PMC (Dansk)

Diskussion

primært slimhindemelanom er meget sjældent. De almindelige steder for intraoral melanom er ganen og Ma .illær gingiva, der tegner sig for 80-90% af tilfældene, men ethvert slimhindested kan være involveret. De andre rapporterede steder er labial og buccal slimhinde, tunge og gulv i munden. Chaudhary et al., i deres undersøgelse af 105 tilfælde fandt, at 80 % (93 pts) i tilfælde af oral melanom opstod i maxilla, 51 % (38 pts) begrænset til hårde gane, 26 % (20 pts) til alveolær ridge, 8 % (5 pts) til at bløde gane og 15 % (12 pts) af dem hørte til mere end én steder. Lourenco Martin Sangue .a et al. for nylig rapporteret 35 tilfælde af oral slimhindemelanom inden for den latinamerikanske befolkning. De fleste tilfælde (71, 42 %) blev fundet i hård gane og øvre alveolær ryg . Sekundær eller metastatisk læsion kan være placeret på tungen, parotideale og mandler ., I modsætning til de ovennævnte rapporterede litteraturer præsenterede vores patient melanom på venstre side af overlæben.de fleste undersøgelser af melanom afslører en højere forekomst hos ældre mænd, der viser forholdet 2:1 M:F; dog Pour et al. rapporterede en større forekomst af oralt melanom blandt kvinder . Den gennemsnitlige alder for forekomst er mellem det femte og syvende årtier. Det findes ofte hos mennesker over 40 år og findes sjældent hos dem under 20 år. Gennemsnitsalderen er mellem 51-60 år hos mænd og 61-70 år hos kvinder ., Orale melanomer opstår hyppigere hos kaukasiere og asiater med den højeste forekomst hos japanerne . Ikke-kaukasiske patienter er mindre tilbøjelige til at præsentere med kutan melanom (for eksempel afrikanere på grund af større melaninniveau end kaukasiere), men kan forekomme med acral lentiginøst melanom eller slimhindemelanom. Slimhindemelanomer tegner sig for 1, 3% af melanomer i hvide og 11, 8% af alle melanomer i sorte ., Alderen for forekomst i vores tilfælde var 32, hvilket ikke er i overensstemmelse med de andre rapporterede tilfælde, men alderen var over 20, da malignt melanom ikke er almindeligt hos patienter under 20 år.

ultraviolet (UV) stråling spiller en afgørende rolle i fysiopatologien af kutane melanomer; orale slimhindemelanomer forekommer normalt i områder beskyttet mod UV-stråling. Risikofaktorer i forhold til udviklingen af slimhindemelanomer er ukendte. Tilsyneladende er der ingen sammenhæng med kemiske, termiske, eller fysiske begivenheder, og ifølge en undersøgelse udført på DR .. , Manuel Gea Gon .ale.Hospital (af Aguilar et al.) der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem slimhindemelanom og humane papillomavirusinfektioner (HPV). Fraværet af risikofaktorer, der linker til etiologien af slimhindemelanom hos vores patient, var i overensstemmelse med den nuværende tro på, at de fleste orale melanomer dukker op de novo.

orale slimhindemelanomer (Omm) er indolente og asymptomatiske, indtil tilstanden forværres. De fleste mennesker inspicerer ikke deres mundslimhinde korrekt, før der opstår hævelse, tandmobilitet eller blødning., Tidlige læsioner vises som pigmenterede Makuler i variabel størrelse, mens langvarige læsioner kan være nodulære eller pedunculerede, pigmenter varierer fra mørkebrun til blå, grå lilla eller sort. Ikke desto mindre er det almindeligt at finde hvide eller røde Makuler, især i hævede læsioner.

dog kan lettere og næsten normal vævsfarve (amelanotisk) forekomme, og op til en tredjedel af orale slimhindemelanomer kan være amelanotiske . For første gang præsenterede vores patient sorte papler i forskellige størrelser til venstre vermilion sammen med brunlig misfarvning af huden over vermilion., Patienten var opmærksom på ændringerne i læben siden 4 år, men rapporterede så sent. Progressionen af læsionen er meget langsom; det er en meget sen præsentation, når tumoren har fået lov til at vokse langsomt og lokalt i lang tid. Havde patienten præsenteret tidligere, ville en sådan aggressiv e .cision ikke have været nødvendig. Dette viser, at hvordan patientens adfærd har hjulpet med udviklingen af melanom. Patienten blev advaret mod chancerne for lokal gentagelse og rådes til at opretholde regelmæssig opfølgning. Patienten ignorerede opfølgningen på grund af dens asymptomatiske opførsel., Patienten præsenterede med pigmenterede Makuler og fibrotisk masse på overlæben i løbet af gentagelsestidspunktet.da den kliniske manifestation af oralt melanom varierer som en ujævnt formet makule, plak eller masse, godt afgrænset eller diffunderet, og der ikke er noget tydeligt udseende til oralt melanom, er differentialdiagnosen omfattende. Det kan omfatte Addison sygdom, blå modermærke, lentigines, Kaposis sarkom, mundtlig modermærke, amalgam tatoveringer, slimhinder melanotic macule, Peutz–Jeghers syndrom, ryger melanosis og fysiologiske pigmentering ., Orale amelanotiske melanomer er sjældne, og prognosen er dårligere end for pigmenterede melanomer på grund af forsinkelse med at etablere den korrekte diagnose og indledningen af behandlingen. Den differentielle diagnose af amelanotisk melanom inkluderer dårligt differentieret karcinom og lymfom .

oprindeligt er orale melanomer typisk asymptomatiske; de kan dog blive smertefulde med vækst og ekspansion. Ulceration, blødning, paræstesi og dårligt passende proteser er almindelige klager over patienter, der præsenterer med sygdom i sent stadium .,

den konkrete diagnose skal udføres gennem histopatologisk undersøgelse. Det vigtigste histopatologiske fund er en epithelioid eller fusiform (sarkomatose) eller neural, melanocytisk proliferation i asymmetrisk form reden arrays. I dermal epidermis krydset er der en overvejelse af individuelle celler med en rigelig eosinofil, klar cytoplasma og melaningranuler. De kan have en stor nucleolus, med fremtrædende eosinofile nucleoli og nukleare pseudoindeslutninger findes på grund af nukleare membran uregelmæssigheder. Nekrose og ulcerationer er ikke usædvanlige., Vores patient havde epithelioide melanomceller invasion i lamina propria. Epithelioide melanocytter blev arrangeret i ark, der dannede øer indeholdende store fremtrædende nukleoler og melanin (Fig. 3). Den histologiske undersøgelse efter gentagelse viste intraepitelial hyperkeratose, invasion af lamina propria af epithelioide melanocytter, der dannede reder eller klumper (fig. 4). Den histopatologiske differentielle diagnose er omfattende; derfor kræves der i nogle tilfælde immunfarvning., Cellerne er positive for S-100, HMB-45, Melan-a, tyrosinase og microphthalmic-associated transcription factor (MITF) . Amelanotiske vækster har ikke melaninpigmenterede tumorceller, der levende viser Hæmato .ylin og Eosin-farvning, i hvilke tilfælde er Immunohistokemi grundlæggende for at etablere den endelige diagnose .,

Greene et al. foreslået tre nyttige kriterier i diagnosen af primær oral melanom., Det omfatter:

1. tilstedeværelsen af klinisk og mikroskopisk tumor i mundslimhinden.

2. tilstedeværelsen af junctional aktivitet.

3. manglende evne til at påvise noget andet primært sted.

denne patient opfyldte over tre kriterier for diagnose af primært oralt melanom og udelukkede muligheden for metastase fra et andet primært melanom.

i betragtning af tilbøjeligheden til slimhindemelanom til at sprede og udelukke metastatisk melanom fra en kutan primær, bør en grundlæggende metastatisk workorkup overvejes., Denne workorkup inkluderer serumlactat dehydrogenase, røntgenbillede af brystet og kombineret positronemissionstomografi / computertomografi scanning af brystet, maven og bækkenet . I betragtning af det faktum, blev røntgenbillede af brystet og CT i brystet, maven og bækkenet udført hos vores patient for at bestemme omfanget af lidelsen, lokal eller regional involvering af lymfeknuder og for at udelukke metastatisk melanom fra en kutan primær.,

Sentinel node biopsi gavnlige i kutan melanom iscenesættelse er mindre værdifulde i midlertidige eller behandling af oral melanom, da de ikke forudsige tumor er lymfedrænage på grund af de eksisterende anatomiske tvetydighed og som et resultat, uregelmæssig dræning ikke giver mulighed for en ensartet vurdering af, hvordan denne metode anvendes. Der er ikke mange undersøgelser vedrørende rollen som sentinel lymfeknude biopsi i hoved og hals slimhinde melanom. I en undersøgelse af Sta ‘ rek et al., i 2006 fandt de, at tilstedeværelsen af mikroskopisk metastatisk fokus i sentinel lymfeknude var forbundet med en tidlig hæmatogen formidling. Derfor garanterer sentinel lymfeknudebiopsi, som repræsenterer et potentielt effektivt iscenesættelsesværktøj, yderligere undersøgelse .

den amerikanske blandede komit .for kræft (AJCC), Cancer Staging Manual 7th edition (2010) indeholder et nyudviklet iscenesættelsessystem til slimhindemelanom i hoved og hals. De nye scenekriterier afspejler den aggressive karakter af hovedhalsens slimhindemelanom., AJCC-stagingsystemet til MM begynder med trin T3 som den mest begrænsede form for sygdom. Ifølge dette system er vores patient fase IVA. Mucosal melanom tumor iscenesættelse med negative lymfeknuder blev foreslået af Prasad et al. og Patel et al. . Trin I er melanom in situ (ikke-invasiv), Trin II er den, der invaderer lamina propria, og trin III er den, der invaderer dybere væv. Ifølge dette iscenesættelsessystem falder vores sag i Fase II, da den har invaderet lamina propria. Survival gennemsnit falder som stadier skrider frem.,Clark-og Breslo. – klassificeringerne er ikke valideret som prognostiske forudsigere i oralt melanom på grund af arkitektoniske forskelle mellem mundslimhinde og hud. Mundslimhinden er tyndere end huden og mangler histologiske referencepunkter svarende til papillær og retikulære dermis, ikke desto mindre, nogle undersøgelser har sammenlignet mundtlig melanomer med acral lentiginous melanom og med den kutane nodulært melanom ., De fleste forfattere bruger klassificering af de Vestlige Samfund, af Lærere, af Oral Patologi (WESTOP), som opdeler dem i et relativt simpelt system, som i henhold til sin histopatologiske mønster som: (a) melanoma in situ, og som er afgrænset til epidermis og dens junction med bindevæv; (b) invasive melanomer, hvor neoplasi strækker sig ind i bindevæv og (c) melanomer med en kombineret mønster mellem invasive og in-situ . Indtil videre er vores sag bekymret, de neoplastiske celler strækkede sig ind i bindevævet.,

C-KIT er en vigtig regulator for vækst, differentiering, migration og proliferation af melanocytter . Det har vist sig, at rekruttere og aktiveres en række intracellulære signalveje, der er involveret i tumor progression, sådan som det phosphoinositide 3-kinase/AKT, Src, mitogen-activated protein kinase, Janus kinase, signal transducers og aktivatorer af transskription, og fosfolipase-C-g veje . Aktiverende mutationer i C-KIT-genet påvises hos et betydeligt antal patienter med slimhindemelanom., Den mitogen-activated protein kinase (MAPK) sti (RAS/MEK/ERK) er en kritisk vækst cascade i oral slimhinde melanom, og det er den mest almindelige vej, der er beskrevet i kræftfremkaldende begivenheder i udviklingen af modermærkekræft . MAPK-vejen er nedstrøms for receptortyrosinkinaser, cytokiner og G-proteinkoblede receptorer, hvilket fører til cellevækst, overlevelse og differentiering. Molekyler, der deltager i denne signaltransduktionsvej, er RAF (tre isoformer ARAF, BRAF, CRAF) og RAS. RAS er kodet af RAS-genet, der består af tre isoformer HRA ‘er, KRAS og NRA’ er., Den intense RAS-proteinekspression i både in situ og invasive faser af oral slimhindemelanom (omm) kan antyde, at RAS-overekspression er nødvendig ved omm-progression. En gennemgang af litteraturen rapporter om, at 14 % af slimhinder melanomer harbor aktivering af c-KIT mutationer; 5 % viste BRAF-mutation, og 14 % kræftfremkaldende mutationer i de nationale tilsynsmyndigheder, som er meget lavere end den rapporterede BRAF prævalens (56-59 %) i kutan melanom ., Derudover kan MAPK-vejen udløses ved aktivering af c-KIT, hvilket fører til induktion af signalproteiner, der i det væsentlige sidder fast i ‘on’ – positionen, hvilket resulterer i ukontrolleret celleproliferation og overlevelse . Mutationer i C-KIT-genet sammen med overekspression af RAS delvis, der anses for at være involveret i mekanismen for udvikling og progression af melanom, er blevet identificeret i slimhindemelanom, hvilket antyder c-KIT og RAS som et lovende molekylært mål. Således er lægemiddelterapier udviklet til at hæmme disse mutationer og forhindre tumorproliferation., Hyppigheden af intens NRAS-proteinekspression, BRAF og c-KIT-aktiverende mutationer indikerer, at overlapning af molekylære aktiviteter kan forekomme ved omm-progression, hvilket udgør et stort problem i omm-terapi . Sådanne komplekse interaktioner af signalprotein på flere niveauer og med flere veje kan kræve kombinationer af målrettede terapier snarere end et enkelt middel. Sådanne tests for ckit-og RAS-mutation samt avancerede målrettede terapier er ikke tilgængelige i vores center.,

De bedst validerede målrettede lægemidler i melanom er den selektive BRAF-hæmmere vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) og dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™) samt LGX818 (Novartis) stof, der ser ud til at have den højeste affinitet for den katalytiske domæne-kinase. Alle af dem er relativt selektive for deres tilsigtede mål V600E BRAF, med lidt krydsreaktivitet for vildtype BRAF og CRAF. Disse molekyler hæmmer selektivt væksten af celler, der huser en V600 BRAF-mutation., Vemurafenib og dabrafenib har begge vist imponerende klinisk effekt med responsrater i området 50% i V600 BRAF muteret avanceret melanom. I modsætning til BRAF-muteret melanom har kinaseinhibitoren imatinib vist effektivitet hos patienter med avanceret melanom, der har KIT-mutationer. KIT-mutationer findes ved lave frekvenser (10 10 %) i melanomer, der stammer fra slimhinde-eller acral lentiginøse overflader . 50 % af patienterne, der behandles med BRAF-eller mek-hæmmere, har sygdomsprogression inden for 6-7 måneder efter påbegyndelse af behandlingen., Flere mekanismer medierende modstand mod BRAF-hæmmere gennem MAPK reaktivering er blevet beskrevet, herunder op-regulering af bypass veje medieret af kræft Osaka thyroid-kinase (COT), udvikling af de novo nationale tilsynsmyndigheder eller MEK-mutationer, og lederen eller variant splejsning af mutant BRAF V600. En undersøgelse foretaget af Keith T. Flaherty et al., i 2012 konkluderede, at kombinationen af BRAF-hæmmer dabrafenib og MEK-inhibitor trametinib i patienter med metastatisk BRAF V600 melanom, udgør en strategi for at forsinke fremkomsten af denne modstand mekanisme (median varighed af respons for kombinationsbehandling 10.5 vs 5.6 måneder for dabrafenib monoterapi) .

kirurgisk resektion, når det er muligt, forbliver den valgte behandling af orale melanomer. Supplerende terapi (immuno/kemo/radio) er også ofte anbefalet., Litteraturen rapporterer imidlertid ingen forbedring med supplerende terapier, da den vedrører den samlede overlevelsesrate . Nylige rapporter, der understøtter brugen af biokemoterapi (kombination af kemoterapi + interleukin 2/interferon) har været opmuntrende. Sun et al. fandt en signifikant højere 5 års overlevelse hos patienter behandlet med kirurgi og biochemotherapy sammenlignet med dem, der er behandlet med kirurgi, kemoterapi, kirurgi og kemoterapi, eller kirurgi og strålebehandling (58.4 vs 20.7 %). Vores patient ønskede ikke at gennemgå strålebehandling på grund af ikke-involvering af livmoderhalske lymfeknuder.,valgfri halsdissektion blev ikke udført hos vores patient, da cervikal lymfadenopati var fraværende og også i betragtning af det faktum, at profylaktisk lymfeknudedissektion ikke påvirker resultaterne og er forbeholdt patienter med klinisk tydelig nodal involvering . Enbloc-resektion mindsker chancerne for den lokale tilbagefaldshastighed med ringe effekt på metastase og overlevelse. Terapeutisk halsdissektion skal udføres i tilfælde af palpable lymfeknuder, men der er uenighed om halsdissektion, der udføres i fravær af klinisk palpable knuder .,

immunterapi er nyttig til behandling af melanom med høj risiko for gentagelse og for metastatisk melanom. Interleukin-2 (IL-2) var den første immunterapi, der blev godkendt til metastatisk melanom (1998) og blev godkendt på grundlag af langvarig komplet respons. Immunterapi med BCG (Bacilli Calmette Guerin), som undertiden bruges til patient med det formål at aktivere værtsimmunresponsen, er også blevet brugt, men med ringe succes., Andet immunterapeutisk lægemiddel inkluderer interferon og cimetidin, som, når det bruges sammen, antages at angribe dræber-T-celle og hæmme suppressor-T-celler, hvilket resulterer i reduktion af tumorstørrelse. Interferoninjektioner har haft nogle fordele hos patienter med kutan og noget metastatisk melanom, men responsen på oralt melanom forbliver usikker., Ipilimumab, et antistof, der blokerer cytotoksisk T-lymfocyt antigen-4 (CTLA-4) immun checkpoint, er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) i 2011 er baseret på en samlet overlevelse (OS) fordel i patienter med metastatisk melanom, men dens effektivitet i slimhinder melanom er ikke klar endnu . Programmeret celledød-1 (PD-1), en immunoinhibitorisk receptor fra CD28-familien, spiller en vigtig rolle i tumorimmun flugt., Samspillet mellem PD-1 med sine to ligander, B7-H1 og B7-DC (PD-L1 og PD-L2), forekommer overvejende i de perifere væv, herunder tumor microenvironment og fører til apoptose og nedregulering af T-celle effektor funktion . Monoklonale antistoffer mod PD1 og dets ligand (PD-L1), anden generation af immunmodulerende antistoffer, viste betydelige holdbare fordele hos patienter med MM ., Pembrolizumab og Nivolumab er den første og den anden anti-PD-1 lægemiddel til at modtage fremskyndet godkendelse i 2014 for at påvise varige reaktioner hos patienter, hvis sygdom har udviklet sig følgende ipilimumab og, hvis BRAF V600 mutation positive, også en BRAF-hæmmer.

selvom tidligere melanom blev betragtet som radioresistent, anses strålebehandling nu for at være vigtig adjuvans til opnåelse af lokal kontrol og kan endda have fortjeneste som primær terapeutisk modalitet . Endvidere betragtes primær bestråling som levedygtigt alternativ til kirurgi i inoperable tilfælde., Det er også blevet brugt som en adjuvansbehandling til gentagelser, palliativ behandling eller postkirurgisk, når margenerne er tvivlsomme.

mens den anbefalede behandling er ablativ kirurgi med tumorfrie margener og i mindre grad immunterapi eller strålebehandling, er der et anerkendt behov for evidensbaseret behandlingsprotokol. Multimodalitetsbehandling kan være mere gavnlig i behandlingen af slimhindemelanom. Det er imidlertid tydeligt, at orale melanomer er meget mere aggressive end deres kutane modstykke., Den mere aggressive adfærd er blevet tilskrevet angioinvasion, anatomiske forhold, som forhindrer en tilstrækkelig kirurgisk fjernelse, og forsinkelse i diagnose, tendens til begyndelsen af sårdannelse på grund af gentagne traumer, hvilket igen kan åbne muligheder for metastaser og højere sats af regionale og systemisk spredning. Vores sag kan betragtes som aggressiv, da der var gentagelse efter 3 og et halvt år på trods af tumorfrie margener, anatomiske begrænsninger på grund af æstetik og tendens til ulceration på grund af chancer for traumer på læberne., Litteratur hævder også, at patienter med læsioner under 2 mm i tykkelse har en vigtig overlevelsesrate over dem med læsioner større end 2 mm. Vores patient, der har en læsion på over 2 mm tykkelse, har en gentagelse efter 3 og et halvt år uden fjern metastase. Hvis lymfekirtler påvirkes prognose falder ned. Prognosen forbedres med tidlig påvisning og total fjernelse af læsion, før den spredes. Firs procent (80 %) af patienter med oral slimhindemelanom har en lokal sygdom, 5-10% af tilfældene har involvering af nakke og/eller subklavisk lymfeknude., Efter fuldstændig fjernelse er der rapporteret 10-20% regionale tilbagefald med en overlevelsesrate på 10-25% 5 år .

---