Betapace (Deutsch)
KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Sotalol hat bothbeta-Adrenorezeptorblockierung (Vaughan Williams Klasse II) und Herzaktionpotentielle Dauerverlängerung (Vaughan Williams Klasse III) Antiarrhythmikeigenschaften. Die beiden Isomere von Sotalol haben ähnliche antiarrhythmische Wirkungen der Klasse III, während das L-Isomer für praktisch die gesamte betablockierende Aktivität verantwortlich ist., Die beta-blockierende Wirkung von Sotalol istnicht kardioselektiv, halb maximal bei etwa 80 mg/Tag und maximal bei Dosierungen zwischen 320 und 640 mg / Tag. Sotalol hat keine partielle Agonisten – oder membranestabilisierende Aktivität. Obwohl signifikante Beta-Blockade tritt bei oralen Dosienals niedrig wie 25 mg, signifikante Klasse-III-Effekte sind nur bei täglichen Dosen von 160 mg und höher zu sehen.
Bei Kindern kann eine elektrophysiologische Wirkung der Klasse III bei Tagesdosen von 210 mg/m2 Körperoberfläche (BSA) beobachtet werden., Eine Verringerung der Herzfrequenz aufgrund der betablockierenden Wirkung von Sotalol wird bei Tagesdosen ≥ 90 mg/m2 bei Kindern beobachtet.
Pharmakodynamik
Kardiale elektrophysiologische Wirkungen
Sotalolhydrochlorid verlängert die Plateauphase deskardialen Aktionspotentials in der isolierten Myozyten sowie in isolierten Gewebepräparationen des ventrikulären oder atrialen Muskels (Klasse-III-Aktivität). Bei Intactanimals verlangsamt es die Herzfrequenz, verringert die AV-Knotenleitung und erhöht die Refraktärperioden von atrialem und ventrikulärem Muskel-und Leitungsgewebe.,
Beim Menschen die Klasse II (Betablockade) Elektrophysiologischeeffekte von Sotalol manifestieren sich durch erhöhte Sinuszykluslänge (verlangsamtes Herztrat), verminderte AV-Knotenleitung und erhöhte AV-Knotenfestigkeit. Die elektrophysiologischen Wirkungen der Klasse III beim Menschen umfassen eine Verlängerung des atrialen und ventrikulären monophasischen Aktionspotentials und eine wirksame Refraktorperiodenverlängerung des atrialen Muskels, des ventrikulären Muskels und der atrioventrikulären Zubehörwege (sofern vorhanden) sowohl in der anterograden als auch in der retrograden Richtung., Bei oralen Dosen von 160 bis 640 mg / Tag zeigt das Oberflächen-EKG dosisbedingte mittlere Erhöhungen von 40-100 msec in QT und 10-40 msec in QTc . Es wird keine signifikante Veränderung im QRS-Intervall beobachtet.
In einer kleinen Studie (n=25) von Patienten mit implantierten Defibrillatoren, die gleichzeitig mit Betapace behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Defibrillatorschwelle 6 Joule (Bereich 2-15 Joule) im Vergleich zu einem Mittelwert von 16 Joule füreine nicht randomierte Vergleichsgruppe, die hauptsächlich Amiodaron erhielt.,
Fünfundzwanzig Kinder in einem nicht geblindeten, multizentrischen Prozessmit SVT und/oder ventrikulären Tachyarrhythmien im Alter zwischen 3 Tagen und 12 Jahren(meist Neugeborene und Säuglinge) erhielten ein aufsteigendes Titrationsschema mit tägliche Dosen von 30, 90 und 210 mg/m2 mit Dosierung alle 8 Stunden für insgesamt 9dosen. Während des Steady-State lagen die jeweiligen durchschnittlichen Erhöhungen über dem Ausgangswert des QTc-Intervalls bei 2, 14 und 29 msec bei den 3 Dosisniveaus. Die respectivemean maximalen Erhöhungen über dem Ausgangswert des QTc-Intervalls waren 23, 36 und 55msec bei den 3 Dosisniveaus., Der Steady-State-prozentuale Anstieg des RRinterval betrug 3, 9 und 12%. Die kleinsten Kinder (BSA < 0,33 m2) zeigten eine Atendenz für größere Klasse-III-Effekte (ΔQTc) und eine erhöhte Häufigkeit von Verlängerungen des QTc-Intervalls im Vergleich zu größeren Kindern (BSA ≥ 0,33 m2). Die beta-blockierenden Effekte waren auch bei den kleinen Kindern tendenziell größer (BSA < 0.33 m2). Sowohl die Klasse-III-als auch Betablockereffekte von Sotalol standen in linearem Zusammenhang mit den Plasmakonzentrationen.,
Hämodynamik
In einer Studie der systemischen hämodynamischen Funktion gemesseninvasiv bei 12 Patienten mit einer mittleren LV-Auswurffraktion von 37% und ventrikulärer Tachykardie (9 anhaltend und 3 nicht anhaltend) führte eine mediane Dosis von 160 mg zweimal täglich Betapace zu einer Verringerung der Herzfrequenz um 28% und einer Abnahme des Herzindex um 24% nach 2 Stunden nach der Dosierung im stationären Zustand. Gleichzeitig zeigten der systemische Gefäßwiderstand und das Schlaganfallvolumen einen nicht signifikanten Anstieg von 25% bzw. Ein Patient wurde wegen einer sich verschlechternden kongestiven Herzinsuffizienz abgesetzt., Der pulmonale Kapillarkeildruck stieg signifikant von 6,4 mmHg auf 11,8 mmHg bei den 11 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten. Der mittlere arterielle Druck, der mittlere pulmonale arterielle Druck und der Schlaganfall Workindex änderten sich nicht signifikant. Bewegung und Isoproterenol-induzierte Tachykardie werden durch Betapace antagonisiert, und der gesamte periphere Widerstand zunimmt um eine kleine Menge.
Bei hypertensiven Patienten produziert Sotalol signifikantreduktionen sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks., Obwohl Sotalol ist sexuell gut verträglich hämodynamischkann bei Patienten mit marginaler Herzkompensation eine Verschlechterung der Herzleistungskann auftreten .
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik der d-und l-Enantiomere Vonsotalol ist im Wesentlichen identisch.
Resorption
Bei gesunden Probanden beträgt die orale Bioverfügbarkeit von Sotalolis 90-100%. Nach oraler Verabreichung werden Spitzenplasmakonzentrationen erreichtin 2,5 bis 4 Stunden, und stationäre Plasmakonzentrationen werden innerhalb erreicht2-3 Tage (dh nach 5-6 Dosen, wenn zweimal täglich verabreicht)., Über den Dosisbereich von 160-640 mg/Tag zeigt Sotalol Dosisproportionalität in Bezug auf Plasmakonzentrationen. Bei Verabreichung mit einer Standardmahlzeit, Dieabsorption von Sotalol wurde um etwa 20% im Vergleich zuverwaltung im Fastenzustand.
Verteilung
Sotalol bindet nicht an Plasmaproteine. Verteilungtritt zu einem zentralen (Plasma) und zu einem peripheren Fach auf. Sotalol überquertdie Blut-Hirn-Schranke schlecht.
Metabolismus
Sotalol wird nicht metabolisiert und es wird nicht erwartet, dass es CYP450-Enzyme hemmt.,
Ausscheidung
Die Ausscheidung von Sotalol erfolgt überwiegend über die Niere in unveränderter Form, und daher sind niedrigere Dosen bei fetalen Beeinträchtigungen erforderlich . Die mittlere Eliminationhalbwertszeit von Sotalol beträgt 12 Stunden. Die Dosierung alle 12 Stunden führt zu Trogplasma-Konzentrationen, die etwa die Hälfte der Spitzenwerte ausmachen.
Spezifische Populationen
Pädiatrisch: Die kombinierte Analyse einer Einzeldosisstudie und einer Mehrfachdosisstudie mit 59 Kindern im Alter zwischen 3 Tagen und 12 Jahren zeigte, dass Sotalol pharmakokinetisch ist erster Ordnung., In der Einzeldosisstudie wurde eine Tagesdosis von 30 mg/m2 Sotalol verabreicht, und in der Mehrdosisstudie wurden alle 8 Stunden Tagesdosen von 30, 90 und 210 mg/m2 verabreicht.Nach schneller Resorption mit Spitzenwerten im Durchschnitt zwischen 2-3 Stundennach der Verabreichung wurde Sotalol mit einer mittleren Halbwertszeit von 9,5 Stunden eliminiert. Steady-State wurde nach 1-2 Tagen erreicht. Das durchschnittliche Peak-Troughconcentration-Verhältnis betrug 2. BSA war das wichtigste Kovariat und mehrrelevant als das Alter für die Pharmakokinetik von Sotalol. Die kleinsten Kinder(BSA < 0.,33m2) zeigten eine höhere Arzneimittelexposition (+59%) als die Großenkinder, die ein einheitliches Wirkstoffkonzentrationsprofil zeigten. Die Intersubjektvariation für die orale Clearance betrug 22%.
Geriatrie: Das Alter verändert die Pharmakokinetik von Betapace / Betapace AF nicht signifikant, aber eine beeinträchtigte Nierenfunktion bei geriatrischen Patienten kann die terminale Eliminationshalbwertszeit erhöhen, was zu einer erhöhten Arzneimittelakkumulation führt.
Nierenfunktionsstörung: Sotalol wird hauptsächlich über die Nieren durch glomeruläre Filtration und in geringem Maße durch tubuläre Sekretion eliminiert., Es besteht eine direkte Beziehung zwischen der Nierenfunktion, wie gemessenbei Serumkreatinin oder Kreatinin-Clearance und der Eliminationsrate Vonsotalol. Die Halbwertszeit von Sotalol ist verlängert (bis zu 69 Stunden) bei Anurikpatienten. Dosen oder Dosierungsintervalle sollten basierend auf Kreatinineclearance angepasst werden .
Leberfunktionsstörung: Patienten mit hepatischem Befund zeigen keine Veränderung der Clearance von Sotalol.,
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln
Antazida: Die Verabreichung von oralem Sotalol innerhalb von 2 Stunden Antazida kann zu einer Verringerung von Cmax und AUC um 26% bzw. Die Verabreichung des Antazids zwei Stunden nach oralem Sotalol hat keine Wirkungauf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Sotalol.
Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen Mithydrochlorothiazid oder Warfarin beobachtet.,
Klinische Studien
Ventrikuläre Arrhythmien
Betapace (Sotalolhydrochlorid) wurde bei lebensbedrohlichen und weniger schweren Arrhythmien untersucht. Bei Patienten mit häufigen prämaturellen ventrikulären Komplexen (VPC) war Betapace (Sotalolhydrochlorid) Placebo bei der Reduktion von VPCs, gepaarten VPCs undnicht anhaltender ventrikulärer Tachykardie (NSVT) deutlich überlegen; Die Reaktion war dosisabhängig durch 640 mg/Tag mit 80-85% der Patienten mit mindestens einer 75% igen Reduktion vonvpcs., Betapace war bei den untersuchten Dosen auch Propranolol (40-80 mg TID) und Chinidin (200-400 mg QID) bei der Reduzierung von VPCs überlegen. Bei Patientenmit lebensbedrohlichen Arrhythmien wurde Betapace akut und bei akuten Respondern chronisch untersucht.
In einem doppelblinden, randomisierten Vergleich von intravenös verabreichtem Betapace Undprocainamid (insgesamt 2 mg/kg Betapace vs. 19 mg/kg Procainamid über 90 Minuten) unterdrückte Betapace die PES-Induktion bei 30% der Patienten gegenüber 20% bei Procainamid (p=0, 2).,
In einer randomisierten klinischen Studie, in der die Wahl der antiarrhythmischen Therapie durch PES-Unterdrückung mit der Auswahl des Holter-Monitors verglichen wurde (in jedem Fall gefolgt von Tests auf Laufbandübungen), wurde bei Patienten mit einer Vorgeschichte vonerhaltenem VT/VF,die ebenfalls durch PES induzierbar waren, die Wirksamkeit von Betapace akut und chronisch verglichen mit der von 6 anderen Arzneimitteln (Procainamid, Chinidin, Mexiletin, Propafenon, Imipramin und Pirmenol). Die Gesamtantwort, die auf das erste randomisierte Medikament beschränkt war, betrug 39% für Betapace und 30% für das gepoolteandere Medikamente., Die akute Ansprechrate für das erste randomisierte Medikament unter unter Unterdrückung der Insulininduktion betrug 36% für Betapace gegenüber einem Mittelwert von 13% für die anderen Medikamente. Unter Verwendung des Holter-Monitoring-Endpunkts (vollständige Unterdrückung von nachhaltiger VT, 90% Unterdrückung von NSVT, 80% Unterdrückung von VPC-Paaren und mindestens 70% Unterdrückung von VPCs) ergab Betapace eine Reaktion von 41% gegenüber 45% bei den anderen Arzneimitteln kombiniert.Unter den Befragten, die eine Langzeittherapie erhielten, die akut als wirksam identifiziert wurde(entweder durch PES oder Holter), hatte Betapace im Vergleich zum Pool anderer Medikamente die niedrigste zweijährige Mortalität (13% vs., 22%), die niedrigste zweijährige VTrecurdence Rate (30% vs. 60%) und die niedrigste Auszahlungsrate (38% vs. about75-80%). Die am häufigsten verwendeten Betapace-Dosen in dieser Studie betrugen 320-480 mg/Tag (66% der Patienten), wobei 16% 240 mg / Tag oder weniger und 18% 640 mg oder mehr erhielten.
In Ermangelung eines kontrollierten Vergleichs von Betapace mit keiner pharmakologischen Behandlung (z. B. bei Patienten mit implantierten Defibrillatoren) kann jedoch nicht festgestellt werden, ob die Betapace-Reaktion ein verbessertes Überleben verursacht oder eine Population mit einer guten Prognose identifiziert.,
Es wurde nicht gezeigt, dass Betapace das Überleben bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien verbessert.
Klinische Studien zu supraventrikulären Arrhythmien
Betapace AF wurde bei Patienten mit symptomatischem untersuchtafib/AFL in zwei Hauptstudien, eine bei Patienten mit primär paroxysmalAFIB/AFL, die andere bei Patienten mit primär chronischer AFIB.
In einer Studie eines US -, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Dosis-Wirkungs-Studie mit Patienten mitsymptomatische, paroxysmale AFIB / AFL, drei feste Dosisniveaus von Betapacin (80 mg, 120 mg und 160 mg) zweimal täglich und Placebo wurden bei 253patienten verglichen. Bei Patienten mit reduzierter Kreatinin-Clearance (40-60 ml/min) wurden die Samedosen einmal täglich verabreicht.,ecfc338″> 450 msec; Kreatinin-Clearance < 40 ml/min; Intoleranz Tobeta-Blocker; Bradykardie-Tachykardie-Syndrom in Abwesenheit eines implantierten Herzschrittmachers; AFIB/AFL war asymptomatisch oder war mit Synkope, embolischem CVA oder TIA assoziiert; akuter Myokardinfarkt innerhalb der letzten 2 Monate;kongestive Herzinsuffizienz; Asthma bronchiale oder andere Kontraindikationen Tobeta-Blocker-Therapie; Erhalt von Kalium und Diuretika ohne potassiumreplacement oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern; unkorrigierte Hypokaliämie (Serumkalium < 3.,5 meq/L) oder Hypomagnesiämie (Serum Magnesium < 1,5 meq/L); erhielt chronische orale Amiodaron-Therapie für > 1 Monat withinprevious 12 Wochen; angeborene oder erworbene lange QT-Syndrome; Geschichte von Torsadede Pointes mit anderen Antiarrhythmika, die die Dauer derventrikulären Repolarisation erhöhen; Sinusrate < 1,5 meq/L); “ > 50 bpm während der wachen Stunden; instabile Angina pectoris; Behandlung mit anderen Medikamenten, die das QTinterval verlängern; und AFIB / AFL im Zusammenhang mit dem Wolff-Parkinson-White (WPW) – Syndrom., Wenn das QT-Intervall auf ≥ 520 msec erhöht wurde (oder JT ≥ 430 msec, wenn QRS > 100 msec), wurde das Arzneimittel abgesetzt. Die Patientenpopulation inDiese Studie war 64% männlich und das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre. Bei 43% der Patienten war keine strukturelle Herzkrankheit vorhanden. Dosen wurden einmal täglichin 20% der Patienten wegen reduzierter Kreatinin-Clearance verabreicht.
Es wurde gezeigt, dass Betapace AF die Zeit bis zum ersten symptomatischen, EKG-dokumentierten Wiederauftreten von AFIB/AFL verlängert und das Risiko eines solchen Wiederauftretens sowohl nach 6 als auch nach 12 Monaten verringert., Die 120-mg-Dosis war wirksamer als 80 mg, aber 160 mg schienen keinen zusätzlichen Nutzen zu haben. Nichtdass diese Dosen je nach Nierenfunktion zweimal oder einmal täglich verabreicht wurden.Die Ergebnisse sind in Abbildung 2, Tabelle 7 und Tabelle 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
Beachten Sie, dass Spalten addieren sich nicht zu 100% aufgrund Vonkontinuationen (D/C) aus „anderen“ Gründen.
Tabelle 8: Studie 1 – vermittelte das Wiederauftreten symptomatischer AFIB/AFL und das relative Risiko (im Vergleich zu Placebo) nach12 Monaten
Das Absetzen aufgrund inverser Ereignisse war dosisabhängig.
In einer zweiten multizentrischen,randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit einer Dauer von 6 Monaten bei 232patienten mit chronischer AFIB wurde Betapace AF über einen Dosisbereich von 80 mg/Tag bis 320 mg/Tag titriert., Die Patientenpopulation dieser Studie war 70% männlich mit einem Durchschnittsalter von 65 Jahren. Strukturelle Herzerkrankungen waren bei 49% derPatienten. Alle Patienten hatten chronische AFIB für > 2 Wochen, aber < 1 Jahr am Eingangmit einer mittleren Dauer von 4,1 Monaten.,ey hatte signifikantes Elektrolytungleichgewicht, QTc > 460 msec, QRS > 140 msec, Beliebiggrad des AV-Blocks oder funktionierenden Schrittmachers, nicht kompensierte Herzinsuffizienz,Asthma, signifikante Nierenerkrankung (geschätzte Kreatinin-Clearance < 50 ml/min), Herzfrequenz < div > 50 bpm, Myokardinfarkt oder Operation am offenen Herzen in den letzten 2 Monaten, instabile Angina pectoris, infektiöse Endokarditis, aktive Perikarditis oder Myokarditis, ≥ 3 DC-Kardioversionenin der Vergangenheit, Medikamente, die das QT-Intervall verlängert haben, und vorherige Amiodaronbehandlung., Nach erfolgreicher Kardioversion erhielten die Patienten randomisiert Placebo (n=114) oder Betapace AF (n=118) in einer Anfangsdosis von 80 mg zweimal täglich. Wenn die Anfangsdosis nicht toleriert wurde, wurde sie auf 80 mg oncedaily verringert, aber wenn sie toleriert wurde, wurde sie zweimal täglich auf 160 mg erhöht. Während des Erhaltungszeitraums erhielten 67% der behandelten Patienten zweimal täglich eine Dosis von 160 mg, der Rest einmal täglich 80 mg (17%) und zweimal täglich 80 mg (16%).
Die Tabellen 9 und 10 zeigen die Ergebnisse der Studie., Es gab eine längere Zeit bis zum EKG-dokumentierten Wiederauftreten von FIB und ein verringertes Rezidivrisiko nach 6 Monaten im Vergleich zu Placebo.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
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| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
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Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,Deathandomization
Klinische Studien bei Patienten mit Myokardinfarkt
In einer zweiten kleinen Studie (n=17randomiert zu Betapace), in der Betapace in hohen Dosen verabreicht wurde (zum Beispiel 320 mg zweimal täglich) an Patienten mit hohem Risiko nach Infarkt (ejectionfraction < 40% und entweder > 10 VPC/hr oder VT auf Holter), gab es 4fatalities und 3 schwere hämodynamische/elektrische Nebenwirkungen innerhalb von zwei Wochen nach der Einleitung von Betapace.,