Die Genetik von Autismus
Autismus ist eine komplexe, verhaltensdefinierte, statische Störung des unreifen Gehirns, die für den praktizierenden Kinderarzt aufgrund eines erstaunlichen Anstiegs der pädiatrischen Prävalenz um 556% zwischen 1991 und 1997 von großer Bedeutung ist höher als die von Spina Bifida, Krebs oder Down-Syndrom. Dieser Sprung ist wahrscheinlich eher auf ein erhöhtes Bewusstsein und sich ändernde diagnostische Kriterien als auf neue Umwelteinflüsse zurückzuführen. Autismus ist keine Krankheit, sondern ein Syndrom mit mehreren nichtgenetischen und genetischen Ursachen., Unter Autismus (den autistischen Spektrum-Störungen) verstehen wir das breite Spektrum von Entwicklungsstörungen, die durch Beeinträchtigungen in 3 Verhaltensbereichen gekennzeichnet sind: 1) soziale Interaktion; 2) Sprache, Kommunikation und fantasievolles Spiel; und 3) Palette von Interessen und Aktivitäten. Autismus entspricht in diesem Artikel der pervasiven Entwicklungsstörung (PDD) des diagnostischen und statistischen Handbuchs für psychische Störungen, vierte Ausgabe und Internationale Klassifikation von Krankheiten, zehnte Revision., Mit Ausnahme des Rett-Syndroms-das bei den meisten Betroffenen auf Mutationen des methyl-CpG-bindenden Proteins 2 (MeCP2) – Gens zurückzuführen ist-sind die anderen PDD-Subtypen (autistische Störung, Asperger-Störung, Desintegrationsstörung und PDD, die nicht anders angegeben sind ) nicht mit einer bestimmten genetischen oder nichtgenetischen Ursache verbunden. Die Überprüfung von 2 wichtigen Lehrbüchern über Autismus und von Papieren, die zwischen 1961 und 2003 veröffentlicht wurden, liefert überzeugende Beweise für mehrere interagierende genetische Faktoren als Hauptursache für Autismus., Epidemiologische Studien zeigen, dass Umweltfaktoren wie toxische Expositionen, Teratogene, perinatale Beleidigungen und pränatale Infektionen wie Röteln und Cytomegalovirus nur wenige Fälle ausmachen. Diese Studien bestätigen nicht, dass Impfungen mit dem Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff für den Anstieg des Autismus verantwortlich sind. Epilepsie, die Erkrankung, die am stärksten mit Autismus assoziiert ist, hat ebenso komplexe genetische/nichtgenetische (aber meist unbekannte) Ursachen. Autismus ist häufig bei tuberösen Sklerose-Komplexen und fragilen X-Syndrom, aber diese 2 Störungen machen nur eine kleine Minderheit der Fälle., Derzeit machen diagnostizierbare Erkrankungen, zytogenetische Anomalien und Einzelgendefekte (z. B. tuberöser Sklerosekomplex, fragiles X-Syndrom und andere seltene Krankheiten) zusammen <10% der Fälle aus. Es gibt überzeugende Beweise dafür, dass“ idiopathischer “ Autismus eine vererbbare Störung ist. Epidemiologische Studien berichten von einer ASD-Prävalenz von etwa 3 bis 6/1000 mit einem Verhältnis von Männern zu Frauen von 3: 1., Dieses verzerrte Verhältnis bleibt ungeklärt: Trotz des Beitrags einiger gut charakterisierter X-verknüpfter Störungen schließt die Übertragung von Mann zu Mann in einer Reihe von Familien die X-Verknüpfung als vorherrschende Art der Vererbung aus. Die Rezidivrate bei Geschwistern betroffener Kinder beträgt etwa 2% bis 8%, viel höher als die Prävalenzrate in der Allgemeinbevölkerung, aber viel niedriger als bei Einzelgenerkrankungen., Zwillingsstudien berichteten über 60% Konkordanz für klassischen Autismus bei monozygoten (MZ) Zwillingen gegenüber 0 bei dizygoten (DZ) Zwillingen, wobei die höhere MZ-Konkordanz die genetische Vererbung als vorherrschenden Erreger bezeugt. Die Neubewertung für einen breiteren autistischen Phänotyp, der Kommunikations-und Sozialstörungen beinhaltete, erhöhte die Konkordanz bemerkenswert von 60% auf 92% bei MZ-Zwillingen und von 0% auf 10% bei DZ-Paaren., Dies legt nahe, dass Wechselwirkungen zwischen mehreren Genen einen „idiopathischen“ Autismus verursachen, dass epigenetische Faktoren und die Exposition gegenüber Umweltmodifikatoren jedoch zur variablen Expression von autismusbezogenen Merkmalen beitragen können. Die Identität und Anzahl der beteiligten Gene bleibt unbekannt. Die breite phänotypische Variabilität der ASDs wahrscheinlich spiegelt die Wechselwirkung mehrerer Gene innerhalb eines Individuums Genom und die Existenz von verschiedenen Genen und Genkombinationen unter den Betroffenen.,ganze Genombildschirme, auf der Suche nach einer Verknüpfung von Autismus mit gemeinsamen genetischen Markern in Populationen von Multiplexfamilien (Familien mit >1 betroffenes Familienmitglied; 2) zytogenetische Studien, die molekulare Studien leiten können, indem sie auf relevante vererbte oder De-Novo-Chromosomenanomalien bei betroffenen Individuen und ihren Familien hinweisen; und 3) Bewertung von Kandidatengenen, von denen bekannt ist, dass sie die Gehirnentwicklung in diesen signifikant verbundenen Regionen beeinflussen, oder alternativ Verknüpfung von Kandidatengenen, die a priori aufgrund ihres mutmaßlichen Beitrags zur Pathogenese von Autismus ausgewählt wurden., Daten von Vollgenombildschirmen in Multiplexfamilien deuten auf Wechselwirkungen von mindestens 10 Genen bei der Entstehung von Autismus hin. Bisher scheint eine mutmaßliche Sprach – und Sprachregion bei 7q31-q33 am stärksten mit Autismus verbunden zu sein, wobei Verbindungen zu mehreren anderen untersuchten Orten bestehen. Zytogenetische Anomalien am 15q11-q13-Ort sind bei Menschen mit Autismus ziemlich häufig, und ein“ Chromosom-15-Phänotyp “ wurde bei Personen mit Chromosom-15-Duplikationen beschrieben., Unter anderen Kandidatengenen sind die FOXP2 -, RAY1/ST7 -, IMMP2L-und RELN-Gene bei 7q22-q33 sowie die GABA (A)-Rezeptor-Untereinheit und die UBE3A-Gene auf Chromosom 15q11-q13. Variantenallele des Serotonintransportergens (5-HTT) auf 17q11-q12 sind bei Individuen mit Autismus häufiger als bei nichtautistischen Populationen. Darüber hinaus implizieren Tiermodelle und Verknüpfungsdaten von Genombildschirmen den Oxytocinrezeptor bei 3p25-p26. Die meisten Kinderärzte haben 1 oder mehr Kinder mit dieser Störung in ihren Praxen. Sie müssen ASD schnell diagnostizieren, da eine frühzeitige Intervention ihre Wirksamkeit erhöht., Kinder mit dysmorphen Merkmalen, angeborenen Anomalien, geistiger Behinderung oder Familienmitgliedern mit Entwicklungsstörungen profitieren am ehesten von umfangreichen medizinischen Tests und genetischen Konsultationen. Die Testergebnisse sind bei hochfunktionellen Kindern mit normalem Aussehen und IQ sowie moderaten sozialen und sprachlichen Beeinträchtigungen viel geringer. Genetische Beratung rechtfertigt Tests, aber bis Autismusgene identifiziert und ihre Funktionen verstanden werden, wird die pränatale Diagnose nur für die seltenen Fälle existieren, die Einzelgendefekten oder offenen Chromosomenanomalien zugeschrieben werden können., Eltern, die mehr Kinder haben möchten, müssen über ihr erhöhtes statistisches Risiko informiert werden. Für Kinderärzte ist es von entscheidender Bedeutung, Familien mit mehreren betroffenen Mitgliedern in formelle Forschungsprojekte einzubeziehen, da Familienstudien der Schlüssel zur Aufdeckung der Ursachen und Pathogenese von Autismus sind. Eltern müssen verstehen, dass sie und ihre betroffenen Kinder die einzigen verfügbaren Quellen sind, um die schwer fassbaren Gene zu identifizieren und zu untersuchen, die für Autismus verantwortlich sind., Zukünftige klinisch nützliche Erkenntnisse und potenzielle Medikamente hängen davon ab, diese Gene zu identifizieren und die Einflüsse ihrer Produkte auf die Entwicklung und Physiologie des Gehirns aufzuklären.