– Antibiotika: von der Urgeschichte bis zum heutigen Tag

Zusammenfassung

Antibiotika haben schon seit vielen tausenden von Jahren in einer Vielzahl von Formaten. In diesem Artikel verfolge ich, wie wir von der genialen Verwendung von in der Umwelt verfügbaren Mitteln zu chemisch hergestellten Mitteln übergegangen sind.,

Einführung

In einer Generation, die im Zeitalter weit verbreiteter Antibiotika erzogen wurde, ist es leicht anzunehmen, dass in den Tagen vor ihrer Einführung jeder mit einer Infektion schließlich seinen Wirkungen erlag.

Dies ist eindeutig nicht der Fall, da es dank der Effizienz der angeborenen Immunantwort immer Überlebende selbst der tödlichsten Infektionen wie Beulenpest, Diphtherie und TB gab. Es ist jedoch fair zu sagen, dass die Sterblichkeitsraten einst viel höher waren als heute.,

Alte Geschichte

Es gibt auch gute historische Beweise dafür, dass alte Zivilisationen eine Vielzahl von natürlich verfügbaren Behandlungen für Infektionen verwendeten, zum Beispiel Kräuter, Honig und sogar tierische Fäkalien.1 Eine der erfolgreicheren Behandlungen war die topische Anwendung von Schimmelpilzbrot mit vielen Hinweisen auf seine wohltuenden Wirkungen aus dem alten Ägypten, China, Serbien, Griechenland und Rom. Dieses Thema des Nutzens von Schimmelpilzen setzte sich im Laufe der Jahre fort, mit Referenzen von John Parkinson (1567-1640) (Abbildung 1) in seinem 1640 erschienenen Buch Theatrum Botanicum.

Sogar einige modernere Antibiotika waren in der Antike verfügbar. Spuren von Tetracyclinen wurden in menschlichen Skeletten entdeckt, die in Nubien und während der römischen Besetzung Ägyptens ausgegraben wurden.2 Der Ursprung des Tetracyclins bleibt ein Rätsel.,

Renaissance und Aufklärung

Die Entdeckung kleiner Lebewesen oder „animalcules“ von Antonie van Leeuwenhoek3 (1632-1723) im Jahr 1676—mit einem von ihm entworfenen Mikroskop—begann das Studium der Bakteriologie, nachdem er seine Ergebnisse 1665 Robert Hooke (1635-1703), einem Gründungsmitglied der Royal Society, mitgeteilt hatte. Jahrhunderts konnten Robert Koch (1843-1910) und Louis Pasteur (1822-1895) den Zusammenhang zwischen einzelnen Bakterienarten und Krankheiten durch Vermehrung auf künstlichen Medien und bei Tieren feststellen.,

Die Ausbreitung von Gonorrhoe und Syphilis4 veranlasste weitere Experimente mit möglichen Behandlungen, insbesondere unter den oberen Klassen. Schwermetalle wie Arsen, Wismut und Quecksilber wurden alle ausprobiert; Sie wurden entweder systemisch oder lokal mittels speziell entwickelter Spritzen verabreicht. Obwohl die Symptome verbessert wurden, erwiesen sich die Verabreichung und Nebenwirkungen oft als schlimmer als die Krankheit.

Beginn der Neuzeit

Pyocyanase war wahrscheinlich das erste Antibiotikum, das zur Behandlung menschlicher Infektionen eingesetzt wurde., Rudolf Emmerich (1856-1914) und Oscar Löw (1844-1941) entdeckten, dass die grünen Bakterien, die aus Bandagen von verletzten Patienten isoliert wurden, das Wachstum anderer Mikroben hemmten.5 Sie züchteten den Organismus (Pseudomonas aeruginosa) in Chargen und verwendeten den Überstand als Medizin mit gemischtem Erfolg.

Erst als Paul Ehrlich (1854-1915) (Abbildung 2) begann, an den antibakteriellen Wirkungen von Farbstoffen zu arbeiten, begann die moderne Ära der antimikrobiellen Chemotherapie., Ehrlichs frühes Interesse galt der Entwicklung von Flecken für die histologische Untersuchung von Geweben, insbesondere der Grundlage des Ziehl-Neelson-Flecks für TB und des Gram-Flecks. Er bemerkte, dass einige Flecken für Bakterien giftig waren und begann nach der „magischen Kugel“ der deutschen Folklore zu suchen (ursprünglich entwickelt, um Werwölfe zu töten).6 Salvarsan, eine 1909 von Ehrlich und seinem Team entdeckte Chemikalie auf Arsenbasis, erwies sich als wirksame Behandlung der Syphilis und war wahrscheinlich das erste wirklich moderne antimikrobielle Mittel, obwohl es sich nicht um ein Antibiotikum im engeren Sinne des Wortes handelte.,

Ehrlich beschränkte sich nicht auf Chemikalien. Er interessierte sich auch sehr für Immunologie und arbeitete mit Robert Koch (1843-1910) und Emil von Behring (1854-1917) zusammen, um ein Diphtherie-Antitoxin zu verbessern. Antitoxine wurden dann zur Grundlage der antibakteriellen Therapie., William Osler (1849-1919) beschrieb die Verwendung von „Anti-Streptokokken-Serum“ als Behandlung für Endokarditis, wobei die aus Blutkulturen isolierten Bakterien in Pferde injiziert und das Pferdeserum dann den Patienten verabreicht wurde.7

Penicillin

Jeder kennt die Geschichte, wie Alexander Fleming (1881-1955) 1928,8 Penicillin entdeckte, aber wahrscheinlich andere vor ihm. Im Jahr 1870 beschrieb Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905), wie Kulturflüssigkeit, die mit Schimmel bedeckt war, das Wachstum von Bakterien hemmte., Im Jahr darauf experimentierte Joseph Lister (1827-1912) mit „Penicillium glaucium“ (sic) und zeigte, dass es eine antibakterielle Wirkung auf menschliches Gewebe hatte, und 1875 stellte Dr. John Tyndall (1820-1893) seine Experimente mit Penicillium notatum der Royal Society vor. Schließlich beobachtete Ernest Duchesne (1874-1912) 1897 arabische stabile Jungen, die Sattelgeschwüre mit Schimmel behandelten, der sich auf ihren Sätteln ausbreitete. Er nahm diese Form, die als Penicillium notatum bestätigt wurde, und verwendete sie erfolgreich zur Behandlung von induziertem Typhus bei Meerschweinchen.,3

Fleming erkannte, dass Penicillin ein großes Potenzial hat, aber es gab erhebliche Herausforderungen bei der Umsetzung dessen, was im Labor nachgewiesen werden konnte, in ein Arzneimittel, das allgemein verfügbar gemacht werden konnte. Er versuchte über mehrere Jahre, das Interesse der Chemiker zu wecken, gab jedoch 1940 auf, andere Interessen zu verfolgen. Glücklicherweise veröffentlichten Howard Florey (1898-1968), ein Pharmakologe und Pathologe, und Ernst Chain (1906-1979), ein in Oxford arbeitender Biochemiker, im selben Jahr ein Papier, in dem eine Reinigungstechnik beschrieben wurde., Dieser Durchbruch führte schließlich dazu, dass Penicillin 1945.9 Als Lebensretter für den begrenzten Gebrauch verfügbar wurde, hatte Penicillin immer noch Probleme. Es hatte eine sehr kurze t1 / 2 und schlechte Bioverfügbarkeit, Probleme, die bestehen bleiben, wenn es heute gegeben wird.

Während Fleming versuchte, Penicillin zu reinigen, verfolgten Wissenschaftler von Bayer in Deutschland Ehrlich ‚ s Blei und untersuchten die antibakterielle Wirkung von Farbstoffen. Sulfanilamid wurde 1908 synthetisiert und durch die Kombination mit einem Farbstoff 1931 Prontosil hergestellt; Diese Kombination erwies sich bei der Behandlung von Streptokokkeninfektionen bei Mäusen als wirksam., 1933 erhielt ein Junge, der an Staphylokokken-Septikämie starb, die Droge mit wunderbarem Erfolg. Im Jahr 1935 erkannten die Forscher, dass die Farbstoffkomponente unnötig war, da Prontosil zu Sulfanilamid metabolisiert wurde und so die Sulfonamid10-Ära begonnen hatte. Sulfonamide retteten angeblich das Leben von Winston Churchill und dem Sohn von Franklin D. Roosevelt.

Das Goldene Zeitalter

Nach diesem Kick-Start wurden die folgenden 20 Jahre zum „Goldenen Zeitalter“ der Antibiotika-Entdeckung., Anfangs stammte die beste Quelle für neue Wirkstoffe von anderen natürlich vorkommenden Mikroorganismen, und nachdem Streptomycin11 1944 aus Streptomyces griseus (einem im Boden vorkommenden Organismus) isoliert worden war, begann eine weltweite Suche. Es wurden alle Anstrengungen unternommen, um alle Ecken der Welt zu erreichen, aber die Ressourcen waren begrenzt. Eli Lilly hatte die kluge Idee, christliche Missionare zu bitten, von jedem exotischen Ort, den sie besuchten, eine Bodenprobe zurückzusenden. Eine Probe von Borneo, die 1952 gesendet wurde, wuchs Streptomyces orientalis, aus dem Vancomycin schließlich extrahiert wurde; Vancomycin wurde 1958 für den Patientengebrauch verfügbar.,12

Zu diesem Zeitpunkt zeigten sich Resistenzen gegen Antibiotika, und Wissenschaftler suchten nach neuen Wegen, um bestehende Wirkstoffe zu verbessern, um dieses Hindernis zu bekämpfen. Beecham entwickelte Methicillin 1959 als erstes Penicillinase-resistentes β-Lactam-Antibiotikum, und Penicillins Wirkungsspektrum und Pharmakokinetik wurden durch die Einführung von Ampicillin 1961 verbessert.,

Cephalosporine begannen in den 1960er Jahren aufzutauchen und ihre Entwicklung teilte sie entsprechend ihrem Wirkungsspektrum in drei Generationen auf, wobei das antipseudomonale Mittel Ceftazidim der dritten Generation in den späten 1970er Jahren auftrat. Serendipitously, im Jahr 1975, enthielt die erste Ausgabe dieser Zeitschrift ein Papier, das die antimikrobielle Aktivität von Cefamandol beschreibt.13

Bakterielle β-Lactamasehemmer14 wurden erstmals 1976 als Nebenprodukt von Streptomyces clavuligerus-Kulturen identifiziert., Von diesen stammten Clavulansäure, die mit Amoxicillin zu Co-Amoxiclav kombiniert wurde, und Thienamycin, das zum Vorläufer der Carbapeneme wurde.

Thienamycin entwickelte sich zu Imipenem, das in vitro und in Tiermodellen sehr wirksam war, aber leider in Studien am Menschen ein sehr kurzes t1/2 aufwies. Weitere Untersuchungen identifizierten ein neuartiges Enzym in der menschlichen Niere, Dihydropepidase I, das Imipenem schnell metabolisierte. Durch Zugabe von Cilastatin zu Imipenem wurde das t1/2 erhöht, und diese Kombination wurde Ende der 1980er Jahre für den Einsatz in Großbritannien zur Verfügung gestellt., Meropenem wurde 1995 lizenziert und hatte ein ähnliches Wirkungsspektrum, war jedoch mit weniger Nebenwirkungen verbunden.15

Zwei β-Lactamase-Inhibitoren, Tazobactam und Sulbactam, wurden mit anderen Wirkstoffen kombiniert, um ihren Wirkungsspektrum zu erweitern.14 Piperacillin / Tazobactam wurde erstmals 1993 in den USA zugelassen und war Gegenstand einer Beilage in dieser Zeitschrift im selben Jahr. Die Kombination wird heute in Großbritannien ausgiebig als Clostridiumdifficile-sparsamer Ersatz für die Cephalosporine verwendet, die zuvor die beliebte Wahl für die empirische Therapie waren.,

Als eine Reihe verfügbarer Breitbandantibiotika verfügbar wurde, nahm die Inzidenz von Infektionen durch resistente Bakterien mit zunehmendem Selektionsdruck zu. Bis in die frühen 1980er Jahre erforderte die Behandlung pseudomonaler Infektionen den Einsatz intravenöser Antibiotika und die Aufnahme in ein Krankenhaus.

Nalidixinsäure war für die klinische Anwendung in 1967,16 verfügbar, obwohl ihre Verwendung auf die Behandlung von unkomplizierten Harnwegsinfektionen beschränkt war., Die Entwicklung der Fluorchinolone brachte diese Gruppe von Antibiotika zurück in die Premier League, zumal sie alle oral verfügbar waren. Ciprofloxacin wurde in der Mitte der 1980er Jahre eingeführt, als ich ein Auszubildender Mikrobiologe war, und ich habe die Schwingungen in Bezug auf dieses Mittel im Laufe der Jahre verfolgt. Viele andere neue Chinolone konnten entweder nicht klinisch verfügbar werden oder wurden aufgrund von Nebenwirkungen nach ihrer Einführung zurückgezogen., Es ist von Interesse, darüber nachzudenken: Viele der früheren Antibiotika, wie Makrolide und Tetracycline, verursachen ähnliche (oder noch schlimmere) Nebenwirkungen, sind aber immer noch weit verbreitet.

Im Laufe der Zeit erwiesen sich resistente grampositive Infektionen wie MRSA und Enterokokken für Kliniker als immer schwieriger, sodass die Entwicklung von Antibiotika die Aufmerksamkeit auf diese Bakterien lenkte.

Vancomycin wurde immer noch als First-Line-Mittel für diese Infektionen verwendet, aber es war nicht einfach zu verabreichen, es war schwach bakterizid und Resistenzen für Enterokokken traten auf., Teicoplanin, das aus Actinoplanes Teichomyceticus isoliert wurde, war das erste der neuen Glykopeptide und wurde in den 1990er Jahren in Europa verfügbar.17 Obwohl es einfacher zu verabreichen war, war seine Aktivität gegen Staphylokokken enttäuschend und seine Verwendung für glykopeptidresistente Enterokokken (GRE) begrenzt. Trotzdem ist es heute noch weit verbreitet.

Die Verwendung von Glykopeptiden im ambulanten Bereich hat zur Suche nach länger wirkenden Wirkstoffen geführt., Dalbavancin wurde erstmals 2007 klinischen Studien unterzogen, wurde jedoch erst 2014 verfügbar, etwa zur gleichen Zeit wie Oritavancin, das in den USA als Single-Shot-Behandlung für Haut-und Weichteilinfektionen zugelassen wurde.

Oxazolidinone wurden ursprünglich auf Pflanzenkrankheiten untersucht. Das erste Antibiotikum in dieser Klasse war Cycloserin, das erstmals 1956 zur Behandlung von TB eingesetzt wurde. Linezolid wurde im Jahr 2000 zugelassen und hat sich aufgrund seiner guten oralen Verfügbarkeit und Aktivität gegen GRE als nützliche Alternative zu Glykopeptiden erwiesen., Diese Verwendung ist trotz ihrer Assoziation mit einer Reihe von Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen.In Anlehnung an seine Anfänge erweist sich Linezolid auch als nützliches Mittel bei der Behandlung von arzneimittelresistenten Mykobakterien. Neuere Antibiotika derselben Klasse wie Tedizolid sind in letzter Zeit verfügbar geworden, und bisher sind die Daten aus klinischen Studien in Bezug auf unerwünschte Ereignisse ermutigend.

Daptomycin wurde, wie viele andere in dieser Übersicht beschriebene Antibiotika auch, von einem Bodenorganismus, Streptomyces roseosporus, abgeleitet, der aus dem Berg Ararat in der Türkei gewonnen wurde., Daptomycin wurde erstmals Ende der 1980er Jahre untersucht; Die Versuche wurden jedoch aufgrund nachteiliger Muskel-Skelett-Effekte eingestellt, aber das Mittel wurde wiederbelebt und 2003 in den USA eingeführt.

Das Ende des Goldenen Zeitalters

In der Zwischenzeit wurde bei der Erkenntnis, dass die Einführung von Infektionskontrollmaßnahmen die Inzidenz von MRSA und GRE verringern könnte, auf das Problem der Resistenz bei gramnegativen Bakterien zurückgegriffen., Die Behandlung von Infektionen, die durch panresistente Acinetobacter, Enterobacteriaceae und Pseudomonas verursacht wurden, stellte eine Herausforderung für Kliniker dar, insbesondere auf der Intensivstation. Ältere Medikamente wie Colistin, Chloramphenicol, Minocyclin und Fosfomycin wurden entweder allein oder in Kombination mit neueren Wirkstoffen überdacht.

Tigecyclin, auch ein Derivat von Tetracyclin, wurde 2005 eingeführt und war das erste Breitspektrum-Mittel, das seit Moxifloxacin im Jahr 2000 lizenziert wurde.,

Nach Tigecyclin kamen in den 2010er Jahren Ceftobiprol und Ceftarolin, Cephalosporine, die gegen MRSA wirksam waren. In jüngerer Zeit wurden Cephalosporin / β-Lactamase-Kombinationen wie Ceftolozan/Tazobactam, Ceftazidim/Avibactam und Ceftazidim/Sulbactam21 mit Aktivität gegen resistente Stämme von Pseudomonas und Carbapenemase-produzierenden Enterobacteriaceae entwickelt.

Schlussfolgerungen

Die Zeitschrift für antimikrobielle Chemotherapie hat ihre Rolle in der Geschichte der Antibiotika gespielt und Forschungen, führende Artikel und Ergänzungen veröffentlicht (Tabelle 1).