Proscar (Dansk)

KLINISK FARMAKOLOGI

virkningsmekanisme

udvikling og udvidelse af prostata, er afhængig af den potente androgen, 5α-dihydrotestosteron (DHT). Type II 5α-reduktase metaboli .es testosteron til DHT i prostata, lever og hud. DHT inducerer androgene virkninger ved at binde til androgenreceptorer i cellnuclei af disse organer.

finasterid er en konkurrencedygtig og specifik hæmmer af type II 5α-reduktase, med hvilken den langsomt danner astable en .ymkompleks., Omsætningen fra dette kompleks er ekstremt langsom (T ~ ~ 30 dage). Dette er blevet demonstreret både in vivo og in vitro. Finasterid har ingen affinitet for androgenreceptoren. Hos mennesker reduceres de5a-reducerede steroidmetabolitter i blod og urin efter administration af finasterid.

farmakodynamik

hos mennesker frembringer en enkelt 5-mg oral dosis PROSCAR en hurtig reduktion i serum-DHT-koncentration med den maksimale effekt, der observeres 8 timer efter den første dosis. Undertrykkelsen af DHT opretholdes gennem 24-timers doseringsintervallet og ved fortsat behandling., Daglig dosering af PROSCAR at5 mg / dag i op til 4 år har vist sig at reducere serum-DHT-koncentrationen med ca.70%. 10-20%, men forblev inden for det fysiologiske område. I en separat undersøgelse med raske mænd behandlet med finasterid 1 mg per dag (n=82) eller placebo (n=69) blev gennemsnitlige cirkulerende niveauer af testosteron og østradiol forøget med ca.15% sammenlignet med baseline, men disse forblev inden for det fysiologiske område.,

hos patienter, der fik Proscar 5 mg / dag, blev der observeret stigninger på omkring 10% i luteiniseringhormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH), men niveauerne forblev inden for det normale område. Hos raske frivillige ændrede behandling med PROSCAR ikke responsen af LH og FSH togonadotropinfrigivende hormon, hvilket indikerer, at hypothalamus-hypofyse-testikelaksen ikke var påvirket.

hos patienter med BPH har PROSCAR ingen effekt på cirkulerende niveauer af cortisol, prolactin, thyroidstimuleringhormon eller Thyro .in., Der blev ikke observeret nogen klinisk meningsfuld effekt på plasmalipidprofilen (dvs.total cholesterol, lipoproteiner med lav densitet, lipoproteiner med høj densitet og triglycerider) eller knoglemineraltæthed.

voksne mænd med genetisk arvelig Type II 5α-reduktase mangel har også nedsat niveauer afdht. Bortset fra de tilknyttede urogenitale defekter, der er til stede ved fødslen, er der ikke observeret andre kliniske abnormiteter relateret til Type II 5α-reduktasemangel hos disse personer. Disse individerhar en lille prostata gennem hele livet og udvikler ikke BPH.,

I patienter med BPH behandlet med finasterid (1-100 mg/dag) for 7-10 dage før prostatektomi, anapproximate 80% lavere DHT indhold blev målt i prostata væv fjernet ved operation, comparedto placebo; testosteron væv koncentrationen blev øget op til 10 gange i løbet af forbehandling niveauer,i forhold til placebo. Intraprostatisk indhold af PSA blev også reduceret.

hos raske mandlige frivillige, der blev behandlet med PROSCAR i 14 dage, resulterede seponering af behandlingen i, at DHT-niveauer blev vendt til forbehandlingsniveauer på cirka 2 uger., Hos patienter, der blev behandlet for tremåneder, vendte prostatavolumen, som faldt med cirka 20%, tilbage til tæt på basisværdien efter cirka tre måneders seponering af behandlingen.

farmakokinetik

Absorption

i en undersøgelse med 15 raske unge forsøgspersoner var den gennemsnitlige biotilgængelighed af finasterid 5-mg tabletter 63%(interval 34-08%), baseret på forholdet mellem arealet under kurven (AUC) i forhold til en intravenøs (IV)referencedosis. Maksimal finasterid plasmakoncentration var i gennemsnit 37 ng/mL (interval, 27-49 ng / mL) og blev nået 1-2 timer efter dosering., Biotilgængeligheden af finasterid blev ikke påvirket af mad.

Distribution

gennemsnitlig steady-state distributionsvolumen var 76 liter (område, 44-96 liter). 90% afcirkulerende finasterid er bundet til plasmaproteiner. Der er en langsom akkumuleringsfase for finasterideefter flere doseringer. Efter dosering med 5 mg finasterid/dag i 17 dage var plasmakoncentrationerne af finasterid henholdsvis 47 og 54% højere end efter den første dosis hos mænd, der var 45-60 år gamle (N=12) og respectively 70 år gamle (N=12). Gennemsnitlige laveste koncentrationer efter 17 dages dosering var 6, 2 ng / mL(interval, 2, 4-9.,8 ng/mL) og 8.1 ng/mL (interval, 1.8-19.7 ng/mL), henholdsvis i de to aldersgrupper.Selv om steady state blev der ikke indgået i denne undersøgelse, betyder trug plasma-koncentration i en anden studyin patienter med BPH (gennemsnitsalder på 65 år) modtager 5 mg/dag var 9.4 ng/mL (interval, 7.1-13.3 ng/mL;n=22) efter over et års dosering.

finasterid har vist sig at krydse blodhjernebarrieren, men ser ikke ud til at distribuere fortrinsvis til CSF.,

I 2 studier af raske forsøgspersoner (n=69), som modtager PROSCAR 5 mg/dag for 6-24 uger, finasterideconcentrations i sæd varierede fra målbart (<0,1 ng/mL) til 10.54 ng/mL. I en tidligere undersøgelse usinga mindre følsom analyse, finasteride koncentrationer i sæd af 16 fag, der modtager PROSCAR5 mg/dag varierede fra målbart (<1.0 ng/mL) til 21 ng/mL., Baseret på et 5 mL ejakulatvolumen blev mængden af finasterid i sæd således estimeret til at være 50 til 100 gange mindre end den dosis finasterid (5 µg), der ikke havde nogen effekt på cirkulerende DHT-niveauer hos mænd .

metabolisme

finasterid metaboliseres i udstrakt grad i leveren, primært via cytokrom P450 3A4-en .ymet. To metabolitter, t-butyl-side chain-monohydroxylated og monocarboxylsyrer acidmetabolites, er blevet identificeret, der besidder mere end 20% af 5α-reduktase hæmmende activityof finasteride.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Rækkevidde

Børn

Finasteride farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter <18 år af alder.Finasteride er ikke indiceret til brug hos pædiatriske patienter .

køn

Finasteride er ikke indiceret til brug hos kvinder .

geriatrisk

dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre. Selvom eliminationshastigheden for finasterid ernedsat hos ældre, disse fund har ingen klinisk betydning.,

Tabel 4: Middelværdi (SD) Noncompartmental Farmakokinetiske ParametersAfter Flere Doser af 5 mg/dag hos Ældre Mænd

Race

Den effekt af race på finasteride farmakokinetik er ikke blevet undersøgt.

nedsat leverfunktion

effekten af nedsat leverfunktion på finasterids farmakokinetik er ikke undersøgt. Forsigtighed børudøves ved administration af PROSCAR hos patienter med leverfunktions abnormiteter, asfinasterid metaboliseres omfattende i leveren.,

nedsat nyrefunktion

dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hos patienter med kronisk renalimpairment svarede AUC, maksimal plasmaconcentration, halveringstid og proteinbinding efter en enkelt dosis på 14C-finasterid til værdier opnået hos raske frivillige. Urinudskillelsen af metabolitter var nedsat hos patienter med renalimpairment. Dette fald var forbundet med en stigning i fækal udskillelse af metabolitter., Plasmaconcentrationer af metabolitter var signifikant højere hos patienter med nedsat nyrefunktion (baseret på en stigning på 60% i den samlede radioaktivitet AUC). Finasterid er imidlertid blevet tolereret godt hos BPH-patientermed normal nyrefunktion, der fik op til 80 mg / dag i 12 uger, hvor eksponeringen af disse patienter tometabolitter formodentlig ville være meget større.,

kliniske studier

monoterapi

PROSCAR 5 mg / dag blev oprindeligt evalueret hos patienter med symptomer på BPH og forstørrede prostatervedigital rektal undersøgelse i to 1-årige, placebokontrollerede, randomiserede, dobbeltblinde undersøgelser og deres5-årige åbne udvidelser.

PROSCAR blev yderligere evalueret i Proscars langtidseffekt-og sikkerhedsundersøgelse (PLESS), adouble-blind, randomiseret, placebokontrolleret, 4-årig multicenterundersøgelse., 3040 patienter mellem theages af 45 og 78, med moderate til svære symptomer på BPH og en forstørret prostata ved digitalrectal undersøgelsen, blev randomiseret til en undersøgelse (1524 at finasteride, 1516 til placebo) og 3016patients var evaluerbare for effekten. 1883 patienter afsluttede den 4-årige undersøgelse (1000 i finasteridegroup, 883 i placebogruppen).,

Effekt På Symptom-Score

Symptomer blev kvantificeret ved hjælp af en score svarende til den Amerikanske Urologiske Association SymptomScore, der evalueres både obstruktive symptomer (nedskrivning af størrelse og kraft stream, følelse ofincomplete blæretømning, udskudt eller afbrudt vandladning) og irriterende symptomer (nykturi,dagtimerne frekvens, nødt til at stamme eller tryk strømmen af urin) af rating på 0 til 5 skala til seks symptomsand en skala fra 0 til 4 for et symptom, for alt mulig score på 34.,

patienter i PLESS havde moderate til svære symptomer ved baseline (gennemsnit på cirka 15 point på A0-34 point skala). Patienter, der blev randomiseret til PROSCAR, der forblev i behandling i 4 år haft en gennemsnitlig (±1 SD) fald i symptom score på 3,3 (± 5.8) point sammenlignet med 1,3 (± 5.6) point i placebogroup. (Se Figur 1.) En statistisk signifikant forbedring i symptom score det var tydeligt på 1 år indlagte patienter behandlet med PROSCAR vs placebo (-2.3 vs -1.6), og denne forbedring fortsatte throughYear 4.,

Figur 1: Symptom Score i PLESS

Resultater set i tidligere studier var sammenlignelige med dem, der ses i PLESS. Selv om der blev set en tidligforbedring i urinsymptomer hos nogle patienter, var et terapeutisk forsøg på mindst 6 måneder generelt nødvendigt for at vurdere, om der var opnået en gavnlig respons i symptomlindring. Forbedringen i BPH-symptomer blev set i løbet af det første år og opretholdt gennem yderligere 5 års åbne forlængelsesundersøgelser.,

Effekt På Akut urinretention Og Behovet For Kirurgi

I PLESS, effektivitet blev også vurderet ved at evaluere behandlingen fejl. Behandlingssvigt varprospektivt defineret som BPH-relaterede urologiske hændelser eller klinisk forringelse, manglende forbedring og/eller behovet for alternativ terapi. BPH-relaterede urologiske hændelser blev defineret som urologiskkirurgisk indgreb og akut urinretention, der kræver kateterisering. Komplet hændelsesinformation var tilgængelig for 92% af patienterne. Følgende tabel (tabel 5) opsummerer resultaterne.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=”390a6e985d”> Figur 2: Procent af Patienter, Der opereres for BPH, Herunder TURP Figur 3: Procent af Patienter, der Udvikler Akut urinretention (Spontan og Fældet) Effekt På Højst Urin Flow Rate I de patienter, der PLESS, der forblev i behandling for varigheden af undersøgelsen, og var evaluerbare urinaryflow data, PROSCAR øget maksimal urin flow af 1.,9 mL/sek sammenlignet med 0, 2 mL / sek i placebogruppen. Der var en klar forskel mellem behandlingsgrupperne i maksimal urin flow i fordel ofPROSCAR af måned 4 (1.0 vs 0,3 mL/sek), som blev fastholdt i hele undersøgelsen. I de tidligere 1-årige undersøgelser var stigningen i maksimal urinstrømningshastighed sammenlignelig med PLESS og blev opretholdt gennem det første år og gennem yderligere 5 års åbne forlængelsesundersøgelser. effekt på Prostatavolumen i PLESS blev prostatavolumen vurderet årligt ved magnetisk resonansafbildning (MRI) i en undergruppe af patienter., Hos patienter behandlet med PROSCAR, som forblev i behandling, blev prostatavolumen reduceretsammenlignet med både baseline og placebo i hele den 4-årige undersøgelse. PROSCAR faldt prostatevolume med 17,9% (fra 55.9 cc ved baseline, at 45.8 cc 4 år) sammenlignet med en stigning på 14,1%(fra 51.3 cc til 58.5 cc) i placebo-gruppen (p<0.001). (Se Figur 4.) resultater set i tidligere undersøgelser var sammenlignelige med dem, der blev set i PLESS. Gennemsnitlig prostatavolumen atbaselin varierede mellem 40-50 cc., Reduktionen i prostatavolumen blev set i løbet af det første år og opretholdt gennem yderligere fem års åbne forlængelsesundersøgelser., Figur 4 : Prostata Volumen i PLESS Prostata Volumen Som En Indikator For, Terapeutisk Respons En meta-analyse, der kombinerer 1-års data fra syv dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede undersøgelser af similardesign, herunder 4491 patienter med symptomatisk BPH, viste, at hos patienter behandlet withPROSCAR, omfanget af symptom svar og graden af forbedring i maksimal urin flow var større hos patienter med en forstørret prostata ved baseline., Kombination Med Alfa-Blokker Behandling Den Medicinske Behandling af Prostata Symptomer (MTOPS) Forsøg var et dobbelt-blindet, randomiseret, placebocontrolled,multicenter, 4 – til 6-årig undersøgelse (gennemsnit 5 år) i 3047 mænd med symptomatisk BPH, whowere randomiseret til at modtage PROSCAR 5 mg/dag (n=768), doxazosin 4 eller 8 mg/dag (n=756), thecombination af PROSCAR 5 mg/dag, og doxazosin 4 eller 8 mg/dag (n=786) eller placebo (n=737). Allparticipants gennemgik ugentlige titrering af doxazosin (eller placebo) fra 1 til 2 til 4 til 8 mg/dag., Kun dem, der tolererede dosisniveauet på 4 eller 8 mg, blev holdt på Do .a .osin (eller placebo) i undersøgelsen. Deltagerens endelige tolererede dosis (enten 4 mg eller 8 mg) blev administreret begyndende ved slutningen af uge 4. Denfinale do .a .osindosis blev administreret en gang dagligt ved sengetid. Den primære effektparameter var et sammensat mål for den første forekomst af en af følgende fiveoutcomes: a ≥4 point bekræftet stigning fra baseline i symptom score, akut urinretention, BPHrelatedrenal insufficiens (creatinin stiger), tilbagevendende urinvejsinfektioner eller urosepsis, orincontinence., I forhold til placebo, behandling med PROSCAR, doxazosin, eller en kombination therapyresulted i en reduktion i risikoen for at opleve en af disse fem resultatet begivenheder med 34% (p=0.002),39% (p<0.001), og 67% (p<0.001), hhv. Kombinationsbehandling resulterede i en significantreduction i risiko for det primære resultat i forhold til behandling med PROSCAR alene (49%;p≤0.001) eller doxazosin alene (46%; p≤0.001). (Jf. Tabel 6.,Tabel 6: Antal Og procent forekomst af primære Resultathændelser efter behandlingsgruppe inMTOPS størstedelen af begivenhederne (274 ud af 351; 78%) var en bekræftet increase 4 point stigning i symptomscore,benævnt symptomscoreprogression. Risikoen for symptom score progression blev reduceret by30% (p=0.016), 46% (p<0.001), og 64% (p<0.001) hos patienter behandlet med PROSCAR, doxazosin, orthe kombination, henholdsvis i forhold til patienter behandlet med placebo (se Figur 5)., Combinationtherapy signifikant reduceret risiko for symptom score progression i forhold til effekten ofPROSCAR alene (p<0.001) og i forhold til at doxazosin alene (p=0.037). Figur 5: Kumulativ Incidens af en 4 -Point Stigning i AUA Symptom Score ved Behandling-Gruppen Behandling med PROSCAR, doxazosin eller en kombination af PROSCAR med doxazosin, reduceres den gennemsnitlige symptom score fra baseline på 4 år., Tabel 7 viser den gennemsnitlige ændring fra baseline for AUA-symptomscore efter behandlingsgruppe for patienter, der forblev i behandling i fire år. Tabel 7: Ændring Fra Baseline i AUA Symptom Score ved Behandling Gruppe i År 4in MTOPS resultaterne af MTOPS er i overensstemmelse med resultaterne af den 4-årige, placebo-kontrolleret undersøgelse PLESS i, at behandling med PROSCAR reducerer risikoen for akut urin retentionand behovet for BPH-relaterede kirurgi., I MTOPS, risikoen for at udvikle akut urinretention wasreduced med 67% i patienter, der er behandlet med PROSCAR i forhold til patienter behandlet med placebo (0.8% forPROSCAR og 2,4% for placebo). Risikoen for at kræve BPH-relateret invasiv behandling blev også reduceret med 64% hos patienter behandlet med PROSCAR sammenlignet med patienter behandlet med placebo (2, 0% forPROSCAR og 5, 4% for placebo)., Opsummering Af Kliniske Undersøgelser Det data fra disse undersøgelser, der viser forbedring i BPH-relaterede symptomer, reduktion i treatmentfailure (BPH-relaterede urologisk begivenheder), øget maksimal urin flow, og faldende prostatevolume, tyder på, at PROSCAR anholdelser sygdomsprocessen af BPH hos mænd med en forstørret prostata.

---