Ranexa (Dansk)
KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
virkningsmekanismen for ranolazin er antianginal effekter er ikke blevet bestemt. Ranola .in har anti-iskæmisk og antianginal virkning, der ikke afhænger af reduktioner i puls eller blodtryk. Det påvirker ikke hastighedstrykproduktet, et mål for myokardiearbejde, ved maksimal træning. Ranola .in på terapeutiske niveauer kan hæmme den kardiale sene natriumstrøm (INa)., Forholdet mellem denne hæmning og angina symptomer er imidlertid usikkert.
prolongationt-forlængelseseffekten af ranola .in på overfladeelektrokardiogrammet er resultatet af hæmning af IKr, hvilket forlænger det ventrikulære handlingspotentiale.
Farmakodynamik
Hæmodynamiske Virkninger
Patienter med kronisk angina behandlet med RANEXA i kontrollerede kliniske undersøgelser, der havde minimale ændringer i den gennemsnitlige hjertefrekvens (<2 bpm) og systolisk blodtryk (<3 mm Hg)., Lignende resultater blev observeret i undergrupper af patienter med CHF NYHA klasse I eller II, diabetes eller reaktiv luftvejssygdom og hos ældre patienter.
Elektrokardiografiske Effekter
Dosis og plasma-koncentration-relaterede stigninger i QTc-intervallet , reduktioner i T-bølge amplitude, og, i nogle tilfælde, hak T bølger, er blevet observeret hos patienter behandlet med RANEXA. Disse virkninger antages at være forårsaget af ranola .in og ikke af dets metabolitter. Forholdet mellem ændringen i plasmakoncentrationen af rantc og ranola .in er lineært med en hældning på omkring 2.,6 MSEK / 1000 ng / mL ved eksponering svarende til doser, der er flere gange højere end den maksimale anbefalede dosis på 1000 mg to gange dagligt. De variable blodniveauer, der opnås efter en given dosis ranola .in, giver en lang række effekter på .tc. Ved TMA.efter gentagen dosering med 1000 mg to gange dagligt er den gennemsnitlige ændring i 6TC omkring 6 MSEK, men i de 5% af befolkningen med de højeste plasmakoncentrationer er forlængelsen af .tc mindst 15 MSEK. Hos cirrhotiske patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion er forholdet mellem plasmaniveauet af ranola .in og .tc meget stejlere .,
alder, vægt, køn, race, hjerterytme, kongestiv hjertesvigt, diabetes og nedsat nyrefunktion ændrede ikke hældningen af rantc-koncentrationsforholdet mellem ranola .in.
der blev ikke observeret proarytmiske virkninger på 7-dages Holter-optagelser hos 3162 patienter med akut koronarsyndrom, der blev behandlet med Rane .a. Der var en markant lavere forekomst af arytmier (ventrikulær takykardi, bradykardi, supraventrikulær takykardi, og nye atrieflimren) hos patienter behandlet med RANEXA (80%) versus placebo (87%), herunder ventrikulær takykardi ≥3 slag (52% mod 61%)., Denne forskel i arytmier førte imidlertid ikke til en reduktion i dødelighed, en reduktion i indlæggelse af arytmi eller en reduktion i arytmisymptomer.
farmakokinetik
Ranola .in metaboliseres i udstrakt grad i tarm og lever, og dets absorption er meget variabel. For eksempel var den gennemsnitlige steady-state CMA.i en dosis på 1000 mg to gange dagligt 2600 ng/mL med 95% konfidensgrænser på 400 og 6100 ng/mL. Farmakokinetikken for ranola .ins (+) R-og (-) S-enantiomerer er ens hos raske frivillige. Ranola .ins tilsyneladende terminale halveringstid er 7 timer., Steady state opnås generelt inden for 3 dage efter to gange daglig dosering med Rane .a. Ved steady state over den dosis vifte af 500 til 1000 mg to gange dagligt, Cmax og AUC0-τ stige lidt mere end proportionalt med dosis, 2.2 og 2.4-fold, hhv. Med to gange daglig dosering, er det trug:peak forholdet mellem ranolazin plasma-koncentration er 0,3-0,6. Ranola .ins farmakokinetik påvirkes ikke af alder, køn eller mad.
Absorption Og Fordeling
Efter oral administration af RANEXA, maksimal plasmakoncentration af ranolazin er indgået mellem 2 og 5 timer., Efter oral administration af 14C-ranola .in som opløsning er 73% af dosis systemisk tilgængelig som ranola .in eller metabolitter. Biotilgængeligheden af ranola .in fra Rane .a tabletter i forhold til den fra en opløsning af ranola .in er 76%. Da ranola .in er et substrat af P-gp, kan hæmmere af P-gp øge absorptionen af ranola .in.
mad (morgenmad med højt fedtindhold) har ingen vigtig effekt på ranola .ins CMA.og AUC. Rane .a kan derfor tages uden hensyntagen til måltider. Over koncentrationsområdet 0.,25-10 µg / mL, ranola .in er cirka 62% bundet til humane plasmaproteiner.
Metabolisme Og Udskillelse
Ranolazin metaboliseres hovedsageligt af CYP3A og, i mindre grad, af CYP2D6. 75% af dosis udskilles i urinen og 25% i fæces. Ranola .in metaboliseres hurtigt og omfattende i lever og tarm; mindre end 5% udskilles uændret i urin og fæces. Metabolitternes farmakologiske aktivitet har ikke været velkarakteriseret., Efter dosering til steady state med 500 mg til 1500 mg to gange dagligt, de fire mest udbredte metabolitter i plasma AUC har værdier i intervallet fra 5 til 33% af ranolazin, og vise tilsyneladende halve liv, lige fra 6 til 22 timer.
Lægemiddelinteraktioner
Effekten Af Andre Lægemidler På Ranolazin
In vitro data indikerer, at ranolazin er et substrat af CYP3A og, i mindre grad, af CYP2D6. Ranola .in er også et substrat af P-glycoprotein.,
trong CYP3A-Hæmmere
Plasma niveauer af ranolazin med RANEXA 1000 mg to gange dagligt er steget med 220 procent, når co-gives sammen med ketoconazol 200 mg to gange dagligt .
Moderat CYP3A-Hæmmere
Plasma niveauer af ranolazin med RANEXA 1000 mg to gange dagligt er steget med 50 til 130% af diltiazem 180 til 360 mg, hhv. Plasmaniveauer af ranola .in med Rane .a 750 mg to gange dagligt øges med 100% med verapamil 120 mg tre gange dagligt .,
Svag CYP3A-Hæmmere
De svage CYP3A-hæmmere simvastatin (20 mg én gang dagligt) og cimetidin (400 mg tre gange dagligt) ikke øge risikoen for ranolazin i raske frivillige.CYP3A-induktorer
Rifampin 600 mg Rifn gang dagligt nedsætter plasmakoncentrationen af ranola .in (1000 mg to gange dagligt) med cirka 95% .
CYP2D6-Hæmmere
Paroxetin 20 mg én gang dagligt øget ranolazin koncentrationer med 20% i raske frivillige, der modtager RANEXA 1000 mg to gange dagligt. Dosisjustering af Rane .a er ikke nødvendig hos patienter, der behandles med CYP2D6-hæmmere.,
Digoxin
Plasma koncentrationer af ranolazin er ikke ændret væsentligt af samtidig digoxin ved 0.125 mg én gang dagligt.
Effekt Af Ranolazin På Andre Lægemidler
In vitro ranolazin og sin O-demethylerede metabolit er svage hæmmere af CYP3A og moderate hæmmere af CYP2D6 og P-gp. In vitro ranola .in er en hæmmer af OCT2.
CYP3A Substrater
plasma niveauer af simvastatin, en CYP3A substrat, og dets aktive metabolit, som er steget med 100% i raske frivillige, der modtager 80 mg én gang daglig, og RANEXA 1000 mg to gange dagligt ., Den gennemsnitlige eksponering for atorvastatin (80 mg dagligt) øges med 40% efter samtidig administration med Rane .a (1000 mg to gange dagligt) hos raske frivillige. Hos et individ blev eksponeringen for atorvastatin og metabolitter imidlertid øget med ~400% i nærvær af Rane .a.
Diltiazem
farmakokinetik af diltiazem er ikke påvirket af ranolazin i raske frivillige, der modtager diltiazem 60 mg tre gange dagligt, og RANEXA 1000 mg to gange dagligt.,
P-gp Substrater
Ranolazin digoxin øger koncentrationen af 50% hos raske frivillige, som modtager RANEXA 1000 mg to gange dagligt, og digoxin 0.125 mg én gang dagligt .
CYP2D6 Substrater
RANEXA 750 mg to gange dagligt øger plasma-koncentrationer, af en enkelt dosis af øjeblikkelig løsladelse metoprolol (100 mg), en CYP2D6 substrat, som 80% i omfattende CYP2D6 metaboliseringsgrad uden behov for at justere dosis af metoprolol. I omfattende metabolisatorer af de .tromethorphan, et substrat af CYP2D6, hæmmer ranola .in delvist dannelsen af hovedmetabolitten de .trorphan.,
OCT2 Substrater
hos forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus, eksponering til metformin er steget med 40% og 80% efter administration af ranolazin 500 mg to gange dagligt, og 1000 mg to gange dagligt, hhv. Hvis det administreres samtidig med Rane .a 1000 mg to gange dagligt, må du ikke overskride metformindoser på 1700 mg/dag .,
Kliniske Undersøgelser
Kronisk Stabil Angina
ZOLI (Kombination Vurdering af Ranolazin I Stabil Angina) var en undersøgelse i 823 kronisk angina pectoris patienter randomiseret til at modtage 12 ugers behandling med to gange daglig RANEXA 750 mg og 1000 mg eller placebo, der også fortsatte den daglige doser atenolol 50 mg amlodipin 5 mg, eller diltiazem CD-180 mg. Sublinguale nitrater blev anvendt i denne undersøgelse efter behov.
I dette forsøg, er statistisk signifikant (p <0.,05) stigninger i modificeret Bruce løbebånd motion varighed og tid til angina blev observeret for hver RANEXA dosis versus placebo på både trug (12 timer efter dosering) og top (4 timer efter dosering) plasma-niveauer, med minimal indvirkning på blodtryk og puls. Ændringerne versus placebo i træningsparametre er vist i tabel 1. Træning løbebånd resultater viste ingen stigning i effekt på motion ved 1000 mg dosis sammenlignet med 750 mg dosis.,=”2f28b0ce3c”>1000 mg
b p-værdi ≤0.005
virkningerne af RANEXA på angina frekvens og nitroglycerin bruge, er vist i Tabel 2.
tabel 2 Angina frekvens og Nitroglycerin brug (CARISA)
Tolerance over for Rane .a udviklede sig ikke efter 12 ugers behandling. Rebound stigninger i angina, målt efter træningsvarighed, er ikke observeret efter pludselig seponering af Rane .a.
Rane .a er blevet evalueret hos patienter med kronisk angina, som forblev symptomatisk på trods af behandling med den maksimale dosis af et antianginal middel., I ERICA (Effekten af Ranolazin I Kronisk Angina) forsøg, 565 patienter blev randomiseret til at modtage en indledende dosis af RANEXA 500 mg to gange dagligt eller placebo i 1 uge, efterfulgt af 6 uger af behandlingen med RANEXA 1000 mg to gange dagligt eller placebo i tillæg til samtidig behandling med amlodipin 10 mg én gang dagligt. Derudover modtog 45% af undersøgelsespopulationen også langtidsvirkende nitrater. Sublinguale nitrater blev brugt efter behov til behandling af angina episoder. Resultaterne er vist i tabel 3. Statistisk signifikante fald i anginaanfaldsfrekvens (p=0, 028) og nitroglycerinbrug (p=0.,014) blev observeret med Rane .a sammenlignet med placebo. Disse behandlingseffekter syntes konsistente på tværs af alder og brug af langtidsvirkende nitrater.
Tabel 3 Angina Frekvens og Nitroglycerin Brug (ERICA)
Køn
Effekter på angina frekvens og udvise tolerance var betydeligt mindre hos kvinder end hos mænd. I CARISA var forbedringen i Træningstolerancetest (ett) hos kvinder omkring 33% af den hos mænd ved 1000 mg to gange dagligt dosisniveau. I ERICA, hvor det primære endepunkt var anginaanfaldsfrekvens, var den gennemsnitlige reduktion i ugentlige anginaanfald 0.,3 for kvinder og 1,3 for mænd.
Race
Der var utilstrækkeligt antal ikke-kaukasiske patienter til at muliggøre analyser af effekt eller sikkerhed efter raceundergruppe.
manglende fordel ved akut koronarsyndrom
i et stort (n=6560) placebokontrolleret forsøg (MERLIN-TIMI 36) hos patienter med akut koronarsyndrom blev der ikke vist nogen fordel ved resultatmål., Men den undersøgelse, der er noget beroligende om proarytmiske risici, som ventrikulære arytmier var mindre fælles om ranolazine , og der var ingen forskel mellem RANEXA og placebo i risiko for mortalitet (relativ risiko ranolazin:placebo 0.99 med en øvre 95% konfidensgrænse for 1.22).