PMC (Dansk)
efterforskere har flere design -, måle-og analyseværktøjer til at detektere og reducere bias i epidemiologiske undersøgelser. En sådan tilgang, “negative kontroller”, er blevet brugt på ad hoc-basis i årtier. En formel tilgang er for nylig blevet foreslået til brug for at detektere confounding, udvælgelse, og måling bias i epidemiologiske undersøgelser.,1,2 Negative kontroller i de epidemiologiske undersøgelser, der er analoge med de negative kontroller i laboratorieforsøg, hvor efterforskere test for problemer med den eksperimentelle metode, udelader en vigtig ingrediens, der inaktiverer det hypotesen, dactive ingrediens, eller kontrollere for en effekt, der ville være umuligt med den hypotese mekanisme.,1 En placebo-behandling, der i et randomiseret forsøg er et eksempel på en negativ kontrol af eksponering (udelader en vigtig ingrediens), som hjælper med at fjerne bias, der kan være resultatet af en deltager eller praktiserende viden om en individuel behandling opgave—placebo-behandling er modtagelige for de samme bias struktur som den egentlige behandling, men er kausalt relateret til resultatet af interesse.
Negative kontrolresultater er konceptuelt ens, men er subtilt forskellige, fordi de i modsætning til eksponeringer i et randomiseret forsøg ikke er under undersøgelseskontrol., Den formelle definition af et negativt kontrolresultat er en, der deler de samme potentielle kilder til bias med det primære resultat, men ikke plausibelt kan relateres til behandlingen af interesse. For eksempel, tidlig screening ekkokardiografi for patent ductus arteriosus i ekstremt for tidligt fødte spædbørn var forbundet med en 4,3% absolut reduktion af i-hospital dødelighed i en propensity-score matchede analyse af en population-based cohort.,3 for At hjælpe med at kontrollere for resterende bias målt confounding, efterforskere gentagne analyse med sent indsættende infektioner, som en negativ kontrol resultat under den antagelse, at alle kilder til ukontrolleret confounding i dødelighed analyse vil ligeledes føre til en lavere forekomst af late-onset-infektion (en effekt, der ville være umuligt med den hypotese mekanisme). Fundet af ingen sammenhæng mellem ekkokardiografi screening og det negative kontrolresultat gav yderligere støtte til konklusionen fra den primære analyse.,
til dato har næsten alle diskussioner og anvendelser af negative kontrolresultater fokuseret på brug i observationsstudier for at detektere umålt confounding.4,5 med tilstrækkelig stikprøvestørrelse og korrekt tildeling, randomiserede forsøg er beskyttet mod forvirrende bias ved estimering af en intention-to-treat-effekt; imidlertid, confounding, udvælgelse, og måling bias kan stadig true gyldigheden af forsøg under mange omstændigheder, der regelmæssigt forekommer., For eksempel kan selv maskerede forsøg med aplacebo-kontrol være sårbare over for bias, hvis behandlingen har bivirkninger (hvilket fører til selektionsbias fra differentiel nedslidning eller måleforbias fra unblinding deltagere eller praktikere). I dette synspunkt foreslår vi, at negative kontrolresultater kan være en værdifuld tilføjelse til at detektere resterende bias i randomiserede forsøg.
forvirring og selektionsbias er af største bekymring i kliniske forsøg, der rapporterer analyser ud over intention-to-treat. For eksempel inkluderer forsøg med ufuldkommen adhærens ofte as-treated og per-protocol analyser., As-behandlede analyser kan være sårbare over for forvirrende bias, fordi deltagerne analyseres i henhold til det behandlingsregime, de faktisk fulgte, uanset deres randomiserede opgave, hvilket kan forvirres af prognostiske faktorer. Per protokol analyser begrænse analysen til deltagere, der var karakteristisk med deres randomiseret tildeling og kan være sårbare over for selection bias, fordi de deltagere, der er tilhænger af, er som regel anderledes fra dem, der ikke er., Hvis både behandlingsopgave og prognostiske egenskaber påvirker vedhæftning, undtagen dem, der ikke er vedhæftede fra analysen, inducerer selektionsbias. Sammenligning af observerbare egenskaber mellem undersøgelsesdeltagere, der er vedhæftede med den tildelte intervention, og dem, der ikke er vedhæftede, kan hjælpe med at give ledetråde om potentialet for bias. Kontrol af disse i as-treated og per-protocol analyser kan fjerne bias.protokol) ikke længere udelukkende stole på randomisering for inferens og er effektivt observationelle analyser., Derfor er der altid bekymring for, at statistiske tilpasninger er ufuldkomne, fordi de kun kan kontrollere for bias fra målbare faktorer. En negativ kontrol resultat analyse går et skridt videre for at hjælpe med at identificere tilstedeværelse af residual bias: hvis en effekt er observeret mellem behandling og negativ kontrol udfald, der er umuligt ved den hypotetisk mekanisme, dette tyder på, at ikke målt eller umålelige kilder til bias påvirker resultaterne.,1,2 Et forsøg på at måle effekten af fleksibel sigmoideoskopi screening for colorectal cancer dødelighed giver et illustrativt eksempel,6 hvorved per protokol analyser kunne have overvurderet fordele af screening på dødeligheden på grund af “sund screenee” selection bias, hvis personer, der er tildelt til regelmæssig screening var mere sundhedsbevidste end dem, der ikke var karakteristisk. Et negativt kontrolresultat, der var påvirket af sundhedsbevidsthed, men ikke påvirket af fleksibel sigmoidoskopiscreening, såsom dødelighed på grund af ikke-kolorektal kræft, kunne have været brugt til at detektere denne bias., Udvælgelse bias kan også true retssag gyldighed på andre måder såsom differential inklusion eller udelukkelse protokoller eller differential tab til opfølgning (nedslidning). Negative kontrolresultater kunne give tilsvarende nyttig diagnostik for tilstedeværelsen af selektionsbias fra disse andre mekanismer.2
måling bias fra differential resultat fejlklassificering efter behandlingsstatus er en anden bekymring i randomiserede forsøg., En stor systematisk gennemgang af kliniske forsøg fundet beviser for systematisk større effekter blandt unblinded forsøg med subjektive resultater (enten patient rapporterede eller investigator vurderes), sandsynligvis på grund af differentieret målefejl fra viden om behandling status.7 Negative kontrolresultater kan også være nyttige her. For eksempel, forsøg med In-home vandbehandling normalt måle barn diarr.resultater baseret på pårørende-rapporterede symptomer på grund af de omkostninger og logistiske vanskeligheder ved at indsamle afføring prøver og teste dem for enteriske patogener., Da sådanne forsøg sjældent er blinde, er der bekymring for, at plejepersonale, der modtager vandbehandling i hjemmet, kan underrapportere diarr., hvilket fører til en partisk virkning væk fra null. For at teste for denne potentielle kilde til bias spurgte en undersøgelse af klorering og sikker opbevaring i hjemmet også plejere om hududslæt og øreinfektionssymptomer sammen med diarr.med hypotesen om, at disse symptomer kunne være underlagt den samme kilde til potentiel rapportering bias, men ikke kunne forbedres ved drikkevandsbehandling.,8 en stor reduktion i diarr., men ikke hududslæt eller øreinfektioner tilføjede troværdighed til forsøgets primære resultater ved hjælp af rapporteret diarr..
valg af et godt kontrolresultat i designfasen af et forsøg, der fanger bias-strukturen af bekymring, men som utvetydigt ikke er relateret til behandlingen, kræver faglig ekspertise. Ikke desto mindre ligger en dyb forståelse af videnskaben bag de fleste materielle elementer i epidemiologisk undersøgelsesdesign og-analyse, så negative kontrolresultater er en naturlig tilføjelse til de tilgange, trialister kunne bruge., En anden advarsel er, at negative kontroller typisk identificerer tilstedeværelsen af bias, men ikke nødvendigvis dens størrelse uden yderligere antagelser.1 Dette er et aktivt forskningsområde, og det er sandsynligt, at metodologiske fremskridt vil gøre det muligt for efterforskere ikke kun at opdage, men også at minimere bias ved hjælp af negative kontrolresultater på en lignende måde, at en placebogruppe fjerner placebo-effekten. Derudover kunne præspecifikation af negative kontrolresultater forhindre selektiv præsentation af gunstige resultater.,4
Negative kontroller er et simpelt og kraftfuldt værktøj med potentiale til Bred anvendelse. Forsøg har brugt negative kontroleksponeringer (placebo) i årtier for at reducere bias ved estimering af effekten af behandlingen. Trialister bør ligeledes tilføje negative kontrolresultater til deres tilgange til studiedesign., Især brugen af på forhånd negativ kontrol resultater kan potentielt forbedre kvaliteten af dokumentation fra forsøg at rapportere yderligere analyser ud over intention-to-treat-effekter og dem, der har svagheder (uundgåelige i mange indstillinger), såsom manglende blinding, subjektive resultater, eller differentieret nedslidning.