Vil en test til påvisning af tidlig kræft i bugspytkirtlen nogensinde være mulig?

bugspytkirtelkræft er ikke en af medicinens største succeshistorier. For de fleste mennesker er diagnose en dødsdom; i USA overlever kun 10% af mennesker fem år., Den eneste behandling for langvarig overlevelse er fjernelse af tumoren, før den begynder at sprede sig, siger Jeffrey Drebin, en kirurg med speciale i kræft i bugspytkirtlen ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center i Ne.York. Men sygdommen opdages typisk måneder efter, at folk begynder at opleve svære at vurdere symptomer som mavesmerter og træthed, på hvilket tidspunkt kun omkring 15-20% stadig er berettiget til denne operation.

kræft i bugspytkirtlen er sjælden — det er den 14.mest almindelige kræft på verdensplan. Men det er en af de mest dødelige, der dræber mere end 430,000 mennesker globalt hvert år., I 2030 forventes sygdommen at være den næststørste årsag til kræftdødsfald i USA. Som populationer alder og niveauer af fedme stiger, forventes det kun at blive mere almindelige og kræve flere liv. I EU forventes dødeligheden af sygdommen at stige med næsten 50% i 2025 sammenlignet med 2010-niveauerne.

en af grundene til, at kræften er så dødelig, er, at det er meget svært at leve uden din bugspytkirtel. Gemt væk bag maven, organet er også vanskeligere at scanne efter tumorer end de fleste andre kropsdele., Og kræft i bugspytkirtlen er en usædvanlig form, hvor “de celler, der omgiver kræft celler er lige så vigtig, hvis ikke vigtigere, i kræft dannelse”, siger Teri Brentnall, en gastroenterolog ved University of Washington i Seattle.

i betragtning af disse vanskeligheder er kræft i bugspytkirtlen den hårdeste større kræft, der opdages tidligt (se ‘fanget for sent’). Tusinder af papirer detaljerede forsøg på at udvikle diagnostik, men indtil videre er ingen klinisk bevist for at hjælpe eksisterende billeddannelsesteknikker.

billeddannelse savner ofte tidlige tumorer, og det er for dyrt og besværligt at tilbyde mennesker, der ikke viser nogen symptomer — omkring 90% af dem med kræften. Flydende biopsier (test for sygdomsmarkører i væsker som blod) kan i sidste ende gøre det til klinikken, men de kæmper stadig for at bevise deres værd.forbedring af tidlig påvisning af kræft i bugspytkirtlen kræver fremskridt på to fronter., “Den ene er teknologien til screening, og den anden anvender denne teknologi til den rigtige befolkning,” siger Alison Klein, en befolkningsforsker ved Johns Hopkins University i Baltimore, Maryland. “Du har brug for begge disse, og du er nødt til at udvikle dem i fællesskab.”

forbedring af billeddannelse

begge forskningslinjer begynder med mennesker, der enten allerede har tilstanden eller har en høj risiko for at udvikle den., Anirban Maitra, en patolog ved University of Te .as MD Anderson Cancer Center i Houston, tænker på tidlig påvisning som en række sigter, der filtrerer de mennesker, der har størst risiko. Sierne kan inkorporere ikke kun kendte risikofaktorer som familiehistorie og genetik, men også elektroniske medicinske poster samlet over en persons levetid. “Disse kræftformer opstår ikke natten over,” siger Maitra. “Denne proces tager lang tid og går gennem et betydeligt antal trin, før det bliver metastatisk sygdom.,”Kraftfuld computeranalyse, der kombinerer elektronisk-medicinsk-poster data med familiehistorie, genetik, rygehistorie, vægttendenser og andre faktorer kan generere meget mere kraftfulde risikoscores end nogen anden faktor alene, siger han.

relaterede bestræbelser bygger store kohorter af mennesker enten med kræft i bugspytkirtlen eller med høj risiko for at udvikle sygdommen., Precision Promise-programmet, der blev lanceret i 2016 af velgørenhedsorganisationen Pancreatic Cancer Action Net .ork i Manhattan Beach, Californien, inkluderer 35 forskningscentre over hele verden, der sporer mere end 3,000 mennesker med stor risiko for arvelig kræft i bugspytkirtlen. “Vi har manglet en organisationsstruktur på højere niveau til nøje dyrlægearbejde, og jeg tror, det er her feltet bevæger sig nu,” siger Diane Simeone, en kirurgisk onkolog ved ne.York University Langone Health.,

de førende kandidater til at udvikle sygdommen er dem med en familiehistorie eller med genetiske mutationer, der disponerer dem for kræften. Tidligere genetiske analyser har afsløret risici forbundet med mutationer i potentielle kræftfremkaldende gener, såsom KRAS og tumor-suppressorgener, såsom BRCA2. Personer med type 2-diabetes, bugspytkirtelcyster eller kronisk pankreatitis har også større risiko for at udvikle kræft end den generelle befolkning. Personer med høj risiko kan regelmæssigt screenes for tegn på kræft-og sådanne overvågningsprogrammer har vist sig at betale sig (M. I., Canto et al. Gastroenterol. 155, 740–751; 2018). Hvis der findes en tumor på denne måde, stiger chancen for at fjerne den kirurgisk fra omkring 15% til 85% eller mere, siger Simeone.

ingen af de tre vigtigste billeddannelsesteknologier til spotting af kræft i bugspytkirtlen er imidlertid Billig eller enkel nok til mere udbredt screening. Endoskopisk ultralyd, hvor en fleksibel ultralydssonde indsættes gennem munden, er sandsynligvis den mest følsomme over for tidlige tegn på kræft, siger Klein. Men folk skal bedøves og undersøges af en højtuddannet endoskopist., Magnetisk resonansafbildning (MRI) er mindre invasiv og menes at være lidt mere følsom end computertomografi (CT), som også medfører risici forbundet med strålingseksponering. Men MR-scanning er dyrt, og kræver en erfaren radiograf til at fortolke billederne.

forskere udvikler algoritmer, der kan identificere subtile ændringer i billeder, der indikerer tidlige tumorer — eller endda ændringer, der går forud for bugspytkirteltumorer, siger Maitra., MD Anderson Cancer Center er et af en gruppe hospitaler, der deler scanninger af patienter taget til andre tilstande, før de blev diagnosticeret med kræft i bugspytkirtlen. “Hver af os har vores egne algoritmer, og vi spiller i sandkassen for at se, hvad der fungerer bedst,” siger Maitra.andre signaler, som MR kan opdage i bugspytkirtlen, såsom højt fedtindhold, kan være risikofaktorer for kræft, siger Michael Goggins, en gastroenterolog ved Johns Hopkins., Nogle forskere skaber også molekylære prober til avanceret CT-eller MR-billeddannelse, der kan målrette proteiner såsom plectin, som udtrykkes i bugspytkirteltumorer.

mere radikale billeddannelsesmetoder er også blevet testet, herunder injektion af mikrobobler indeholdende et tumorbindende protein i bugspytkirtlen før en konventionel abdominal ultralyd. I forsøg med mus (K. Foygel et al. Gastroenterol. 145, 885-894; 2013), binder proteinerne sig til en tumor i bugspytkirtlen “og tænder den op som et lille juletræ”, siger Brentnall.,

Biopsyende blod

dusinvis af laboratorier søger tegn på bugspytkirteltumorer i blod og andre væsker. Disse flydende biopsier, der udvikles til mange kræftformer, søger biomarkører som proteiner, cirkulerende tumor-DNA og RNA og frie tumorceller og kan hjælpe både med at opdage og overvåge sygdomme.

hundredvis af papirer er blevet offentliggjort om brugen af flydende biopsier til påvisning af kræft i bugspytkirtlen. Disse tests er imidlertid langt fra klar til klinisk brug., De fleste kan ikke skelne kræft fra kronisk pankreatitis (permanent skade forårsaget af betændelse), siger Christian Pilarsky, en molekylærbiolog ved Erlangen Universitetshospital, Tyskland. Et panel af serumproteiner udviklet af diagnosticeringsfirmaet Immunovia i Lund, Sverige, kan tilbyde større specificitet. Virksomheden “satte en enorm indsats for at identificere de bedste antistoffer til påvisning af kræft i bugspytkirtlen”, siger Pilarsky, der samarbejdede med virksomheden i sin forskning. “Dette er virkelig lovende.”Immunovia forventer at begynde at sælge sine test senere på året . ,

Hvis flydende biopsier skal hjælpe med tidlig påvisning af kræft i bugspytkirtlen, skal de imidlertid også overvinde udfordringen med at spotte biomarkører i forsvindende små mængder. Billeddannelse kan undertiden afhente tumorer, der er mindre end en centimeter i størrelse, men “det volumen af tumor kaster muligvis ikke nok molekyler til at blive påvist i blodet”, siger Goggins. Testene henter typisk kun avancerede kræftformer.

Dette er også et problem for test, der ser efter cirkulerende tumor-DNA, snarere end proteiner., DNA kunne tilbyde større diagnostisk specificitet, siger Goggins, men ændringer i målgener som KRAS kan være svært at finde, når de kun findes i små mængder. For at gøre tingene værre kan nogle mutationer være vildledende. KRAS mutationer er fundet i omkring 90% af bugspytkirtlen kræft og omkring 80% af præ-kræft i bugspytkirtlen cyster, men genet er også muteret i andre kræftformer, og de fleste af cyster, hvor det er muteret, så de vil ikke udvikle sig til kræft. “I sig selv er det ikke en meget følsom markør for kræft i bugspytkirtlen, og det er måske ikke engang en markør for kræft overhovedet,” siger Drebin., Tests, der ser efter både mutationer i målgener samt variationer i antallet af kopier af visse gener, kan være et bedre alternativ, siger Goggins. Bedre endnu, foreslår han, ville være test, der kombinerer protein-og DNA-detektion.

flere nystartede virksomheder tager forskellige former for flydende biopsi i kliniske tests for kræft i bugspytkirtlen. I øjeblikket kan deres indsats kun opdage en ud af fem personer med sygdom, der ikke har spredt sig. “Måske med den nuværende teknologi er det loftet,” siger Maitra., “Men hvis en femtedel af personer, der ellers aldrig ville blive diagnosticeret, før de har fremskreden sygdom nu potentielt har kur, ville det være bedre end noget stof, der nogensinde er blevet lavet til kræft i bugspytkirtlen.”

forskere advarer dog om, at sådanne tests også skal levere en ekstremt lav grad af falske positiver. “Som praktiserende læge kan jeg ikke ringe til folk hele tiden for at fortælle dem, at jeg tror, de har kræft i bugspytkirtlen, når de ikke gør det,” siger Brentnall. Drebin siger, at en falsk positiv sats på under 1% bør være målet., At opnå dette og samtidig øge andelen af operable tumorer, der kan findes, vil sandsynligvis kræve en kombination af flydende biopsi og billeddannelse. “Da vi har multimodal terapi i dag for kræft i bugspytkirtlen, vil vi have multimodal detektion,” siger Pilarsky. “Der er ingen sølvkugle til tidlig påvisning.”

---