra insulin og sulfonylurinstoffer.,

denne artikel vil opdatere bevis på de fordele af metformin-behandling i DM2 både alene og i kombination med andre orale lægemidler, og insulin, samt den stigende kritik af sin kontraindikationer for risikoen for mælkesyreacidose.,

farmakologiske virkninger af metformin og kontraindikationer

virkningsmekanisme og de gavnlige virkninger

den vigtigste mekanisme til virkningen af metformin en reduktion af leverens glukose produktion af faldende hepatiske glukoneogenese, selv om, at en mindre udstrækning, det øger også glukoseoptagelse i musklen cell5,6. Metformin er det kun anbefales biguanide, både i voksne og i unge og børn over 10 år, da phenformin og buformin har en uacceptabel høj risiko for mælkesyreacidose.6,

dens effektivitet svarer til, at af sulfonylurinstoffer (reduktioner i HbA1c på mellem 1,5 og 2%), men uden at producere vægtøgning eller hypoglykæmi og er forbundet med en reduktion i blodtryk tal, triglycerider, total cholesterol og low density lipoprotein, PAI-1 og andre markører for vaskulære inflammation5,6. I en nylig Cochrane-meta-analyse blev der ikke observeret vægtreduktion i kliniske forsøg sammenlignet med placebo eller diæt, men mindre vægtøgning blev observeret i forsøg mod sulfonylurinstoffer, glita .oner eller insulin5., Det elimineres ved nyrevejen uden metabolisering.

dosering og doseringsplan

en tablet dagligt (850 mg) bør startes med hovedmåltidet for at begrænse gastrointestinale bivirkninger. Doserne skal øges hver til 2 uger til maksimalt 2 til 3 tabletter afhængigt af det kliniske respons, da responsen er dosisafhængig. 85% af patienterne opnår den maksimale reduktion af HbA1c (2%) med doser på 2.000 mg uden yderligere reduktioner, når de når 2.500 mg6. Dog 2.,550 mg var den gennemsnitlige daglige dosis, der blev anvendt i UKPDS1-undersøgelsen.

bivirkninger

den mest almindelige bivirkning er gastrointestinal intolerance: mavesmerter, flatulens og især diarr. (30%), som er dosisafhængig, selvbegrænsende og kortvarig og normalt overføres ved at reducere dosis af lægemidlet. 5% af patienterne tolererer ikke selv minimumsdose6. Andre effekter, såsom metallisk smag, er meget mindre hyppige. Vitamin B12 absorptionsunderskud, observeret hos 30% af patienterne, forårsager sjældent perniciøs anæmi.,

den mest alvorlige bivirkning, selv om den er meget sjælden, er mælkesyreose, hvilket har ført til kontraindikation ved nyre-eller hjertesvigt og andre situationer, der prædisponerer for det (tabel 1). Behandlingen bør være midlertidigt afbrudt i tilfælde af akut myokardieinfarkt( AMI), alvorlige infektioner og enhver anden situation, som disponerer for akut nyresvigt eller acidose (dehydrering, svær diarré). Planlagt større operation bør seponeres 48 timer tidligere., I tilfælde af radiologiske scanninger med joderet kontrast er det tilstrækkeligt at suspendere det på testdagen.

mælkesyreacidose, der er forbundet med metformin

risikoen for mælkesyreacidose har været den største hindring for brug af metformin, på trods af at være tilgængelig på markedet siden 1957. Det er meget sjældent, og dets forekomst anslås til omkring 3 tilfælde pr 100.000 patienter / året6., Næsten alle tilfælde er forekommet hos personer med nedsat nyrefunktion og i situationer med hypo .æmi, såsom chok, hvor dødeligheden er op til 50% 7. I de seneste år, er den rolle, metformin i mælkesyreacidose blevet sat spørgsmålstegn ved, og det er kommet for at blive overvejet, at det kunne være en ikke-kausal association hos patienter med svær akut disease7-9, og at det kan have en beskyttende effekt på dødelighed, der er forbundet med mælkesyre acidose hos patienter, der tager IT7., I observationsundersøgelser har patienter, der behandles med metformin, således en risiko for mælkesyreose,der er lig med eller lavere end for alle diabetiker10, 11. I virkeligheden, ingen relation af metformin mælkesyreacidose eller mælkesyre koncentrationer, der er blevet påvist i en Cochrane review, der omfatter 206 sammenlignende kliniske forsøg og kohorte undersøgelser, der siden 1959 (47,846 patient-år, der er behandlet med metformin og 38,221 patient-år i kontrolgruppen)8., I denne gennemgang var der ingen forskel i forekomsten af mælkesyreacidose (forskel, 0.00); de øvre grænser for 95% konfidensintervallet blev 6.3 per 100.000 for metformin og 7,8 for comparators8. Derudover har forskellige observationsundersøgelser afsløret, at metformin anvendes til patienter med nyre-eller hjerteinsufficiens, hos hvem det er teoretisk kontraindiceret, uden nogen stigning i forekomsten af mælkesyreose observeret10-15 (Tabel 2). Således ligger procentdelen af patienter med en kontraindikation fra 25 Til 75% 16., Der er dog fortsat publiceret sager, som tolkes som en publikationsbias for tilfælde,hvor denne komplikation forekommer hos en patient behandlet med metformin7, 9.

Som konklusion er antallet af tilfælde af metforminassocieret mælkesyreacidose lavt i betragtning af den udbredte anvendelse, der i øjeblikket foretages. Det faktum, at metformin er blevet anvendt uden problemer hos patienter med kontraindikationer, kan fortolkes som bevis for, at det ikke producerer mælkesyreose.9, Tilfælde af overdosering mælkesyreacidose hos unge patienter med selvmordsintentioner indikerer imidlertid, at metforminakkumulering i tilfælde af nyresvigt kan udfælde mælkesyreacidose hos patienter i fare. Men hvis overdoseringssager udelukkes, mener eksperter, at de fleste tilfælde ikke er forårsaget direkte af metformin7, 9, 17.

bør metformin kontraindikationer ændres?,

metformin er kontraindiceret primært i situationer, der prædisponerer til mælkesyre acidose: nyresvigt (på grund af risikoen for, at stoffet ophobning), situationer, der prædisponerer til at hypoxi (kronisk hjerte-eller respirationssvigt), levercirrose (skrumpelever), med leversvigt, alkoholisme og i akutte situationer såsom dehydrering, AMI eller stød (Tabel 1)., Det kan ordineres til ældre patienter, selvom glomerulær filtrering altid skal beregnes før, da serumkreatinin ikke er et pålideligt mål for nyrefunktion hos ældre, især hos kvinder.

Hvis metformin kontraindikationer blev strengt respekteret, ville et stort antal patienter blive frataget fordelene ved behandling, så mange forfattere går ind for ikke systematisk at suspendere det, da der ikke er tilstrækkeligt bevis for at retfærdiggøre16-20., For McCormack et al17 opvejer fordelene ved metforminbehandling hos patienter med nyre-eller hjertesvigt langt den potentielle risiko for mælkesyreose.

metformin og renal failure

det data sheet i Usa mener, kreatinin som en kontraindikation > 1,5 mg/ml i mænd og 1,4 på kvinder, mens det i Europa er kontraindiceret til glomerular filtration mindre end 60 ml/min, og i nogle regionale retningslinjer det er tilladt op til de værdier, der ikke er lavere end 30 ml / min19,20., Der er imidlertid ingen tegn på graden af nyrefunktion, der beskytter eller disponerer for mælkesyreose. 17,19 For eksempel, i et klinisk forsøg, hvor 393 patienter med nyreinsufficiens (serum-kreatinin mellem 1,3 og 2,2 mg/dl) ledsaget af andre kroniske sygdomme, som også kontraindiceret metformin (iskæmisk hjertesygdom, KOL og hjerteinsufficiens) blev randomiseret til at følge med i eller ophøre med metformin, med ingen forskel i komplikationer, og ingen tilfælde af mælkesyre acidose blev observeret i den 4-årige period15., Forfatterne konkluderer, at det kan bruges, så længe serum kreatinin ikke overstige 2,2 mg/ml og ikke betragter sin suspension nødvendigt, når der er iskæmisk hjertesygdom, KOL eller hjerte failure15. På den anden side er 2 Britiske befolkningsundersøgelser for nylig blevet offentliggjort, der analyserer den glomerulære filtreringshastighed estimeret ved modifikation af diæt i nyresygdom (Mdrd) formel hos diabetespatienter med det formål at etablere en sikker tærskel for ordinering19,20. I undersøgelsen af alarren et al19, med 11.,297 diabetikere behandlet med metformin, en glomerulær filtreringshastighed på 40 ml/min eller endda 36 ml/min er indstillet som den nedre grænse for deres recept, hvilket vil omfatte alle patienter behandlet med lægemidlet. I denne undersøgelse havde 25, 5% af patienterne kontraindikationer for at have glomerulært filtrat 20. Dette forslag synes meget rimeligt i betragtning af det store antal ældre mennesker, der kunne fratages fordelene ved metforminbehandling ved den udbredte anvendelse af MDRD., På den anden side skal det insisteres på at undervise patienten om, at han straks skal suspendere den i lyset af enhver akut situation, der disponerer for mælkesyreose (tabel 1).

metformin og hjertesvigt

metformin er kontraindiceret ved hjertesvigt, der kræver medicinsk behandling i Europa, mens der i Usa kun i klasse III-IV klassifikation New York Heart Association (NYHA)., Imidlertid viser forskellige observationsundersøgelser, at behandling med metformin er sikker hos patienter med hjertesvigt13,14,16 og nogle forfattere antyder, at det ikke bør kontraindiceres i denne situation14-18. I 2 observationelle undersøgelser, der er gennemført i Skotland (Tayside), 13 og i de Forenede Unidos14, som patienter, der blev fulgt på i mindst et år efter udskrivelsen, vi har observeret en markant reduktion i indlæggelser (odds ratio = 0,87), 13 og mortalitet (OR = 0,70 og 0,86)13,14, i sammenligning med andre orale lægemidler eller insulin., I betragtning af disse resultater synes det rimeligt at opretholde metformin,hvis patienten er etableret17, 18 og i det mindste midlertidigt at suspendere den i situationer med forværring eller forværring af hjertesvigt17. Produktdatabladet bør sandsynligvis kun ændres og kontraindiceres ved svær hjertesvigt (klasse III og IV i NYHA-klassifikationen), det vil sige, når dyspnø markant begrænser patientens aktivitet, og derfor er risikoen for akut dekompensation højere.,

metformin stof Første Valg

både den Amerikanske (ADA) og European diabetes samfund (EASD) en fælles dokument om behandling af DM24 og International Diabetes Federation (IDF)rejsefører 3 Overvej metformin stof første valg som monoterapi, med andre orale lægemidler, og insulin er reserveret til kombineret behandling med metformin (fig. 2)., Disse anbefalinger og behandlingsalgoritmen er blevet indarbejdet i 2007 ADA standards of Care annual recommendation document (tilgængelig på: http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/30/suppl_1/S4).

det har traditionelt været anbefales at starte med metformin hos overvægtige patienter, og med en secretagogue hos patienter med normal vægt., Begge retningslinjer mener imidlertid,at metformin altid er valgfrit, da det har klare fordele i forhold til resten af de orale lægemidler, da det forbedrer insulinfølsomheden og ikke involverer vægtøgning eller hypoglykæmi3, 4.

for at afgøre, om glitazone kan være at foretrække, da en indledende medicin, de indtager (Diabetes Resultatet Progression Prøveversion) studie var designet som randomiserede 4,360 patienter med DM2 uden medicinsk behandling forud for modtagelse af op til 8 mg rosiglitazon, op til 15 mg glibenclamid og op til 2 g metformin21., Den kumulative incidens af monoterapi fiasko (primær variabel) på 5 år var på 15% med rosiglitazon, 21% med metformin og 34% med glibenclamid, med relativ risikoreduktion på 32% (rosiglitazon metformin versus) og 63% (rosiglitazon i forhold glibenclamid). Rosiglitazone havde større vægtøgning og ødem end metformin og glibenclamid, men færre gastrointestinale bivirkninger end metformin og færre hypoglykæmi end glibenclamid., Selv om glykæmisk kontrol vises resultaterne bedre med rosiglitazon, i betragtning af de højere omkostninger og højere frekvens af bivirkninger af rosiglitazone, metformin er fortsat det foretrukne stof.,

kombineret behandling med metformin med andre orale lægemidler

for at forbedre glykæmisk kontrol, når monoterapi ikke alle retningslinjer for behandling foreslå tilføjelse af en anden mundtlige drug2,3, selv om de seneste ADA / EASD4 foreslår på samme niveau tilsætning af natlige insulin (den mulighed, som den finder mest effektiv), en sulphonylurea (den mest økonomiske løsning) eller en glitazone (option med lavere risiko for hypoglykæmi) (fig. 2)., Begrundelsen for kombinationsbehandling er ikke kun baseret på manglende langvarig monoterapi, men på det faktum, at det er muligt at udnytte den synergistiske virkning af forskellige virkningsmekanismer for lægemidler.

kombinationen af metformin og et sulfonylurinstof udgør forbindelsen med den mest erfaring med brug. Tilsætning af metformin til patienter, som behandles med sulphonylurea reducerer HbA1c fra 1.5 til 2 point uden væsentlig forøgelse af antallet af hypoglycaemies2,5,6., Andre orale lægemiddelforeninger har også vist sig at være effektive, selvom de observerede reduktioner i HbA1c afhænger af styrken af det tilsatte lægemiddel og ikke er større end dem, der er beskrevet med kombinationen af sulfonylurinstof plus metformin2. GEDAPS-gruppen i sin nye algoritme (tilgængelig på: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf) vælger denne forening, skønt den også overvejer tilsætning af natligt insulin som et valgfrit alternativ (fig. 3)., En foreløbig analyse af den REGISTRERING, undersøgelse (Rosiglitazone Evalueret for Hjerte-Resultater og Regulering af glykæmi ved Diabetes) er for nylig blevet offentliggjort at sammenligne rosiglitazone tilføjet til sulfonylurinstof eller metformin med kombinationen af sulfonylurinstof og Metformin, med ingen signifikant forskel i kardiovaskulær morbiditet og mortalitet mellem de tre regimens22., Men indtil de endelige resultater af denne undersøgelse er kendt (udgangen af 2008), vil vi ikke være i stand til at vide, om der, som er etableret af ADA/EASD algoritme, Foreningen af glitazone plus metformin kan betragtes på samme niveau som for sulfonylurea plus metformin4.

Figur 3 Gedaps gruppe Type 2-diabetes mellitus behandling algoritme. Tilgængelig i: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf. I stiplede linje, andre alternativer til at overveje., hvis det er kontraindiceret eller ikke tolereres, skal du overveje andre lægemidler (normalt et sulfonylurinstof). boverveje glita .on, hvis der er abdominal fedme: lavere risiko for hypoglykæmi, men højere omkostninger end sulfonylurinstof. hvis patienten tager 2 eller flere orale lægemidler, skal du opretholde den samme dosis metormin og evaluere afbryd resten. normalt: metoformin plus sulfonylurinstoffer plus glita .on.,

Sammenslutning af metformin-sulfonylurinstof og dødelighed

I UKPDS-undersøgelsen testet denne forening ved hjælp af den tilfældige tildeling af behandling med metformin i en undergruppe af patienter med dårlig kontrol på trods af maksimal dosis af sulfonylurinstof (clorporpramida eller glibenclamid), og der blev observeret til at være på 6,6 år for at følge op til en betydelig stigning i dødeligheden i forbindelse med diabetes (RR = 1,96, p = 0.0039) i forhold til den gruppe, der fortsatte med sulfonylurinstof alene, hvad du sat spørgsmålstegn ved sikkerheden af denne combinación1., Forfatterne tilskrev denne kendsgerning til tilfældighed, da begge grupper ud over det lille antal begivenheder præsenterede en lavere end forventet dødelighed sammenlignet med undersøgelsens samlede kohorte. Selv om dødeligheden var højere hos patienter behandlet med kombinationen, var det samlede antal kardiovaskulære hændelser ens1. På den anden side en observationsstudie af den skotske Tayside-gruppe i løbet af tiåret 1991-2000 i en befolkning på 5.,730 patienter viste også en højere justeret kardiovaskulær mortalitet hos patienter behandlet med kombination (OR = 2, 43) eller sulfonylurinstof alene (OR = 1, 70) sammenlignet med metformin sola23. Imidlertid blev en reduktion i justeret kardiovaskulær dødelighed på 38% (eller = 0, 62) observeret i undergruppen, der startede behandling med begge lægemidler samtidigt. Endelig er der for nylig blevet offentliggjort en anden observationsstudie med data fra en rekord fra Saskatche .an-regionen (Canada) med den største stikprøvestørrelse (12.,188 patienter) og også 10 års opfølgning (1991-2000). I denne undersøgelse, justeret for hjerte-kar-dødelighed i forhold til sulphonylurea alene var lavere i gruppen, der er behandlet med kombinationen af metformin plus sulphonylurea (OR = 0.61), eller metformin alene (or = 0.75)24. På trods af disse kontroverser accepteres det i øjeblikket, at denne forening er sikker og førstevalg, når et af de 2 lægemidler i monoterapi mislykkes.2-4,6 og så indsamles det i algoritmen i GEDAPS-gruppen (fig. 3).,

kombinationsbehandling med insulin med metformin

når tilstrækkelig kontrol ikke opnås med 2 eller 3 orale lægemidler, den bedste løsning er at tilføje en natlig dosis af insulin og samtidig opretholde metformin, snarere end insulinisation alene.2-4, 6. Vægtøgning og hypoglykæmi er lavere end ved insulin monoterapi.2,6 også hos patienter, der behandles med to eller flere doser insulin og dårlig kontrol, anbefales det at tilføje metformin, da HbA1c og insulinkrav2,6 reduceres.,

konklusioner

metformin er i øjeblikket det første valg af lægemiddel i DM2, som anerkendt af de vigtigste retningslinjer for klinisk praksis, og er effektivt både i monoterapi og i kombination med andre orale lægemidler eller insulin. Dens dokumenterede fordele med hensyn til hjerte-kar-komplikationer og dødelighed observeret i UKPDS og den lavere risiko for hypoglykæmi og vægtøgning sammenlignet med andre terapeutiske muligheder gør det foretrukket hos alle patienter med DM2., Med hensyn til kontraindikationerne af lægemidlet skal de sandsynligvis ændres, da risikoen for mælkesyreose svarer til risikoen for andre antidiabetika, selvom deres kontraindikationer ikke respekteres. Men da mælkesyre acidose er en alvorlig komplikation, bør det ikke være, der er foreskrevet i tilfælde af alvorlig nyresvigt (glomerular filtration

hovedpunkter

• metformin er det stof, af første valg i både overvægtige og normopweight patienter og er effektiv både som monoterapi og i kombination med andre orale lægemidler eller insulin.,
• forskellige observationsstudier viser, at patienter, der behandles med metformin, har en lavere total og kardiovaskulær dødelighed end dem, der behandles med andre orale lægemidler eller insulin.
• talrige observationsstudier viser, at risikoen for mælkesyreacidose forbundet med metformin er meget lav og ikke er højere end for andre orale lægemidler, på trods af at den anvendes i en betydelig procentdel af patienter, hvor den er teoretisk kontraindiceret.,
* i betragtning af alvoren af mælkesyre acidose, metformin bør undgås i tilfælde af alvorlig nyreinsufficiens (glomerular filtration • den sulfonylurea-metformin Forening udgør kombinationen med større erfaring i brug, lavere omkostninger og større effektivitet, selv om langsigtede fordele er ikke veletableret. Primærplejecenter la Mina. Institut Catal.de la Salut.
SAP Litoral. Sant Adri De De Bes .s. Barcelona. Spanien.
Gedaps-netværk (Diabetesundersøgelsesgruppe i primærpleje).

---