Die Null-LDL-Hypothese. Auf dem Weg zu extrem niedrigen LDL-Konzentrationen / Revista Española de Cardiología (englische Ausgabe)
Jüngste klinische Daten zeigen, dass sehr niedrige Lipoprotein-(LDL -) Cholesterinspiegel (LDL-C) mit einer noch geringeren Inzidenz Arteriosklerose-bedingter Erkrankungen verbunden sind. Die Kollaborations-Metaanalysen der Cholesterin Treatment Trialists haben eine kontinuierliche lineare Korrelation zwischen LDL-Reduktion und kardiovaskulärem Nutzen gezeigt.1 Die IMPROVE-IT-Studie lieferte wissenschaftliche Beweise für inkrementelle Vorteile bis hin zu einer LDL-C-Konzentration von 1.,3 mmol/L (50 mg/dL).2 Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin-Typ-9-Inhibitoren wurden in diesem Bereich schnell übernommen und haben Ärzten neue Szenarien zur Verfügung gestellt. Patienten mit LDL-C-Werten
0,4 mmol/l (15 mg/dl) werden gelegentlich gesehen, während Konzentrationen unter 1,3 mmol/l (50 mg/dl) häufig sind. Die LDL-C-Konzentrationen 0,4 mmol / l (15 mg/dl) zeigen keine Bedenken bei Sicherheitsanalysen; im Gegenteil, diese Konzentrationen sind mit einem noch höheren kardiovaskulären Nutzen verbunden., Die kürzlich berichteten Daten der GLAGOV-Studie bestätigen einen Nutzen für den atherosklerotischen Plaque-Spiegel, indem die LDL-Konzentrationen näher an 0, 52 mmol/l (20 mg/dl) gesenkt werden.3
Können wir mit diesen extrem niedrigen LDL-C-Werten leben? Mit anderen Worten, was ist die physiologische Funktion von LDL?
Lipoprotein niedriger Dichte ist der letzte Schritt der Lipoproteinstoffwechselkaskade und gilt als das Vehikel, mit dem Cholesterin über LDL-Rezeptoren (LDL-R) an periphere Gewebe abgegeben wird. Es müssen jedoch einige Punkte berücksichtigt werden., Erstens haben alle Säugetierzellen die Fähigkeit, ihr eigenes Cholesterin zu synthetisieren. Darüber hinaus fangen die Zellen in den Nebennieren, in denen Cholesterin für die Hormonsynthese benötigt wird, externes Cholesterin aus High-Density-Lipoprotein (HDL) anstelle von LDL über den Scavenger-Rezeptor B1 ein. Interessanterweise ist das Hauptorgan, das LDL-Partikel erhält, die Leber. Ungefähr 3 von 4 LDL-Partikeln beenden ihr metabolisches Leben in der Leber., Das hepatische LDL / LDL-R-System ist zusammen mit HDL der Hauptweg, um Cholesterin mit Galle in den Kot auszuscheiden, was fast der einzige Mechanismus ist, um Cholesterin loszuwerden. Wenn der LDL-LDL-R-Weg nicht effizient genug ist, sammelt sich LDL an und infiltriert die Arterienwand, wodurch Atheromplaquebildung induziert wird. Ein Beispiel für diesen Prozess sind familiäre Hypercholesterinämie-Patienten, die sich durch eine ungewöhnlich geringe Anzahl von LDL-R auszeichnen.
Niedrige LDL-C-Plasmakonzentrationen aufgrund einer erhöhten katabolischen Rate sind das Ergebnis eines hocheffizienten LDL / LDL-R-Weges., Zum ersten Mal in der Geschichte stehen wir vor den Auswirkungen hocheffizienter Therapien, die die Aktivität dieses Weges erhöhen und dadurch zu extrem niedrigen LDL-C-Spiegeln führen.
Brauchen wir überhaupt LDL-C? Die Frage ist provokant.
Niedrige LDL-Spiegel aufgrund eines erhöhten Katabolismus sollten nicht mit denen aufgrund niedriger Produktionsraten verglichen werden, wie bei Hypobeta – und Abetalipoproteinämie, bei denen es sich um Krankheiten handelt, die durch schwere Symptome aufgrund eines Apolipoprotein-B-Mangels gekennzeichnet sind.
Welche anderen Funktionen könnten durch sehr niedrige LDL-C-Konzentrationen verändert werden?, LDL-proteomische Studien zeigen, dass dieses Teilchen im Gegensatz zu HDL fast ausschließlich Proteine trägt, die mit seinem eigenen Stoffwechsel verbunden sind (Apolipoprotein B:100 und andere Apolipoproteine).4 Einige Vitamine wie Vitamin E sind mit dem Lipoproteinsystem assoziiert. LDL-Vitamin E hat 2 Funktionen: Zugang zu peripheren Geweben durch das LDL / LDL-R-System und Schutz des LDL-Partikels selbst vor Oxidation. Eine erhöhte LDL-R-Aktivität führt zu einer effizienteren Abgabe von Vitamin E., Andererseits wird das Vitamin E:LDL-C-Verhältnis nicht durch Proproteinkonvertase-Subtilisin-Kexin-Typ-9-Inhibitoren modifiziert, wodurch seine antioxidative Funktion aufrechterhalten wird.
LDL transportiert toxische Substanzen wie Endotoxin-Lipopolysaccharid in besonderen Situationen wie Septikämie. Durch Erhöhung der LDL-R-Aktivität wird die LDL-assoziierte Lipopolysaccharidplasmaclearance beschleunigt, was mit einer besseren Prognose einhergeht.5
In Bezug auf die LDL-vermittelte periphere Entbindung sollten wir die Lehren aus homozygoten familiären Hypercholesterinämie-Patienten berücksichtigen., Homozygote familiäre Hypercholesterinämie ist eine Null-LDL / LDL-R-funktionelle Wegsituation; Es wurden jedoch keine klinischen Wirkungen aufgrund einer gestörten LDL-vermittelten peripheren Abgabe berichtet. Es wurden keine Berichte über Stoffwechsel-oder Immunveränderungen entweder während der fetalen Entwicklung oder bei Patienten im fortgeschrittenen Alter6 und normale Schwangerschaften beschrieben. Dies deutet auf eine vernachlässigbare Wirkung des LDL/LDL-R-Systems auf den molekularen Transport zu peripheren Geweben hin.,
Wir empfehlen nicht, einen Null-LDL-Spiegel zu erreichen, sondern raten vielmehr, extrem niedrige LDL-Plasmakonzentrationen aufgrund erhöhter LDL-R-Aktivität nicht als schädlich zu betrachten. Dies ist keine Science-Fiction-Aussage, da LDL-Konzentrationen häufig auftreten0, 4 mmol/l (15 mg/dl), und es wurden keine Nebenwirkungen berichtet, nur Vorteile.
Zusammenfassend wird durch Erhöhung der LDL-R-Aktivität das LDL/LDL-R-System verbessert, und daher müssen sehr niedrige LDL-C-Spiegel als Marker für eine optimale Effizienz des LDL / LDL-R-Systems angesehen werden., Obwohl extrem niedrige LDL-C-Konzentrationen als Folge einer erhöhten LDL-R-Aktivität nicht mit Besorgnis betrachtet werden sollten, sollte äußerste Vorsicht geboten sein, bevor diese Daten auf die Gesamtbevölkerung hochgerechnet werden, bis umfassendere Sicherheitsdaten verfügbar sind.
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