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Indikationen

Beta-Lactam-Antibiotika sind eine der am häufigsten verschriebenen Arzneimittelklassen mit zahlreichen klinischen Indikationen. Ihr Aufkommen ab den 30er Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts veränderte das Szenario des Kampfes gegen bakterielle Infektionskrankheiten drastisch. Heutzutage wurde berechnet, dass die jährlichen Ausgaben für diese Antibiotika etwa 15 Milliarden US-Dollar betragen und 65% des gesamten Antibiotika-Marktes ausmachen., Ihre Verwendung kollidiert jedoch mit dem besorgniserregenden Phänomen der antimikrobiellen Resistenz, das ein globales Gesundheitsproblem darstellt.

Aus biochemischer Sicht haben diese Arzneimittel ein gemeinsames Merkmal, nämlich den 3-Kohlenstoff-und 1-Stickstoff-Ring (Beta-Lactam-Ring), der hochreaktiv ist. Diese Klasse umfasst:

• Penicilline. Diese Antibiotika (von denen die meisten im Suffix-Cillin enden) enthalten einen Kern aus 6-Animopenicillansäure (Lactam plus Thiazolidin) Ring und anderen ringseitigen Ketten., Die Gruppe umfasst natürliche Penicilline, Beta-Lactamase-resistente Mittel, Aminopenicilline, Carboxypenicilline und Ureidopenicilline.
• Cephalosporine. Sie enthalten einen 7-Aminocephalosporansäurekern und eine Seitenkette, die 3,6-dihydro-2 H-1,3-Thiazanringe enthält. Cephalosporine werden traditionell in fünf Klassen oder Generationen unterteilt, obwohl die Akzeptanz für diese Terminologie nicht universell ist.
• Carbapeneme., Ihre definierende Struktur ist ein Carbapenem, das an einen Beta-Lactam-Ring gekoppelt ist, der Schutz gegen die meisten Beta-Lactamasen bietet, obwohl die Resistenz gegen diese Verbindungen ein signifikantes Problem darstellt und hauptsächlich bei gramnegativen Erregern (z. B. Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii) auftritt, die verschiedene Klassen von Beta-Lactamasen produzieren, die als Carbapenemase bezeichnet werden.
• Monobaktame. Der Beta-Lactam-Ring steht allein und nicht mit einem anderen Ring verschmolzen.
• Beta-lactamase-Hemmer., Sie wirken hauptsächlich durch Inaktivierung von Serin-Beta-Lactamasen, Enzymen, die den Beta-Lactam-Ring hydrolysieren und inaktivieren (insbesondere bei gramnegativen Bakterien). Zu diesen Mitteln gehören die Beta-Lactamase-Inhibitoren der ersten Generation (Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam) und das neuere Avibactam und Vaborbactam, die gegen Carbapenemase wie Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC) wirksam sind.

Wirkmechanismus

Peptidoglycan oder Murein ist ein lebenswichtiger Bestandteil der Bakterienzellwand, der ihm mechanische Stabilität verleiht., Es ist ein extrem konservierter Bestandteil sowohl der grampositiven als auch der gramnegativen Hülle. Dennoch ist Peptidoglycan eine dicke Struktur in grampositiven Bakterien (≥10 Schichten), während es in gramnegativen Bakterien dünn (eine oder zwei Schichten) ist. Peptidoglycan besteht in seiner Struktur aus Glykanketten aus N-Acetylglucosamin-und N-Acetylmuraminsäure-Disaccharid-Untereinheiten; Der N-acetylmuramische Teil ist mit hochkonservierten Pentapeptid-oder Tetrapeptidstämmen (l–Alanin-d–Isoglutamin-l–Lysin-d–Alanin -) verbunden.,

Die Beta-Lactam-Antibiotika hemmen den letzten Schritt der Peptidoglycansynthese, indem sie die an Vernetzungspeptiden beteiligte Transpeptidase zu Peptidoglycan acylieren. Die Ziele für die Wirkung von Beta-Lactam-Antibiotika sind als Penicillin-bindende Proteine (PBPs) bekannt. Diese Bindung unterbricht wiederum den terminalen Transpeptidierungsprozess und induziert einen Verlust der Lebensfähigkeit und Lyse, auch durch autolytische Prozesse innerhalb der Bakterienzelle.

Resistenzmechanismus

Die Resistenz gegen Beta-Lactame ist ein alarmierendes und wachsendes Phänomen und wiederum eine Herausforderung für die öffentliche Gesundheit., Es betrifft vor allem Streptococcus pneumoniae und einzelne gramnegative Bazillen wie Pseudomonas aeruginosa. Bei aufkommenden Resistenzen gegen Antibiotika ist es sinnvoll, Resistenzmechanismen zu untersuchen, da dies dazu beitragen kann, zu entscheiden, welche Medikamente in verschiedenen Szenarien und Möglichkeiten zur Überwindung derselben verschrieben werden sollen. Obwohl die bakterielle Resistenz gegen Beta-Lactame meist durch die Produktion von Beta-Lactamasen exprimiert wird, sind andere Mechanismen beteiligt., Es folgen die Mechanismen der Resistenz:

• Inaktivierung durch die Produktion von Beta-Lactamasen
• Verminderte Penetration an die Zielstelle (z. B. die Resistenz von Pseudomonas aeruginosa
• Veränderung von PBPs an der Zielstelle (z.,-Lactam-Antibiotika sind zahlreich und variieren je nach betrachteter Unterklasse

  Penicilline

  Natürliche Penicilline werden zur Behandlung ausgewählter grampositiver und gramnegativer Infektionen eingesetzt:

  • Penicillin-anfällige Streptokokken-Pneumonie und Meningitis
  Streptokokken-Pharyngitis
  Endokarditis
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    Haut-und Weichteilinfektionen
  • Neisseria meningitides infections
  • Syphilis

  Beta-Lactamase-resistente Mittel

  Diese Mittel wirken gegen grampositive Organismen., Trotz des Auftretens einer weit verbreiteten Resistenz bei Staphylokokken bleiben sie Antibiotika der Wahl bei der Behandlung von Methicillin-anfälligen Staphylokokken (MSSA):

  • Haut-und Weichteilinfektionen (MSSA)
  • Schwere Infektionen aufgrund von MSSA

  Aminopenicilline

  Diese Antibiotika wirken gegen grampositive und gramnegative Bakterien (z. B. viele Enterobacteriaceae) anaerobe Organismen. Sie werden Häufig zusammen mit beta-lactamase-Hemmer., pharyngitis, otitis media)

• Enterococcus faecalis infections
• Listeria infections
• Aminopenicillins/beta-lactamase inhibitors: amoxicillin/clavulanate (PO), ampicillin-sulbactam (IV)
• Upper respiratory tract infections (sinusitis, otitis media)
• Intra-abdominal infections

Carboxypenicillins and ureidopenicillins

Ticarcillin (carboxypenicillin) and piperacillin (ureidopenicillin) have activity against aminopenicillin-resistant gram-negative bacilli (Pseudomonas aeruginosa)., (PO)

• Upper respiratory tract infections (sinusitis, otitis media)
• Cefoxitin, cefotetan-gynecologic infections,
• perioperative surgical prophylaxis

Third-generation cephalosporins

Cefotaxime (IV), ceftriaxone (IV), cefpodoxime (PO), cefixime (PO), cefdinir (PO), cefditoren (PO), ceftibuten (PO)

• Community-acquired pneumonia, meningitis
• Urinary tract infections
• Streptococcal endocarditis
• Gonorrhea
• Severe Lyme disease.,aroline (IV), ceftobiprole (IV)

  • Community-acquired pneumonia
  • Hospital-acquired pneumonia (excluding ventilator-acquired pneumonia)
  • Skin and soft tissue infection

  Carbapenems

  Imipenem/cilastatin (IV), meropenem (IV), doripenem (IV)

  • Nosocomial infections-pneumonia, intra-abdominal infections, urinary tract infections
  • Meningitis (especially meropenem)

  Ertapenem (IV)

  • Community-acquired infections
  • Nosocomial infections.,

  Monobaktame

  Aztreonam (IV). Es ist nur gegen aerobe gramnegative Organismen wirksam, zeigt jedoch keine Aktivität gegen grampositive Bakterien oder Anaerobier.

  • Nosokomiale Infektionen, z.B.,, lungenentzündung
  • Harnwegsinfektionen

  Da das Auftreten von antimikrobiellen Resistenzen zu einem zunehmend großen Problem geworden ist, neue Beta-Lactam-und Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen (Ceftolozan/Tazobactam, Ceftazidim/Avibactam, Meropenem/Vaborbactam, Imipenem/Cilastatin/Relebactam, Aztreonam/Avibactam), Siderophor-konjugierte Cephalosporine (Cefiderocol) und Siderophor-konjugierte Monobaktame wurden entwickelt und stellen Optionen für die Behandlung komplizierter Infektionen dar, insbesondere auf der Intensivstation.