Die Folgen von Chorioamnionitis: Frühgeburt und Auswirkungen auf die Entwicklung

Abstract

Frühgeburt ist eine der Hauptursachen für perinatale Mortalität und langfristige Morbidität. Chorioamnionitis ist eine häufige Ursache für Frühgeburten. Klinische Chorioamnionitis, gekennzeichnet durch mütterliches Fieber, Leukozytose, Tachykardie, Uterusempfindlichkeit und vorzeitige Membranruptur, ist seltener als subklinische/histologische Chorioamnionitis, die asymptomatisch ist und durch eine Entzündung des Chorions, des Amnions und der Plazenta definiert wird., Chorioamnionitis ist oft mit einer fetalen Entzündungsreaktion verbunden. Das fetale Entzündungsreaktionssyndrom (FIRS) wird durch erhöhte systemische entzündliche Zytokinkonzentrationen, Funisitis und fetale Vaskulitis definiert. Klinische und epidemiologische Studien haben gezeigt, dass TANNEN zu schlechten kardiorespiratorischen, neurologischen und renalen Ergebnissen führen. Diese Beobachtungen werden weiter durch experimentelle Studien unterstützt, die unser Verständnis der für diese Ergebnisse verantwortlichen Mechanismen verbessert haben., Dieses Papier beschreibt klinische und experimentelle Studien, die unser derzeitiges Verständnis der Mechanismen verbessert haben, die für eine Chorioamnionitis-induzierte Frühgeburt verantwortlich sind, und untersucht die zellulären und physiologischen Mechanismen, die schlechten kardiorespiratorischen, neuralen, retinalen und renalen Ergebnissen zugrunde liegen, die bei Frühgeborenen beobachtet wurden, die einer Chorioamnionitis ausgesetzt sind.

1. Frühgeburt

Frühgeburt stellt eine große Herausforderung für die Perinatalmedizin dar und trägt zu über 70% der perinatalen Mortalität in Industrieländern bei (ohne Todesfälle im Zusammenhang mit angeborenen Defekten) ., Säuglinge, die eine Frühgeburt überleben, leiden im Vergleich zu Säuglingen, die bei der Geburt geboren wurden, häufiger an kardiorespiratorischen Problemen, geistiger Behinderung, Zerebralparese sowie Seh-und Hörstörungen .

Frühgeburt wird nach dem Gestationsalter bei der Entbindung unterkategorisiert: Frühgeborene Säuglinge werden vor 37 abgeschlossenen Schwangerschaftswochen entbunden. Späte Frühgeburten umfassen Säuglinge zwischen 34 und 36 Wochen und 6 Tagen der Schwangerschaft. Moderate Frühgeburten sind von Säuglingen zwischen 32 und 33 Wochen und 6 Tagen der Schwangerschaft geliefert ., Säuglinge, die sehr früh geboren wurden, werden vor 32 abgeschlossenen Wochen geboren; und Säuglinge, die extrem früh geboren wurden, werden vor 28 abgeschlossenen Schwangerschaftswochen geboren .

Das Überleben von extrem Frühgeborenen hat sich in den letzten zehn Jahren verbessert, wobei die Lebensfähigkeitsschwelle (definiert als das Gestationsalter, in dem 50% der Säuglinge überleben) auf weniger als 24 Wochen gesunken ist ., Ein verbessertes Überleben ist ein direktes Ergebnis von Fortschritten in der perinatalen Versorgung, zu denen die Verwendung von vorgeburtlichen Glukokortikoiden zur Frühreifung fetaler Organe, die postnatale Tensidtherapie zur Optimierung der Lungenfunktion und die Verwendung weniger schädlicher Strategien zur Reanimation von Neugeborenen gehören kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck und nicht störende positive Druckbeatmung .

Die Inzidenz von Frühgeburten in Industrieländern variiert von 7.,6 bis 12% aller Geburten, während in vielen Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen die Inzidenz von Frühgeburten ≥15% aller Geburten beträgt: alarmierend ist, dass die Inzidenz weiter steigt . Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass es weltweit 15 Millionen Frühgeburten und 1 Million direkte Todesfälle pro Jahr gibt .

Daten aus den Vereinigten Staaten zeigen, dass die jährlichen Kosten für die Neugeborenenversorgung für Frühgeborene ~6 Milliarden US-Dollar pro Jahr betragen , während die geschätzten gesellschaftlichen wirtschaftlichen Auswirkungen ~26,6 Milliarden US-Dollar betragen ., Die Kosten für die Betreuung einzelner Säuglinge variieren je nach Gestationsalter, wobei die Pflege eines extrem Frühgeborenen ~250.000 US-Dollar erreicht .

1.1. Ätiologie der Frühgeburt

Intrauterine Entzündung tritt am häufigsten als Chorioamnionitis auf, die als Entzündung (verursacht normalerweise durch bakterielle Infektion) des Chorions, Amnions und der Plazenta definiert ist. Intrauterine Entzündung ist einer der häufigsten Vorboten der Frühgeburt .,

Die Inzidenz einer intrauterinen Entzündung hängt umgekehrt mit dem Gestationsalter zusammen, so dass sie mit der Mehrheit der extrem Frühgeburten und 16% der Frühgeburten nach 34 Wochen zusammenhängt . Mikrobiologische Studien zeigen, dass eine intrauterine Entzündung mit etwa 25-40% aller Frühgeburten verbunden ist . Dies ist wahrscheinlich eine konservative Schätzung aufgrund der Schwierigkeit, die mit der Erkennung von Chorioamnionitis unter Verwendung herkömmlicher Kulturtechniken verbunden ist .

1.2., Chorioamnionitis

Chorioamnionitis kann sich als klinischer Zustand manifestieren, der durch mütterliches Fieber, Leukozytose, Tachykardie, Uterusempfindlichkeit und frühzeitigen Membranruptur definiert ist . Die Diagnose einer klinischen Chorioamnionitis wird am häufigsten während der Wehen in der Nähe oder am Ende gestellt. Hoch virulente Organismen verursachen wahrscheinlich klinische Chorioamnionitis . Vor 30 Schwangerschaftswochen wird in der Regel eine klinische Chorioamnionitis diagnostiziert, nachdem versucht wurde, die Frühgeburt zu verzögern, oder mit einer vorzeitigen verlängerten Ruptur der fetalen Membranen .,

Alternativ kann die Chorioamnionitis subklinisch sein, die als häufigste Manifestation gilt und histologisch durch eine Entzündung von Chorion, Amnion und Plazenta definiert wird . Die histologische Chorioamnionitis ist mit Organismen assoziiert, die als virulent gelten. Lieferungen vor 30 Schwangerschaftswochen sind typischerweise mit histologischer Chorioamnionitis verbunden . Die histologische Diagnose erfolgt nach der Entbindung und basiert auf einer semiquantitativen Beurteilung von Entzündungszellen in den Chorioamnionmembranen, der Nabelschnur (im Querschnitt) und der Plazentascheibe., In der Literatur besteht jedoch eine Variabilität der Bewertungskriterien für die Diagnose einer histologischen Chorioamnionitis . Dies kann die Ergebnisse von Studien zur histologischen Chorioamnionitis, Frühgeburt und Ergebnisse beeinflussen.

Die Mehrheit der Feten, die einer Chorioamnionitis ausgesetzt sind, entwickelt eine systemische Entzündungsreaktion, die als fetales Entzündungsreaktionssyndrom (FIRS) bekannt ist . Dies ist darauf zurückzuführen, dass der Fötus in direktem Kontakt mit infiziertem Fruchtwasser und/oder entzündlichem Zelltransfer aus dem uteroplazentaren Kreislauf steht., FIRS selbst kann als klinisch oder subklinisch eingestuft werden. Klinische TANNEN werden durch ein fetales Plasma >11 pg/ml definiert , während subklinische TANNEN histologisch durch Funisitis und fetale Vaskulitis definiert sind .

1.3. Tiermodelle von Chorioamnionitis / intrauterine Entzündung

Intrauterine Entzündung kann bei Versuchstieren erzeugt werden, indem der Fötus Lipopolysaccharid (LPS) ausgesetzt wird, das von der äußeren Zellwand gramnegativer Bakterien abgeleitet ist., LPS ist in der Lage, eine entzündliche Kaskade (die das dominierende Merkmal der klinischen und subklinischen Chorioamnionitis ist) in Abwesenheit einer bakteriellen Infektion zu induzieren.

Die intrazervikale Verabreichung von LPS an schwangere Ratten und Kaninchen wurde zur Modellierung der klinischen Chorioamnionitis verwendet . Die Injektion von LPS in den Gebärmutterhals verursacht eine hochgradige Plazentaentzündung, die mit einer systemischen Entzündungsreaktion der Mutter einhergeht, die sich auf den Fötus erstreckt und moderate bis hohe Raten des fetalen Verlusts verursacht ., Die Folgen dieser experimentellen Intervention ahmen die schwersten Formen der klinischen Chorioamnionitis nach.

Andere Modelle der klinischen Chorioamnionitis umfassen die intravenöse und intraperitoneale Verabreichung von LPS an schwangere Tiere. Die intravenöse Verabreichung von LPS an schwangere Schafe verursacht mütterliche Pyrexie, Septikämie und erhöhte Uteruskontraktilität . Die Auswirkungen auf den Fötus umfassen systemische Entzündungen, erhöhte Serumcortisolspiegel, Frühgeburt und Tod ., Die direkte intravenöse Verabreichung von LPS an fetale Schafe verursacht eine hochwertige TANNEN, die zu fast 50% vorzeitigem Tod führt . Bei Mäusen verursacht die mütterliche intravenöse LPS-Exposition systemische und Plazentaentzündungen und eine veränderte Plazentagefäßfunktion . Der Tod des Fötus aufgrund der Verabreichung von LPS an schwangere Mäuse ist dosisabhängig .

Die intraperitoneale Injektion von LPS an schwangere Nagetiere löst eine systemische Entzündungsreaktion der Mutter aus, die Plazentaentzündungen , TANNEN und in einigen Fällen den Tod des Fötus verursacht ., Interessanterweise scheinen Ratten resistenter gegen entzündungsinduzierte Frühgeburten zu sein als Mäuse .

Bei Schafen, Kaninchen und Nagetieren kann eine subklinische Chorioamnionitis/intrauterine Entzündung durch Injektion von LPS in die Fruchtwasserhöhle hervorgerufen werden . Dies tritt bei schwangeren Tieren nicht mit klinischen Symptomen auf und verursacht eine minderwertige TANNE, die normalerweise ohne fetalen Tod toleriert wird .

1.4. Mikrobielle Invasion der Fruchtwasserhöhle

Mikrobiota kann über mehrere zuvor skizzierte Wege in die Fruchtwasserhöhle eindringen ., Die häufigste Art der Invasion besteht darin, dass Mikroben aus der Vagina und/oder dem Gebärmutterhals aufsteigen, was zu einer anfänglichen eingeschränkten Invasion der Fruchtwasserhöhle führt. Mikroben vermehren sich im Fruchtwasser und dringen anschließend in das Amnion ein. In schweren Fällen kann eine choriodeziduale Invasion auftreten . So geht eine mikrobielle Invasion der Fruchtwasserhöhle einer weit verbreiteten Infektion der Chorioamnionmembranen voraus., Andere Arten der mikrobiellen Invasion der Fruchtwasserhöhle umfassen Kontamination während invasiver geburtshilflicher Eingriffe wie Amniozentese oder Chorionzottenentnahme; hämatogene Verbreitung durch die Plazenta; und retrograde Invasion aus der Peritonealhöhle durch die Eileiter.

Traditionell waren die Mikroorganismen, die am häufigsten mit einer Infektion der Fruchtwasserhöhle in Verbindung gebracht wurden, Arten von Ureaplasma und Mycoplasma wie Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum und Mycoplasma hominis ., Aufgrund der jüngsten Fortschritte in der mikrobiellen Erkennung wird das Spektrum der mikrobiellen Kolonien in der Fruchtwasserhöhle jetzt als vielfältiger angesehen. Fusobacterium, Sneathia und Leptotrichia wurden jeweils als neuartige und hochprävalente bakterielle Vorfahren der Chorioamnionitis identifiziert . Darüber hinaus besteht ein deutlicher Unterschied in der Prävalenz/Verteilung von bakteriellen Taxa zwischen Frauen, die Frühgeborene mit intakten Membranen abliefern, und Frauen, die Frühgeborene mit vorzeitigem Membranbruch abliefern .,

Während es eine breite Palette von Daten gibt, die die Rolle der bakteriellen Invasion des intrauterinen Raums bei vorzeitiger Wehen beschreiben, sind Daten, die die Rolle von Viren und Pilzen bei vorzeitiger Wehen beschreiben, begrenzt. Es gibt einige Hinweise auf eine virale und Pilzinvasion der Fruchtwasserhöhle in der Pathogenese der intrauterinen Entzündung. Insbesondere Cytomegalovirus, Parvovirus, Adenovirus und der Pilzphänotyp Candida albicans wurden in Fruchtwasserproben nachgewiesen . Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass schwangere Frauen mit Hepatitis-B-Virus ein erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen haben ., Darüber hinaus verursacht die intrauterine Injektion von Polyinosinisch-Cytidylsäure (Poly I:C), einem viralen Mimetikum, bei Nagetieren eine Frühgeburt , während bei Schafen keine Wirkungen von intraamniotischem Poly I:C beobachtet wurden .

1.5. Chorioamnionitis verursacht eine entzündliche Kaskade, die zu Frühgeburten führt

Frühgeburten können auf eine fetale und / oder mütterliche Reaktion auf Chorioamnionitis zurückzuführen sein. Bakterien, die in den Choriodezidualraum eindringen, setzen Endotoxine und Exotoxine frei, die von Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLRs) auf der Oberfläche von Leukozyten sowie dendritischen, epithelialen und Trophoblastenzellen erkannt werden ., Dies aktiviert die Transkriptionsfaktoren NF-kB, AP-1 und STAT, die Zytokine und Chemokine wie Interleukin (IL)-6, IL-1α, IL-1β, IL-8 und Tumornekrosefaktor-α (TNF α) innerhalb der Dezidua und der fetalen Membranen produzieren . Entzündliche Zytokine stimulieren die Produktion von Prostaglandinen und initiieren neutrophile Chemotaxis, Infiltration und Aktivierung, was zur Synthese und Freisetzung von Metalloproteasen führt . Prostaglandine stimulieren Uteruskontraktionen, während Metalloproteasen eine zervikale Reifung verursachen und die Chorioamnionmembranen abbauen, wodurch sie reißen .,

Prostaglandine, die im Amnion produziert werden, werden normalerweise durch Prostaglandindehydrogenase inaktiviert, die vom Choriongewebe freigesetzt wird, wodurch verhindert wird, dass Prostaglandine das Myometrium erreichen und Uteruskontraktionen verursachen . Die Infektion des Chorions hemmt die Aktivität der Prostaglandindehydrogenase, wodurch Prostaglandine das Myometrium erreichen und vorzeitige Kontraktionen verursachen können .

Bei menschlichen Schwangerschaften, die von Chorioamnionitis betroffen sind, erhöht TANNEN die Produktion von Corticotrophin-Releasing-Hormon (CRH) sowohl aus dem fetalen Hypothalamus als auch aus der Plazenta ., Erhöhte CRH bewirkt, dass die fetalen Nebennieren die Cortisolproduktion erhöhen, was die Plazenta-Prostaglandinsynthese und die myometriale Kontraktilität stimuliert . In Studien mit einem Schafmodell der histologischen Chorioamnionitis, das viele Merkmale des menschlichen Zustands aufweist, Nitsos et al. zeigte, dass der Anstieg des fetalen Cortisolspiegels minimal ist und sich wahrscheinlich nicht auf die Entwicklung des Fötus auswirkt.

1.6., Chorioamnionitis betrifft mehrere Organsysteme

Chorioamnionitis ist zusammen mit den damit verbundenen TANNEN ein Vorläufer von Frühgeburten und ein wesentlicher Beitrag zur Morbidität bei Neugeborenen . Die Folgen einer intrauterinen Entzündung auf das fetale und neonatale kardiopulmonale, zerebrale und renale System werden in den folgenden Abschnitten beschrieben.

1.6.1. Herz

Beweise vom Menschen und experimentelle Modelle der Chorioamnionitis deuten darauf hin, dass eine intrauterine Entzündung zu einer abnormalen fetalen Herzfunktion führt., Beim Menschen wurde eine intrauterine Entzündung mit einer erhöhten linksventrikulären Compliance/Dilatation in Verbindung gebracht ; Es wird angenommen, dass dies ein Kompensationsmechanismus für die Aufrechterhaltung des linksventrikulären Outputs ist und häufig bei erwachsenen Patienten mit Sepsis beobachtet wird . Menschliche Neugeborene, die nach einer Entzündung/Infektion in der Gebärmutter geboren wurden, weisen einen verringerten mittleren und diastolischen Blutdruck auf, Wirkungen, die zur erhöhten Inzidenz periventrikulärer Leukomalazie und Zerebralparese bei Neugeborenen beitragen können, die in der Gebärmutter einer Chorioamnionitis ausgesetzt sind .,

Diese klinischen Beobachtungen werden durch Tierversuche gestützt, die nach intrazervaler Verabreichung von LPS an schwangere Dämme reduzierte Blutflussgeschwindigkeiten der absteigenden Aorta bei fetalen Ratten nachgewiesen haben . Bei fetalen Mäusen verursachte die intraamniotische LPS-Exposition Entzündungen und beeinträchtigte die Kontraktilität und Entspannung des Myokardgewebes . Erhöhte kardiale Nachlast und reduziertes Herzzeitvolumen wurden auch bei fetalen Mäusen nach mütterlicher LPS-Verabreichung beobachtet . Abdulkadir et al., demonstriert, dass Chorioamnionitis, induziert durch intrazervikale LPS-Exposition, eine Verringerung der Herzfrequenz bei neugeborenen Rattenwelpen verursachte. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Behandlung von unreifen Kardiomyozyten mit LPS für 72 Stunden die Produktion von Entzündungsmolekülen innerhalb der Kardiomyozyten stimulierte und einen Kardiomyozytenverlust verursachte, der mit NF-kB-Hemmung reversibel war . Zusammenfassend zeigen diese Studien, dass die Exposition gegenüber Entzündungen in utero nicht nur die Herzfunktion beeinträchtigt, sondern auch die Entwicklung des Myokards beeinträchtigen kann, mit wahrscheinlichen langfristigen schädlichen Folgen., Angesichts der Nachweise aus Studien an Menschen und Tieren ist eine Untersuchung der langfristigen kardiovaskulären Folgen einer Exposition gegenüber intrauterinen Entzündungen gerechtfertigt.

1.6.2. Lungen

1996 Watterberg et al. es wurde nachgewiesen, dass Säuglinge, die einer Chorioamnionitis ausgesetzt waren, ein verringertes Risiko hatten, ein Atemnotsyndrom (RDS) zu entwickeln, und ein erhöhtes Risiko für bronchopulmonale Dysplasie (BPD). RDS wird hauptsächlich durch einen Mangel an pulmonalem Tensid verursacht und seine Inzidenz ist umgekehrt mit dem Gestationsalter bei der Entbindung verbunden ., Es zeichnet sich durch Tachypnoe, Rückzug der Brustwand, Zyanose und ein gemahlenes Glasbild der Brust auf Röntgenbildern aus .

BPD ist definiert als der Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff über einen Monat des postnatalen Alters hinaus und wird am häufigsten bei extrem Frühgeborenen beobachtet . Die BPD ist gekennzeichnet durch eine gestörte Vaskularisation und Alveolarisation der sich entwickelnden Lunge, wodurch die pulmonale mikrovaskuläre Angiogenese gestört ist und die Alveolen weniger zahlreich und größer sind ., Ein erhöhtes BPD-Risiko bei Frühgeborenen, die einer Chorioamnionitis ausgesetzt sind, kann durch andere postnatale Ereignisse wie mechanische Beatmung und Sauerstoffexposition vermittelt werden .

Seit der ersten Beschreibung von Watterberg et al. klinische Daten gesammelt haben, um zu demonstrieren, dass die Beziehung zwischen chorioamnionitis, RDS und BPD ist komplexer als zunächst beschrieben. Wurde et al., zeigte, dass Säuglinge, bei denen Chorioamnionitis und TANNEN diagnostiziert wurden, ein erhöhtes Risiko hatten, an RDS zu erkranken, und weniger auf eine Tensidbehandlung ansprachen als Säuglinge, bei denen Chorioamnionitis diagnostiziert wurde, jedoch ohne TANNEN. Im Gegensatz dazu hatten Säuglinge, bei denen eine Chorioamnionitis, aber keine begleitenden TANNEN diagnostiziert wurden, weniger schwere RDS als Säuglinge, die keiner Chorioamnionitis ausgesetzt waren., Jüngste Studien konnten keinen unabhängigen Zusammenhang zwischen Chorioamnionitis und der Entwicklung von BPD bei Frühgeborenen nachweisen , wahrscheinlich aufgrund der komplexen Vielfalt pränataler Entzündungsreize und ihrer Wechselwirkung mit dem Beatmungsmanagement von Neugeborenen .

Tierstudien zeigen deutlich, dass die Entwicklung der fetalen Lunge durch intrauterine Entzündung verändert wird. Bei Ratten erhöht die intraamniotische Verabreichung von entzündlichen Zytokinen wie IL-6 und IL-8 die Expression von Messenger-RNA für Tensidproteine (SP) A, B und C in der fetalen Lunge ., Es wird angenommen, dass der Anstieg der Tensidproteinproduktion mit einem Anstieg der Alveolarepithelzellen vom Typ 2 einhergeht, da In vivo-und In vitro-Studien an fetalen Mäusen zeigen, dass die intraamniotische LPS-Exposition die Alveolarepithelzellzahl vom Typ 2 erhöht . Bei Kaninchen und Schafen wurden konsistente Beobachtungen durchgeführt, bei denen die intraamniotische oder intratracheale Injektion von IL-1α oder LPS zu einer erhöhten mRNA-Expression von SP-A und-B in der fetalen Lunge führte ., Wir haben kürzlich gezeigt, dass die fetale Lungenreaktion auf intrauterine Entzündungen zumindest teilweise durch Prostaglandine vermittelt wird .

Bei Schafen verursacht eine intrauterine Entzündung eine Lungenentzündung mit erhöhten mRNA-Spiegeln der entzündlichen Zytokine IL-1β, IL-6 und IL-8 sowie der Chemokine IP-10 und MIG innerhalb von 24 Stunden ., Die reduzierte Expression von mikrovaskulären Markern (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), VEGF-Rezeptor 2, endotheliale Stickoxid-Synthase (eNOS), Tyrosinproteinkinase-Rezeptor (Tie-2) und Thrombozytenendothelzelladhäsionsmolekül (PECAM)) tritt zwischen 1 und 4 Tagen nach der LPS-Exposition auf .

Entzündungsinduzierte Veränderungen der fetalen Lungengefäßentwicklung umfassen Hypertrophie der glatten Muskulatur und Ablagerung von Kollagen in der adventitialen Schicht der Lungenwiderstandsarteriolen ., Wir haben kürzlich beobachtet, dass diese Veränderungen des Lungengefäßsystems mit einem Anstieg des Lungengefäßwiderstands und einer anschließenden Verringerung des Lungenblutflusses im Fötus nach 2 bzw.

Der strukturelle Umbau des Luftraums erfolgt 7 Tage nach der intraamniotischen Injektion von LPS bei Schafen, was zu weniger und größeren Alveolen (20% Abnahme der Alveolarzahl und 30% Zunahme des Alveolarvolumens) und Ausdünnung der Alveolarepithelschicht führt .,

Eine der postnatalen Folgen eines entzündungsinduzierten Gefäßumbaus der fetalen Lunge ist die anhaltende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN). Dieser Zustand ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Resistenz gegen den pulmonalen Blutfluss und das Rangieren von rechts nach links über das Foramen ovale (FO) und den Ductus arteriosus (DA), was zu einer verminderten linksventrikulären Leistung führt . PPHN erhöht das Risiko von BPD und Hypoxämie, wird aber auch durch BPD erhöht ., Frühgeborene Lämmer, die 7 Tage vor der Entbindung einer einzigen Injektion von intraamniotischem LPS ausgesetzt waren, zeigten innerhalb von 30 Minuten nach der Entbindung einen erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand und einen Rechts-Links-Shunt von Blut durch die DA . Eine LPS-Exposition 2 oder 4 Tage vor der Entbindung hat keine so tiefgreifenden Auswirkungen auf die pulmonale Hämodynamik von frühgeborenen Lämmern, was darauf hindeutet, dass zu diesem Zeitpunkt kein vollständiger Gefäßumbau stattgefunden hat ., In Anbetracht der pulmonalen vaskulären und alveolären Remodellierung, die bei fetalen Lämmern nachgewiesen wurde , die intraamnionalem LPS ausgesetzt waren, wird ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Chorioamnionitis, BPD und PPHN zunehmend offensichtlich.

1.6.3. Gehirn

Bei Frühgeborenen sind perinatale Hirnschäden eine Hauptursache für Entwicklungsverzögerungen und lebenslange neurologische Beeinträchtigungen wie geistige Behinderung, Zerebralparese sowie Lern-und Verhaltensdefizite . In den USA belaufen sich die geschätzten lebenslangen Kosten für Personen mit geistiger Behinderung auf 51,2 Milliarden US-Dollar und für Personen mit Zerebralparese auf 11,5 Milliarden US-Dollar ., Es gibt robuste epidemiologische Beweise, die perinatale Hirnverletzungen, insbesondere Zerebralparese, periventrikuläre Leukomalazie und intraventrikuläre Blutungen, mit intrauterinen Entzündungen in Verbindung bringen . Es wurde gezeigt, dass die Exposition gegenüber histologischer Chorioamnionitis in Kombination mit einer beeinträchtigten Plazentaperfusion das Risiko für schlechte neurologische und neurokognitive Ergebnisse im Alter von 2 Jahren bei frühgeborenen Kindern erhöht . Ähnliche Beobachtungen wurden im Alter von 8 Jahren bei Kindern gemacht, die einer schweren histologischen Chorioamnionitis ausgesetzt waren ., Histologische Chorioamnionitis ist auch mit einer erhöhten Inzidenz von Sprachverzögerung und Hörverlust im Alter von 18 Monaten bei frühgeborenen Säuglingen verbunden . Darüber hinaus wurde eine histologische Chorioamnionitis, die durch bakterielle und virale Infektionen verursacht wird, mit einem erhöhten Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen und Schizophrenie in Verbindung gebracht . Jüngste Arbeiten legen nahe, dass anhaltende Entzündungen für phänotypische Anomalien verantwortlich sind, die bei Autismus beobachtet werden, während ein latenter Entzündungsprozess in der Gebärmutter für Schizophrenie-spezifische Gehirn-und Verhaltensstörungen verantwortlich zu sein scheint .,

Eine Reihe klinischer Studien hat potenzielle Mechanismen für Assoziationen zwischen Chorioamnionitis und nachteiligen neurologischen Ergebnissen identifiziert. Eine direkte Wirkung der Immunaktivierung wird durch Studien gezeigt, die zeigen, dass eine intrauterine Entzündung mit einer diffusen Verletzung der weißen Substanz im Gehirn von Frühgeborenen aufgrund der Aktivierung einer systemischen Entzündungskaskade verbunden ist .

Chorioamnionitis wurde mit einer beeinträchtigten Herzfunktion des Fötus und des Neugeborenen in Verbindung gebracht, die den Blutfluss im Gehirn beeinträchtigen kann., Niedrigerer Blutdruck und höhere Konzentrationen von Entzündungsmediatoren wurden im systemischen Kreislauf bei Säuglingen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht, die einer Chorioamnionitis ausgesetzt waren, nachgewiesen . Yanowitz et al. gezeigt, dass die zerebrale Sauerstoffzufuhr bei frühgeborenen Säuglingen, die einer Chorioamnionitis ausgesetzt sind, verändert ist. Diese Beobachtungen legen nahe, dass der zerebrale Blutfluss und/oder die Autoregulation des zerebralen Blutflusses bei Säuglingen beeinträchtigt sind, die nach Exposition gegenüber Chorioamnionitis geboren wurden.,

Eine gestörte zerebrale Autoregulation gilt als einer der Hauptursachen für Hirnverletzungen bei Frühgeborenen und wurde zuvor bei Frühgeborenen in den ersten 120 Stunden nach der Geburt nachgewiesen . Eine gestörte zerebrale Autoregulation kann bei Neugeborenen, die nach einer intrauterinen Entzündung geboren wurden, häufiger auftreten ; Es gibt jedoch begrenzte Daten, die diese Behauptung direkt unterstützen.

Daten aus Tierversuchen stimmen mit menschlichen Studien überein, in denen Auswirkungen einer intrauterinen Entzündung auf das sich entwickelnde Gehirn gezeigt werden., Kaninchen-Welpen, die einer einzigen intraamniotischen Injektion von E. coli ausgesetzt waren, zeigten periventrikuläre Läsionen, die in Form von Karyorrhexis (Kernfragmentierung) von Gliazellen und reduzierter Dichte und Desorganisation der weißen Substanz dokumentiert waren . Bei fetalen Schafen führte die chronische Verabreichung von intraamniotischem LPS aus E. coli zu einer Schädigung der subkortikalen weißen Substanz in Form von Astrozytose und einer Verringerung der Oligodendrozytenzahl . Die intravenöse Verabreichung von LPS an fetale Lämmer verursachte diffuse Schäden und fokale PVL in der weißen Substanz ., Bei den Nachkommen schwangerer Ratten, die einer einzigen intraperitonealen Injektion von LPS ausgesetzt waren, wurde eine Abnahme der Myelinisierung beobachtet, möglicherweise aufgrund einer verringerten Anzahl und/oder Funktion von Oligodendrozyten .

Jüngste Experimente zur Untersuchung der Wirkung einer intrauterinen Entzündung auf die zerebrale Hämodynamik haben gezeigt, dass innerhalb von 15 Minuten nach der Entbindung der arterielle Blutfluss und der arterielle Druck der Karotis bei frühgeborenen Lämmern 2 Tage nach der LPS-Exposition erhöht sind . Zusätzlich wurde gezeigt, dass der Carotis-arterielle Druck 1 Stunde nach der Frühgeburt von Lämmern 7 Tage nach der LPS-Exposition erhöht war ., Solche Störungen der zerebralen Hämodynamik können die Anfälligkeit für Hirnverletzungen beim Frühgeborenen erhöhen.

Wir haben eine Zunahme der entzündlichen Zytokin-mRNA-Expression in der periventrikulären und subkortikalen weißen Substanz und periventrikulären Gefäßschädigung und Blutung 48 bis 96 Stunden nach Exposition gegenüber intraamniotischem LPS und eine erhöhte zerebrale Perfusion nach 4 und 5 Tagen bei frühgeborenen fötalen Schafen gezeigt ., Dieser Befund steht im Einklang mit der Beobachtung, dass das zerebrale DO2 bei frühgeborenen fötalen Schafen, die intraamnionalem LPS ausgesetzt sind, erhöht ist, was auf einen erhöhten zerebralen metabolischen Bedarf vor der Geburt hinweist .

Entzündliche Zytokine, die im Verlauf einer intrauterinen Entzündung freigesetzt werden, wurden als mögliche Ursache für Hirnverletzungen vorgeschlagen, die in Tierstudien beobachtet wurden ., Die möglichen Mechanismen einer entzündlichen Zytokin-induzierten Hirnverletzung umfassen Folgendes: (1)eine direkte Wirkung auf das zerebrale Gefäßsystem, die zerebrale Hypoperfusion und Ischämie verursacht ,(2)Aktivierung von Blutgerinnungsmitteln, die zu Kapillarthrombose und Nekrose der weißen Substanz führen, (3)Aktivierung von Mikroglia, die eine direkte toxische Wirkung auf Oligodendrozyten und Myelin durch mikrogliale Produktion von proinfammatorischen Zytokinen, neuronalen Verlust und beeinträchtigte neuronale Führung verursacht ., Die Mikrogliaaktivierung erzeugt auch freie Radikale, die den Tod unreifer Oligodendrozyten verursachen, (4) eine erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke, die eine direkte Passage von mikrobiellen Produkten und Zytokinen in das Hirngewebe ermöglicht .

1.6.4. Retina

Jüngste Beweise deuten auf einen Zusammenhang zwischen Chorioamnionitis und frühgeburtlicher Retinopathie (ROP) hin. Höhere ROP-Raten wurden bei Säuglingen nachgewiesen, die von Müttern mit histologischer und klinischer Chorioamnionitis geboren wurden, im Vergleich zu Müttern ohne Chorioamnionitis ., Chorioamnionitis und das damit einhergehende fetale Entzündungsreaktionssyndrom können das Risiko einer ROP erhöhen, indem die sich entwickelnde Netzhaut direkt für sauerstoffinduzierte Veränderungen der VEGF-Verfügbarkeit und die nachfolgende vaskuläre Entwicklung sensibilisiert und/oder systemische Hypotonie verursacht, die zu einer Netzhauthypoperfusion/Ischämie führt . Häufige, intermittierende hypoxische Ereignisse sind mit schwerer ROP verbunden . Diese klinischen Daten zeigen, dass experimentelle Studien erforderlich sind, um die pathophysiologischen Mechanismen aufzuklären, die dem erhöhten Risiko für ROP bei Säuglingen zugrunde liegen, die einer Chorioamnionitis ausgesetzt sind.

1.6.5., Nieren

Klinische Daten, die eine Wirkung von Chorioamnionitis auf die sich entwickelnde Niere zeigen, sind begrenzt. In einer Studie an Frauen mit vorzeitigem Membranbruch war FIRS mit Oligohydramnion assoziiert . Da die fetale Urinproduktion ein Hauptbestandteil des Fruchtwasservolumens ist, deutet dies auf eine Verringerung der fetalen Nierenfunktion hin, möglicherweise als Folge eines umverteilten Blutflusses von den fötalen Nieren weg . Ähnliche Beobachtungen wurden bei erwachsenen Patienten mit Septikämie gemacht, bei denen Oligurie als Manifestation einer Nierenentzündung angesehen wird ., Chorioamnionitis wurde mit Nieren-und Elektrolytanomalien bei mit Indomethacin behandelten Frühgeborenen in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass eine Chorioamnionitis die Nierenentwicklung beeinträchtigen kann .

Experimentelle Beweise aus unserem Labor haben gezeigt, dass frühgeborene fötale Schafe, die einer intrauterinen Entzündung ausgesetzt sind, eine Verringerung der Nephronzahl um ~20% aufweisen ., Dies kann das Frühgeborene, das während der Neugeborenenperiode einer Chorioamnionitis ausgesetzt war, für eine beeinträchtigte Nierenfunktion und ein erhöhtes Risiko für Bluthochdruck und Nierenfunktionsstörungen im späteren Leben prädisponieren, entsprechend der Brenner-Hypothese . Zu diesem Zeitpunkt sind die Auswirkungen einer intrauterinen Entzündung auf die Nierenentwicklung und-funktion und wie sie zu einer Verringerung der Anzahl der in der Niere gebildeten Nephrone führt, weitgehend unbekannt., Weitere Studien sind erforderlich, um die Mechanismen zu bestimmen, die der entzündungsinduzierten Verringerung der Nephronzahl und dem Ausmaß der renalen und kardiovaskulären Folgen bei Neugeborenen und Erwachsenen zugrunde liegen.

2. Zusammenfassung

Die verfügbaren klinischen, epidemiologischen und experimentellen Daten zeigen, dass die Chorioamnionitis eine bedeutende Rolle bei der Prädisponierung des Frühgeborenen für multiple Organerkrankungen spielt., Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um unser Verständnis der Mechanismen zu verbessern, die den Veränderungen in Entwicklung und Funktion des frühzeitigen kardiorespiratorischen, zentralen Nerven -, Seh-und Nierensystems zugrunde liegen. Ein verbessertes vorgeburtliches Screening auf Chorioamnionitis und die Identifizierung wirksamer Behandlungsstrategien für Frühgeborene, die einer intrauterinen Entzündung ausgesetzt sind, bieten wahrscheinlich eine bessere Prognose für Säuglinge, bei denen das Risiko einer Erkrankung mehrerer Organe infolge einer Entzündungsexposition vor der Geburt besteht.,

Anerkennungen

Die Autoren anerkennen dankbar die Unterstützung durch den National Health and Medical Research Council und das operationelle Infrastrukturförderprogramm der viktorianischen Regierung.

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