Anastrozol 1mg Filmtabletten
Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyminhibitoren, ATC-Code: L02B G03
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Anastrozol ist ein potenter und hochselektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen wird Estradiol hauptsächlich durch die Umwandlung von Androstendion in Östron durch den Aromatase-Enzymkomplex in peripheren Geweben produziert. Estron wird anschließend in Estradiol umgewandelt., Es wurde gezeigt, dass die Senkung des zirkulierenden Östradiolspiegels bei Frauen mit Brustkrebs eine positive Wirkung hat. Bei postmenopausalen Frauen führte Anastrozol in einer täglichen Dosis von 1 mg zu einer Estradiolsuppression von mehr als 80% unter Verwendung eines hochempfindlichen Assays.
Anastrozol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Aktivität.
Tägliche Dosen von Anastrozol bis zu 10 mg haben keinen Einfluss auf die Cortisol-oder Aldosteronsekretion, gemessen vor oder nach dem Standard-Adrenocorticotrophic Hormon (ACTH) Challenge-Test. Kortikoidpräparate werden daher nicht benötigt.,
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Fortgeschrittener Brustkrebs
Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs
Zwei doppelblinde, kontrollierte klinische Studien mit ähnlichem Design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen als Erstlinientherapie für Hormonrezeptor-positiven oder Hormonrezeptor-unbekannten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen zu bewerten., Insgesamt wurden 1.021 Patienten randomisiert, um 1 mg Anastrozol einmal täglich oder 20 mg Tamoxifen einmal täglich zu erhalten. Die primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Tumorreaktionsrate und Sicherheit.
Für die primären Endpunkte zeigte die Studie 1033IL / 0030, dass Anastrozol einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen für die Zeit bis zur Tumorprogression hatte (Hazard Ratio (HR) 1.42, 95% Konfidenzintervall (CI) , mediane Zeit bis zur Progression 11.1 und 5.6 Monate für Anastrozol bzw.,006); Die objektiven Tumorreaktionsraten waren bei Anastrozol und Tamoxifen ähnlich. Studie 1033IL / 0027 zeigte, dass Anastrozol und Tamoxifen ähnliche objektive Tumorreaktionsraten und-zeit bis zur Tumorprogression aufwiesen. Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützend waren, die Ergebnisse der primären wirksamkeitsendpunkte. In den Behandlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Rückschlüsse auf die Gesamtüberlebensunterschiede zu ziehen.,
Second-Line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs
Anastrozol wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, die nach Tamoxifen-Therapie entweder bei fortgeschrittenem oder frühem Brustkrebs ein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen. Insgesamt wurden 764 Patienten randomisiert, um entweder eine einzelne tägliche Dosis von 1 mg oder 10 mg Anastrozol oder Megestrolacetat 40 mg viermal täglich zu erhalten. Zeit bis zur progression und Objektive ansprechraten waren die primäre Wirksamkeit Variablen., Die Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) stabilen Krankheit, die Progressionsrate und das Überleben wurden ebenfalls berechnet. In beiden Studien gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungs-Arme mit Bezug auf jede der Wirksamkeit Parameter.
adjuvante Behandlung von frühem invasivem Brustkrebs bei hormonrezeptorpositiven Patienten
In einer großen Phase-III-Studie, die an 9.366 postmenopausalen Frauen mit operierbarem Brustkrebs durchgeführt wurde, die 5 Jahre lang behandelt wurden (siehe unten), wurde gezeigt, dass Anastrozol Tamoxifen beim krankheitsfreien Überleben statistisch überlegen ist., Ein größeres Ausmaß an Nutzen wurde für das krankheitsfreie Überleben zugunsten von Anastrozol gegenüber Tamoxifen für die prospektiv definierte hormonrezeptor-positive Population beobachtet.
Tabelle 3 ATAC-Endpunktzusammenfassung: 5-Jahres-Analyse zum Abschluss der Behandlung
Ein krankheitsfreies Überleben umfasst alle Rezidivereignisse und ist definiert als das erste Auftreten eines lokoregionalen Rezidivs, eines kontralateralen neuen Brustkrebses, eines entfernten Rezidivs oder Todes (aus irgendeinem Grund).
b Fernes krankheitsfreies Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes (aus irgendeinem Grund).,
c Die Zeit bis zum Wiederauftreten ist definiert als das erste Auftreten eines lokoregionalen Wiederauftretens, eines kontralateralen neuen Brustkrebses, eines entfernten Wiederauftretens oder Todes aufgrund von Brustkrebs.
d Die Zeit bis zum entfernten Wiederauftreten ist definiert als das erste Auftreten eines entfernten Wiederauftretens oder Todes aufgrund von Brustkrebs.
e Anzahl ( % ) der verstorbenen Patienten.
Die Kombination von Anastrozol und Tamoxifen zeigte keine Wirksamkeitsvorteile im Vergleich zu Tamoxifen bei allen Patienten sowie in der hormonrezeptor-positiven Population. Dieser Behandlungsarm wurde aus der Studie gestrichen.,
Bei einem aktualisierten Follow-up im Median von 10 Jahren zeigte sich, dass ein Langzeitvergleich der Behandlungseffekte von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen mit früheren Analysen übereinstimmte.,
Adjuvante Behandlung von frühem invasivem Brustkrebs bei hormonrezeptor-positiven Patienten, die mit adjuvantem Tamoxifen behandelt wurden
In einer Phase-III-Studie (Österreichische Brust-und Darmkrebsstudie Gruppe 8), die bei 2.579 postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium durchgeführt wurde, die mit oder ohne Strahlentherapie und ohne Chemotherapie operiert worden waren (siehe unten), war der Wechsel zu Anastrozol nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen krankheitsfreies Überleben im Vergleich zu tamoxifen, nach einem medianen Follow-up von 24 Monaten.,
Tabelle 4 Endpunkt der ABCSG 8-Studie und Zusammenfassung der Ergebnisse
Zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA), in denen Patienten operiert und Chemotherapie erhalten hatten, sowie eine kombinierte Analyse von ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 unterstützten diese Ergebnisse.
Das Anastrozol-Sicherheitsprofil in diesen 3 Studien stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil überein, das bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium festgestellt wurde.,
Knochenmineraldichte (BMD)
In der Phase III/IV-Studie (Studie von Anastrozol mit dem Bisphosphonat-Risedronat) wurden 234 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die für die Behandlung mit Anastrozol 1 mg/Tag vorgesehen waren, entsprechend ihrem bestehenden Fragilitätsrisiko zu niedrigen, mittleren und hohen Risikogruppen geschichtet Fraktur. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule mit DEXA-Scanning. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit Vitamin D und Kalzium., Patienten in der Niedrigrisikogruppe erhielten Anastrozol allein (N=42), Patienten in der mittelschweren Gruppe wurden randomisiert zu Anastrozol plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Anastrozol plus Placebo (N=77) und Patienten in der Hochrisikogruppe erhielten Anastrozol plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38). Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten.,
Die 12-monatige Hauptanalyse hat gezeigt, dass Patienten, die bereits ein mäßiges bis hohes Frakturrisiko hatten, keine Abnahme ihrer Knochenmassendichte zeigten (beurteilt durch die Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule mit DEXA-Scan), wenn sie mit Anastrozol 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal pro Woche behandelt wurden. Darüber hinaus wurde in der mit Anastrozol 1 mg/Tag allein behandelten Risikogruppe eine Abnahme der BMD beobachtet, die statistisch nicht signifikant war. Diese Ergebnisse wurden in der sekundären Wirksamkeitsvariablen der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der gesamten Hüft-BMD nach 12 Monaten gespiegelt.,
Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass die Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung eines möglichen Knochenmineralverlusts bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium in Betracht gezogen werden könnte, die mit Anastrozol behandelt werden sollen.
Pädiatrische Population
Anastrozol ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert. Die Wirksamkeit wurde in den untersuchten pädiatrischen Populationen nicht nachgewiesen (siehe unten). Die Anzahl der behandelten Kinder war zu begrenzt, um verlässliche Rückschlüsse auf die Sicherheit zu ziehen., Es liegen keine Daten zu den potenziellen Langzeitwirkungen der Anastrozol-Behandlung bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe auch Abschnitt 5.3).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Anastrozol in einer oder mehreren Untergruppen der kleinwüchsigen Kinderpopulation aufgrund von Wachstumshormonmangel (GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2).,
Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden 52 pubertäre Jungen (einschließlich 11 bis 16 Jahre) mit GHD untersucht, die 12 bis 36 Monate lang mit Anastrozol behandelt wurden 1 mg / Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon. Nur 14 Probanden mit Anastrozol absolvierten 36 Monate.
Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo für die wachstumsbezogenen Parameter der vorhergesagten Erwachsenenhöhe, Größe, Höhe SDS (Standard Deviation Score) und Höhengeschwindigkeit beobachtet. Endgültige Höhenangaben lagen nicht vor., Während die Anzahl der behandelten Kinder zu begrenzt war, um verlässliche Schlussfolgerungen zur Sicherheit zu ziehen, gab es eine erhöhte Frakturrate und einen Trend zu einer verringerten Knochenmineraldichte im Anastrozol-Arm im Vergleich zu Placebo.
Testotoxikose
Eine offene, nicht vergleichende, multizentrische Studie untersuchte 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlicher begrenzter frühreifer Pubertät, auch bekannt als Testotoxikose, behandelt mit Kombination von Anastrozol und Bicalutamid. Das primäre Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Kombinationsschemas über 12 Monate hinweg zu bewerten., Dreizehn der 14 eingeschriebenen Patienten absolvierten 12 Monate Kombinationsbehandlung (ein Patient ging durch Nachsorge verloren). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate nach 12 Monaten Behandlung im Vergleich zur Wachstumsrate während der 6 Monate vor Eintritt in die Studie.
Gynäkomastie-Studien
Die Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie an 82 pubertären Jungen (einschließlich 11 bis 18 Jahren) mit Gynäkomastie von mehr als 12 Monaten Dauer, die bis zu 6 Monate lang täglich mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo behandelt wurden., Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Patienten beobachtet, bei denen das Gesamtbrustvolumen nach 6-monatiger Behandlung um 50% oder mehr abnahm Anastrozol 1 mg behandelte Gruppe und die Placebo-Gruppe. Die
– Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Mehrfachdosis-Studie mit Anastrozol 1 mg / Tag bei 36 pubertären Jungen mit Gynäkomastie von weniger als 12 Monaten Dauer., Sekundäre Ziele waren die Bewertung der Anteil der Patienten mit einem Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für das berechnete Volumen der die Ursache der Gynäkomastie beider Brüste Kombination von mindestens 50% zwischen Tag 1 und nach 6 Monaten der Studie die Behandlung und Patienten-Verträglichkeit und Sicherheit. Eine Abnahme von 50% oder mehr des gesamten Brustvolumens wurde bei 56% (20/36) der Jungen nach 6 Monaten beobachtet.
Die McCune-Albright-Syndrom-Studie
– Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene explorative Studie mit Anastrozol bei 28 Mädchen (im Alter von 2 bis ≤ 10 Jahren) mit McCune-Albright-Syndrom (MAS)., Das primäre Ziel war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Anastrozol 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS zu bewerten. Die Wirksamkeit der Studienbehandlung basierte auf dem Anteil der Patienten, die definierte Kriterien in Bezug auf vaginale Blutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Häufigkeit von vaginalen Blutungstagen bei der Behandlung beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen im Gerberstadium, im mittleren Ovarialvolumen oder im mittleren Uterusvolumen., Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Rate des Anstiegs des Knochenalters bei der Behandlung im Vergleich zur Rate während der Baseline beobachtet. Die Wachstumsrate (in cm / Jahr) war signifikant reduziert (p<0.05) von der Vorbehandlung bis Monat 0 bis Monat 12 und von der Vorbehandlung bis zu den zweiten 6 Monaten (Monat 7 bis Monat 12).