Nul-LDL-hypotesen. Mod Ekstremt Lave Koncentrationer af LDL | Revista Española de Cardiología (engelsk Udgave)
de Seneste kliniske data viser, at meget low-density lipoprotein (LDL) kolesterol (LDL-C) – niveauer er forbundet med en endnu lavere forekomst af åreforkalkning-relaterede sygdomme. Cholesterol Treatment Trialists ‘ Samarbejdsmetaanalyser har vist en kontinuerlig lineær sammenhæng mellem LDL-reduktion og kardiovaskulær fordel.1 IMPROVE-IT-forsøget gav videnskabeligt bevis for inkrementelle fordele ned til en LDL-C-koncentration på 1.,3 mmol/L (50 mg / dL).2 Proprotein convertase subtilisin kexin type 9-hæmmere er hurtigt blevet vedtaget på dette område og har givet læger med nye scenarier. Patienter med LDL-C-værdier
0.4 mmol/L (15 mg/dL) ses til tider, mens koncentrationer under 1,3 mmol/L (50 mg/dL), der er fælles. LDL-C koncentrationerne 0, 4 mmol/l (15 mg / dL) viser ingen problemer i sikkerhedsanalyser; tværtimod er disse koncentrationer forbundet med endnu højere kardiovaskulær fordel., De nyligt rapporterede GLAGOV-forsøgsdata bekræfter en fordel for aterosklerotisk PLA levelueniveau ved at sænke LDL-koncentrationer tættere på 0, 52 mmol/l (20 mg/dL).3
kan vi leve med disse ekstremt lave LDL-C niveauer? Med andre ord, Hvad er LDL ‘ s fysiologiske funktion?
lavdensitetslipoprotein er det sidste trin i lipoproteinmetabolismekaskaden og betragtes som det køretøj, hvormed kolesterol leveres til perifere væv gennem LDL-receptorer (LDL-R). Der skal dog tages et par punkter i betragtning., For det første har alle pattedyrceller kapacitet til at syntetisere deres eget kolesterol. Derudover, i binyrerne, hvor kolesterol er nødvendigt for hormon-syntese, cellerne fange eksterne kolesterol fra high-density lipoprotein (HDL), snarere end LDL, gennem scavenger receptor B1. Interessant nok er hovedorganet, der modtager LDL-partikler, leveren. 3 ud af 4 LDL-partikler afslutter deres metaboliske liv i leveren., Det hepatiske LDL / LDL-R-system er sammen med HDL den vigtigste vej til at udskille kolesterol med galde i fæces, hvilket er næsten den eneste mekanisme til at slippe af med kolesterol. Når LDL-LDL-R-vejen ikke er effektiv nok, akkumuleres LDL og infiltrerer arterievæggen, hvilket fremkalder dannelse af atherompla Plaue. Familiær hypercholesterolemi patienter, der er karakteriseret ved et unormalt lavt antal LDL-R, er et eksempel på denne proces.
lave LDL-C-plasmakoncentrationer på grund af en øget katabolisk hastighed er resultatet af en meget effektiv LDL / LDL-R-Vej., For første gang i historien står vi over for virkningen af meget effektive terapier, der øger aktiviteten af denne vej, hvilket fører til ekstremt lave LDL-C-niveauer.
har vi brug for LDL-C overhovedet? Spørgsmålet er provokerende.
lave LDL – niveauer på grund af øget katabolisme bør ikke sammenlignes med dem, der skyldes lave produktionshastigheder, som ved hypobeta-og abetalipoproteinæmi, som er sygdomme, der er kendetegnet ved alvorlige symptomer på grund af apolipoprotein B-mangel.
hvilke andre funktioner kan ændres ved meget lave LDL-C-koncentrationer?, LDL proteomiske undersøgelser viser, at denne partikel i modsætning til HDL bærer–næsten udelukkende–proteiner forbundet med sin egen metabolisme (apolipoprotein B:100 og andre apolipoproteiner).4 nogle vitaminer, såsom E-vitamin, er forbundet med lipoproteinsystemet. LDL-vitamin E har 2 funktioner: Adgang til perifere væv gennem LDL / LDL-r-systemet og beskyttelse af LDL-partiklen selv mod o .idation. En øget LDL-r-aktivitet resulterer i en mere effektiv levering af vitamin E., På den anden side, vitamin E:LDL-C-forhold er ikke ændret ved proprotein convertase subtilisin kexin type 9-hæmmere, og dermed bevare sin antioxidant funktion.
LDL transporterer giftige stoffer, såsom endoto .in lipopolysaccharid, i særlige situationer såsom septikæmi. Ved at øge LDL – r-aktivitet accelereres LDL-associeret lipopolysaccharidplasmaclearance, hvilket har været forbundet med en bedre prognose.5
med hensyn til LDL-medieret perifer levering skal vi tage højde for lektioner fra Homo .ygote familiære hypercholesterolemiapatienter., Homozygot familiær hyperkolesterolæmi er en nul-LDL/LDL-R funktionelle vej situation, men ingen kliniske effekter på grund af nedsat LDL-medieret perifert levering er blevet rapporteret. Der er ikke rapporteret om metaboliske eller immune ændringer, hverken under fostrets udvikling eller hos patienter, der opnår avancerede alderer6 og normale graviditeter er blevet beskrevet. Dette antyder en ubetydelig virkning af LDL / LDL-r-systemet på molekylær transport til perifere væv.,
Vi anbefaler ikke at opnå et nul-LDL-niveau, men anbefaler snarere, at ekstremt lave LDL-plasmakoncentrationer på grund af øget LDL-R-aktivitet ikke bør betragtes som skadelige. Dette er ikke en science fiction-erklæring, da LDL-koncentrationer0, 4 mmol/l (15 mg/dL) ses ofte, og der er ikke rapporteret om bivirkninger, kun fordele.
sammenfattende forbedres LDL/LDL-r-systemet ved at øge LDL-r-aktiviteten, og derfor skal meget lave LDL-C-niveauer betragtes som en markør for optimal LDL / LDL-R-systemeffektivitet., Selvom ekstremt lave LDL-C-koncentrationer sekundært til øget LDL-R-aktivitet ikke bør ses med bekymring, skal der udvises ekstrem forsigtighed, før disse data ekstrapoleres til den samlede befolkning, indtil mere omfattende sikkerhedsdata er tilgængelige.
interessekonflikter
forelæsninger og rådgivningsgebyrer fra Amgen, Sanofi og MSD.