COX-2-Inhibitor
Forschungshistorieedit
Das COX-2-Enzym wurde 1988 von Daniel Simmons, einem Forscher der Brigham Young University, entdeckt. Das COX-2 – Gen der Maus wurde vom UCLA-Wissenschaftler Harvey Herschman geklont, ein 1991 veröffentlichter Befund.
Die Grundlagenforschung zur Entdeckung von COX-2-Inhibitoren war Gegenstand von mindestens zwei Klagen., Brigham Young University hat Pfizer verklagt, Verletzung des Vertrages von BYU Beziehungen mit dem Unternehmen zum Zeitpunkt der Simmons Arbeit hatte. Im April 2012 wurde eine Einigung erzielt, bei der Pfizer sich bereit erklärte, 450 Millionen US-Dollar zu zahlen. Der andere Rechtsstreit basiert auf United States Pat. 6,048,850 im Besitz der University of Rochester, die eine Methode zur Behandlung von Schmerzen beanspruchte, ohne Magen-Darm-Beschwerden durch selektive Hemmung von COX-2 zu verursachen. Als das Patent erteilt wurde, verklagte die Universität Searle (später Pfizer) in einem Fall namens, University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.,3d-916 (Fed. Cir. 2004). Das Gericht entschied 2004 zugunsten von Searle und vertrat im Wesentlichen die Auffassung, dass die Universität ein Verfahren beansprucht habe, das eine Verbindung, die COX-2 hemmen könnte, erfordere, jedoch keine schriftliche Beschreibung liefere und daher das Patent ungültig sei.,
Bei der Suche nach einem spezifischen Inhibitor der negativen Auswirkungen von Prostaglandinen, der die positiven Wirkungen verschont, wurde entdeckt, dass Prostaglandine tatsächlich in zwei allgemeine Klassen eingeteilt werden konnten, die lose als „gute Prostaglandine“ und „schlechte Prostaglandine“ angesehen werden konnten Struktur eines bestimmten Enzyms, das an ihrer Biosynthese beteiligt ist, Cyclooxygenase.,
Prostaglandine, deren Synthese das Cyclooxygenase-I-Enzym oder COX-1 beinhaltet, sind für die Aufrechterhaltung und den Schutz des Gastrointestinaltrakts verantwortlich, während Prostaglandine, deren Synthese das Cyclooxygenase-II-Enzym oder COX-2 beinhaltet, für Entzündungen und Schmerzen verantwortlich sind.
Die vorhandenen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamente (NSAIDs) unterscheiden sich in ihren relativen Spezifitäten für COX-2 und COX-1; Während Aspirin und Ibuprofen COX-2-und COX-1-Enzyme hemmen, scheinen andere NSAIDs eine partielle COX-2-Spezifität zu haben, insbesondere Meloxicam (Mobic)., Aspirin ist ≈170-fach stärker bei der Hemmung von COX-1 als COX-2. Studien von Meloxicam 7,5 mg pro Tag für 23 Tage finden einen ähnlichen Grad an Magenverletzung wie bei einem Placebo und für Meloxicam 15 mg pro Tag einen niedrigeren Verletzungsgrad als bei anderen NSAIDs; In der klinischen Praxis kann Meloxicam jedoch immer noch einige Ulkuskomplikationen verursachen.,
Valdecoxib und Rofecoxib waren etwa 300-mal wirksamer bei der Hemmung von COX-2 als COX-1, aber zu toxisch für das Herz, was auf die Möglichkeit einer Linderung von Schmerzen und Entzündungen ohne gastrointestinale Reizung hindeutet, und versprachen, ein Segen für diejenigen zu sein, die zuvor Nebenwirkungen hatten oder Komorbiditäten hatten, die zu solchen Komplikationen führen könnten. Celecoxib ist bei der Hemmung von COX-2 etwa 30-mal wirksamer als COX-1, wobei Etoricoxib 106-mal wirksamer ist.,
Forschungsbetrug
Zwischen 1996 und 2009 führte Scott Reuben angeblich klinische Untersuchungen zur Verwendung von COX-2-Inhibitoren durch, häufig in Kombination mit Gabapentin oder Pregabalin, zur Vorbeugung und Behandlung von postoperativen Schmerzen, Forschung, die 2009 gefälscht wurde. Reuben bekannte sich schuldig, zahlte Geldstrafen und verbüßte sechs Monate Gefängnis und verlor seine medizinische Lizenz., A 2009 überprüfung der meta-Artikel in der evidenzbasierten Medizin fand, dass, während einige Kritiken waren nicht mehr gültig, wenn die Reuben Studien wurden entfernt, die Schlussfolgerungen, die in der Mehrheit von Ihnen blieb unverändert., Die Überprüfung ergab, dass die wichtigsten Reuben-Behauptungen, die erneut untersucht werden mussten, „das Fehlen nachteiliger Auswirkungen von Coxibs auf die Knochenheilung nach Wirbelsäulenoperationen, das positive Langzeitergebnis nach präemptiver Verabreichung von Coxibs, einschließlich einer angeblich verringerten Inzidenz chronischer Schmerzen nach der Operation, und die analgetische Wirksamkeit von Ketorolac oder Clonidin bei Zugabe zu Lokalanästhetika zur intravenösen Regionalanästhesie.,“
Frühe COX-2-hemmende Drogenedit
Celebrex (und andere Markennamen für Celecoxib) wurde 1999 eingeführt und wurde schnell zum am häufigsten verschriebenen neuen Medikament in den USA. Bis Oktober 2000 überstieg der US-Umsatz 100 Millionen Rezepte pro Jahr für 3 Milliarden US-Dollar und stieg immer noch. Der Umsatz von Celebrex allein erreichte $ 3,1 Milliarden im Jahr 2001. Eine spanische Studie ergab, dass zwischen Januar 2000 und Juni 2001 7% der NSAID-Verschreibungen und 29% der NSAID-Ausgaben für COX-2-Inhibitoren bestimmt waren. Über den Zeitraum der Studie stiegen COX-2-Inhibitoren von 10.,03% der gesamten von Fachärzten verschriebenen NSAIDs auf 29,79% und von 1,52% auf 10,78% der von Hausärzten verschriebenen NSAIDs (98,23% der NSAIDs und 94,61% der COX-2-Inhibitoren wurden von Hausärzten verschrieben). Für Fachärzte waren Rofecoxib und Celecoxib die dritthäufigsten und fünfthäufigsten verschriebenen NSAIDs, aber die ersten und zweiten Kosten; Für Hausärzte waren sie neunte und zwölfte am häufigsten verschriebene NSAIDs und erste und vierte Kosten.,
Die Ursache für die rasche Akzeptanz von Celebrex und Vioxx durch Ärzte war die Veröffentlichung von zwei großen Studien, der Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study (CLASS) in JAMA und der Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). Die VIGOR-Studie basierte später nachweislich auf fehlerhaften Daten, und Vioxx wurde schließlich vom Markt genommen.,
VIGOR Studie und Veröffentlichung Kontroversenedit
Die VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) Studie“, die die Herstellung von Merck Medikament rofecoxib (Vioxx) war“, war im Zentrum eines Streits über die Ethik der medizinischen Fachzeitschriften. VIGOR-Studie, 1 war eine Studie, in der über 8000 Patienten randomisiert wurden, um entweder Naproxen oder Rofecoxib (Vioxx) zu erhalten, einen Cox-2-Inhibitor, von dem Merck hoffte, dass er weniger gastrointestinale Nebenwirkungen haben würde.“Beide Publikationen kamen zu dem Schluss, dass COX-2-spezifische NSAIDs mit signifikant weniger nachteiligen gastrointestinalen Wirkungen assoziiert waren., In der Klassenstudie, in der Celebrex 800 mg/Tag mit 2400 mg/Tag Ibuprofen und Diclofenac 150 mg/Tag bei Arthrose oder rheumatoider Arthritis für sechs Monate verglichen wurde, war Celebrex mit signifikant weniger oberen gastrointestinalen Komplikationen assoziiert (0,44% vs. 1,27%, p = 0,04), ohne signifikanten Unterschied in der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten, die Aspirin zur kardiovaskulären Prophylaxe nicht einnahmen.,
Die Ergebnisse der VIGOR-Studie wurden im Jahr 2000 im New England Journal of Medicine veröffentlicht Bombardier und sein Forschungsteam behaupteten, dass es „einen Anstieg des Myokardinfarkts bei den Patienten gab, die Rofecoxib erhielten (0, 4%) im Vergleich zu denen, die Naproxen erhielten (0, 1%)“ und „Patienten, die Naproxen erhielten, hatten 121 Nebenwirkungen im Vergleich zu 56 bei den Patienten, die Rofecoxib einnahmen,“ ein „wunderbares Ergebnis für Merck“, das „zu einem enormen Umsatz von Rofecoxib beitrug., Die Wissenschaftler von“Merck“ interpretierten den Befund fälschlicherweise als schützende Wirkung von Naproxen und teilten der FDA mit, dass der Unterschied bei Herzinfarkten „in erster Linie auf“ diese schützende Wirkung zurückzuführen ist. Im September 2001 sandte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen Warnbrief an den CEO von Merck und erklärte: „Ihre Werbekampagne unterstreicht die Tatsache, dass in der VIGOR-Studie bei Patienten mit Vioxx ein vier-bis fünffacher Anstieg der Myokardinfarkte (MIs) beobachtet wurde Im Vergleich zu Patienten mit dem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID) Naprosyn (Naproxen).,“Dies führte im April 2002 zur Einführung von Warnhinweisen zur Vioxx-Kennzeichnung hinsichtlich des erhöhten Risikos kardiovaskulärer Ereignisse (Herzinfarkt und Schlaganfall). Bis 2005 veröffentlichte das New England Journal of Medicine einen Leitartikel, in dem Bombardier et al. von absichtlich zurückhaltenden Daten.,
Claire Bombardier, Rheumatologin an der Universität Toronto, hatte behauptet, dass die VIGOR-Tests zu Vioxx 50 mg/Tag im Vergleich zu Naproxen bei rheumatoider Arthritis führten, Vioxx reduzierte das Risiko für symptomatische Geschwüre und klinische Ereignisse des oberen Gastrointestinaltrakts (Perforationen, Obstruktionen und Blutungen) um 54% auf 1,4% von 3%, das Risiko für komplizierte Ereignisse des oberen Gastrointestinaltrakts (komplizierte Perforationen, Obstruktionen und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt) um 57% und das Risiko für Blutungen von überall im Gastrointestinaltrakt um 62%., Ein enormer Marketingaufwand nutzte diese Veröffentlichungen; Vioxx war das am stärksten beworbene verschreibungspflichtige Medikament im Jahr 2000 und Celebrex das siebte, nach IMS Health.
NeuroblastomasEdit
Kleine Tumoren des sympathischen Nervensystems (Neuroblastom) scheinen abnormale COX-2-Spiegel zu haben. Diese Studien berichten, dass die Überexpression des COX-2-Enzyms eine nachteilige Wirkung auf den Tumorsuppressor p53 hat. p53 ist ein Apoptosetranskriptionsfaktor, der normalerweise im Zytosol vorkommt., Wenn zelluläre DNA nicht mehr repariert werden kann, wird p53 in den Kern transportiert, wo es die p53-vermittelte Apoptose fördert. Zwei der Metaboliten von COX-2, Prostaglandin A2 (PGA2) und A1 (PGA1), binden, wenn sie in hohen Mengen vorhanden sind, an p53 im Cytosol und hemmen seine Fähigkeit, in den Kern zu gelangen. Dies ist im wesentlichen sondert p53 im zytosol und verhindert Apoptose. Coxibs wie Celebrex (Celecoxib), durch selektive Hemmung der überexprimierten COX-2, ermöglichen p53 richtig zu arbeiten., Funktionelles p53 ermöglicht DNA-geschädigten Neuroblastomzellen, durch Apoptose Selbstmord zu begehen und das Tumorwachstum zu stoppen.
Die COX-2-Up-Regulation wurde auch mit der Phosphorylierung und Aktivierung der E3-Ubiquitinligase HDM2 in Verbindung gebracht, einem Protein, das die p53-Ligatur und deren Zerstörung durch Ubiquitination vermittelt. Der Mechanismus für dieses Neuroblastom HDM2 Hyperaktivität ist unbekannt. Studien haben gezeigt, dass COX-2-Inhibitoren die Phosphorylierung von HDM2 blockieren und dessen Aktivierung verhindern. In vitro senkt die Verwendung von COX-2-Inhibitoren den in Neuroblastomzellen gefundenen aktiven HDM2-Spiegel., Der genaue Prozess, wie COX-2-Inhibitoren die HDM2-Phosphorylierung blockieren, ist unbekannt, aber diese vermittelte Reduktion des aktiven HDM2-Konzentrationsniveaus stellt die zellulären p53-Spiegel wieder her. Nach der Behandlung mit einem COX-2-Inhibitor ermöglicht die wiederhergestellte p53-Funktion DNA-geschädigten Neuroblastomzellen, Selbstmord durch Apoptose zu begehen, wodurch die Größe des Tumorwachstums verringert wird.