Ein Update zu aktuellen Behandlungsstrategien und neuen Wirkstoffen für das Management von Schizophrenie
Schizophrenie ist eine chronische neuropsychiatrische Erkrankung, von der schätzungsweise 3,5 Millionen Menschen in den USA betroffen sind.,1 Es ist gekennzeichnet durch eine Kombination positiver Symptome (z. B. Halluzinationen, Wahnvorstellungen, unorganisierte Gedanken oder Sprache und bizarres Verhalten), negativer Symptome (mangelnde Motivation, Antrieb, Genuss, soziale Interaktionen), kognitiver Dysfunktion (Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Exekutivfunktion, soziale Interaktionen) und motorischer Störungen, die zu Funktionsstörungen und schlechter gesundheitsbezogener Lebensqualität (QOL) führen können.,2
Derzeit gibt es keine Heilung für Schizophrenie, und Behandlungsrichtlinien empfehlen einen kombinierten Ansatz mit pharmakologischen Mitteln und psychologischen Interventionen für Psychosen der ersten Episode, akute Exazerbationen und Prävention von Rückfällen der Psychose.3 Zur Behandlung von Schizophrenie stehen derzeit mehrere Wirkstoffe zur Verfügung; Viele verfehlen jedoch ihre therapeutischen Ziele, da Adhärenz, kognitive Dysfunktion, negative Symptome, positive Restsymptome und Nebenwirkungen (AEs) für viele Patienten eine Herausforderung bleiben.,2
Derzeit verfügbare Antipsychotika, von denen angenommen wird, dass sie hauptsächlich über die Modulation von Dopamin wirken, zielen weitgehend auf positive Symptome ab.4 Infolgedessen bleiben vielen Patienten negative und kognitive Restsymptome erhalten.4 Um diese Lücken in der Therapie zu schließen, führen neue Forschungen in Kombination mit einem besseren Verständnis der Ätiologie und Pathophysiologie der Schizophrenie zur Entwicklung neuartiger Wirkstoffe mit dem Ziel, das Schizophreniemanagement zu verbessern., Der Zweck dieser Überprüfung ist es, Schizophrenie-Behandlungsrichtlinien zu diskutieren und aktuelle Behandlungsstrategien und aufkommende Mittel für das Management von Schizophrenie zusammenzufassen.
Schizophrenie-Behandlungsrichtlinien
Die zuletzt veröffentlichten Schizophrenie-Behandlungsrichtlinien der American Psychiatric Association (APA) wurden 2004 veröffentlicht.Diese Behandlungsrichtlinien empfehlen, die Auswahl der Pharmakotherapie basierend auf den Merkmalen und Präferenzen des Patienten zu individualisieren., Antipsychotika der zweiten Generation (SGA) werden als Erstbehandlung bei akuter Schizophrenie-Symptombehandlung empfohlen (obwohl Antipsychotika der ersten Generation für einige Patienten geeignet sein können).3 Im Jahr 2009 veröffentlichte die APA eine Leitlinie watch5 für Praktiker, in der wichtige klinische Studien hervorgehoben wurden, die zwischen 2002 und 2009 veröffentlicht wurden6-11 Zuletzt veröffentlichte die APA im Mai 2019 einen Entwurf aktualisierter Richtlinien für die Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen.,12 Die aktualisierten vorgeschlagenen Leitlinien weisen darauf hin, dass Antipsychotika zur Behandlung von Schizophrenie nur ein Bestandteil des gesamten Behandlungsparadigmas sind. Darüber hinaus sollte die Entscheidung über die Wahl der Behandlung den Patienten nach Möglichkeit einschließen. Die Entwicklung einer therapeutischen Allianz ist wichtig für den Gesamterfolg des Behandlungsplans, insbesondere um belastende Symptome von Schizophrenie und unerwünschte AEs aus der Pharmakotherapie anzugehen., Da Patienten mit Schizophrenie während akuter Exazerbationen häufig aufmerksamkeits-und kognitive Beeinträchtigungen aufweisen, ist es für Angehörige der Gesundheitsberufe wichtig, Zielsymptome und unerwünschte AEs aus der medikamentösen Behandlung mehrmals zu überdenken, um die Behandlung im Laufe der Zeit anzupassen.12 Die endgültige Fassung der aktualisierten Praxisrichtlinien wird voraussichtlich im Sommer 2020 veröffentlicht.
Die Ziele der Therapie zur akuten Behandlung von Schizophrenie sind es, die akuten Symptome zu reduzieren und den Patienten wieder auf sein Ausgangsniveau zu bringen.,12 Sobald die Erhaltungstherapie eingeleitet ist, ist es das Ziel, das Wiederauftreten von Symptomen zu verhindern, die Funktion zu optimieren und die QOL zu verbessern. Aufgrund der Heterogenität klinischer Studiendesigns und des Fehlens von Kopf-an-Kopf-Vergleichen bieten die Richtlinienentwürfe keine evidenzbasierte Liste oder keinen algorithmischen Ansatz für die Auswahl von Antipsychotika., Der Entwurf der Leitlinien erkennt an, dass es klinisch bedeutsame Unterschiede in Reaktion und Verträglichkeit zwischen den verschiedenen Antipsychotika geben kann; Es liegen jedoch keine endgültigen Beweise für eine konsistent überlegene Wirksamkeit vor, mit Ausnahme von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie.12
Daher wird das Antipsychotikum normalerweise basierend auf der Präferenz des Patienten, dem Ansprechen auf vergangene Behandlung, der Verträglichkeit, dem AE—Profil, dem Vorhandensein von komorbiden Zuständen, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln, der Arzneimittelpharmakokinetik und der Verfügbarkeit und dem Zugang zur Arzneimittelformulierung ausgewählt., Die APA empfiehlt SGAs als Erstbehandlung von Schizophrenie, ausgenommen Clozapin aufgrund seines AE-Profils.12 SGA werden gegenüber FGAs bevorzugt, da sie seltener mit extrapyramidalen Nebenwirkungen (EPS) assoziiert sind, obwohl SGA häufiger mit metabolischen AEs assoziiert sind (z. B. Gewichtszunahme, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus).12 Die Kombinationstherapie oder Behandlung mit Clozapin ist Patienten vorbehalten, die teilweise oder schlecht auf die Standardbehandlung mit SGAs ansprechen.,
Das Ansprechen auf eine pharmakologische Therapie ist bei Patienten mit Schizophrenie sehr unterschiedlich, wobei viele schlecht oder teilweise ansprechen. Etwa 10% bis 30% der Personen mit Schizophrenie haben einen begrenzten Nutzen aus einer antipsychotischen Behandlung.13 Darüber hinaus haben einige Studien gezeigt, dass 30% der Personen mit Schizophrenie eine Besserung erfahren, aber immer noch einige anhaltende psychotische oder Restsymptome aufweisen, die ihre Funktion und QOL beeinflussen.14 Darüber hinaus wird die akute Behandlung der Schizophrenie durch die Verzögerung zwischen Behandlungsbeginn und therapeutischem Ansprechen erschwert., Es kann zwischen 2 und 4 Wochen dauern, bis ein erstes Ansprechen gezeigt wird, und bis zu 6 Monate oder länger, um die volle therapeutische Wirkung zu erzielen.12
Pharmakologische Behandlung von Schizophrenie
Eine schnelle, wirksame pharmakologische Behandlung von Personen mit Schizophrenie innerhalb der ersten 5 Jahre nach ihrer ersten Episode ist aufgrund pathophysiologischer Veränderungen im Gehirn während dieser Zeit von entscheidender Bedeutung.3 Die akute Behandlung von Schizophrenie konzentriert sich auf die Verringerung psychotischer Symptome bei gleichzeitiger Minimierung von AEs.,13 Nach der Stabilisierung eines Patienten wird die Erhaltungstherapie fortgesetzt, um einen Rückfall zu verhindern, die Sozialisation zu erhöhen und die Selbstversorgung und Stimmung zu verbessern.3 Die Inzidenz von Rückfällen bei Schizophrenie ist bei denjenigen, die keine Erhaltungstherapie erhalten, signifikant höher als bei denen, die dies tun (60% -80% gegenüber 18% -32%).3,15,16
Während SGA als First-Line-Mittel verwendet werden, besteht ein erhöhtes Risiko für metabolische AEs, wobei einige ein höheres potenzielles Risiko aufweisen als andere, und dies muss bei der Auswahl einer Therapie für das Schizophrenie-Management berücksichtigt werden.,13 FGAs sind wirksam bei der Verringerung positiver Symptome wie Halluzinationen, Unkooperativität, Feindseligkeit und paranoiden Idealen sowie bei der Förderung einer Verbesserung der Desorganisation des Denkens und des abgestumpften Affekts.3 Die Verwendung dieser Mittel wird durch die Schwere von EPS erschwert, was typischerweise ihre Verwendung als First-Line-Mittel ausschließt.3 Zusätzlich hat Clozapin Wirksamkeit als Second-Line-Option bei Patienten mit einer schlechten oder teilweisen Reaktion auf andere Mittel gezeigt.,17 Clozapin zeichnet sich durch eine größere Wirksamkeit bei der Behandlung positiver Symptome bei Patienten mit behandlungsresistenter Schizophrenie und durch das relative Fehlen von EPS aus.3 Die Verwendung von Clozapin wird durch mehrere seltene, aber schwerwiegende und potenziell tödliche AEs ausgeschlossen, die einer genauen Überwachung bedürfen. Dazu gehören schwere Neutropenie oder Agranulozytose und Herzkomplikationen wie Myokarditis oder Kardiomyopathie.,13
Antipsychotische AES der ersten und zweiten Generation
Zu Beginn der Behandlung mit Antipsychotika umfassen häufige AEs Sedierung, orthostatische Veränderungen des Blutdrucks und anticholinerge AEs wie Mundtrockenheit, Verstopfung und Schwierigkeiten beim Wasserlassen.12 Eine Verlängerung des QTc-Intervalls kann auch wegen des Potenzials lebensbedrohlicher Torsades de Pointes besorgniserregend sein.12
Akutes EPS
Akathisie ist das häufigste EPS bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt wurden.,13 Es präsentiert sich als unruhige Bewegungen, und Patienten können ein Gefühl innerer Unruhe beschreiben. Drogeninduzierter Parkinsonismus kann auch bei Patienten auftreten und sich als Zittern, Steifheit, Gangstörungen und psychomotorische Retardierung manifestieren. In ähnlicher Weise tritt eine medikamenteninduzierte Dystonie mit unwillkürlichen Muskelkontraktionen auf, die zu verzerrten Positionen von Körperteilen wie Hals, Kiefer oder Armen führen.13 Um akute EPS zu lindern, können Angehörige der Gesundheitsberufe die Dosis von Antipsychotika verringern oder auf ein alternatives Mittel mit weniger EPS umsteigen., Anticholinerge Medikamente (z. B. Benztropin) können dem aktuellen Regime hinzugefügt werden, um akute Dystonie oder Pseudoparkinsonismus zu behandeln; Sie können jedoch zusätzliche AEs wie Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen und Verstopfung verursachen.13 Benzodiazepine oder β-Blocker wie Propranolol können zur Behandlung der Akathisie verschrieben werden.12,13
Tardive Dyskinesie (TD)
TD wird durch abnormale Bewegungen definiert, die nach Monaten oder Jahren der Behandlung mit einem Antipsychotikum auftreten.,18 Die Bewegungen sind normalerweise langsame und athetoide oder schnelle choreiforme Rucke; Beide Arten von Bewegungen manifestieren sich häufig im Mund, Gesicht, Kiefer, Zunge, Händen oder Füßen.13 Die Strategie zur Behandlung von TD besteht darin, die Dosis des Antipsychotikums zu senken oder zu Quetiapin oder Clozapin zu wechseln, die mit einem geringeren Risiko für TD-Symptome verbunden sind als andere Antipsychotika.18 Zusätzlich können vesikuläre Monoamin-Transporter-2-Inhibitoren zur Behandlung von TD-Symptomen eingesetzt werden.,19
Das neuroleptische maligne Syndrom (NMS)
NMS ist eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die typischerweise innerhalb des ersten Monats nach der antipsychotischen Behandlung auftritt. Es zeichnet sich durch eine klassische Triade von Starrheit, Hyperthermie und Labilität des sympathischen Nervensystems aus, einschließlich Bluthochdruck und Tachykardie.12 Bei Patienten mit NMS sollten Antipsychotika sofort abgesetzt und unterstützende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Flüssigkeitszufuhr und zur Behandlung autonomer Symptome eingeleitet werden.,12
Metabolic AEs
Metabolic AEs von Antipsychotika umfassen Gewichtszunahme, Erhöhung der Lipidspiegel und Insulinresistenz, die alle das Risiko von Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen.12,13 Es wurde empfohlen, dass Patienten mit Schizophrenie regelmäßig Gewicht, Glukose und Lipidspiegel überwachen.13,20 Einige Antipsychotika bergen ein höheres Risiko als andere, und der Wechsel zu einem Medikament mit niedrigerem metabolischem Risiko kann hilfreich sein, wenn bei einem Patienten metabolische AEs auftreten., Wenn eine Änderung des Antipsychotikums nicht möglich ist und Lebensstilinterventionen nicht wirksam sind, kann die Zugabe von Metformin zu den Medikamenten des Patienten hilfreich sein, um die metabolischen Wirkungen zu reduzieren, aber begrenzte Daten unterstützen seine Wirksamkeit für diese Off-Label-Indikation.13,21
Hyperprolaktinämie
Prolaktinspiegel können durch die Behandlung mit Antipsychotika ebenfalls erhöht werden. Das erhöhte Prolaktin kann bei Frauen zu Galaktorrhoe und Menstruationsstörungen sowie bei Männern zu sexueller Dysfunktion und Gynäkomastie führen, was zur medikamentösen Nichtadhärenz beitragen kann.,Zu den Langzeitwirkungen einer Hyperprolaktinämie kann ein erhöhtes Risiko für Osteoporose und Brust-oder Endometriumkarzinom gehören.12 Der Wechsel zu einem Medikament mit einem geringeren Risiko für Hyperprolaktinämie kann ratsam sein, wenn Patienten von Prolaktinerhöhungen betroffen sind.22
Neuartige Behandlungsstrategien und neue Wirkstoffe gegen Schizophrenie
Etwa 30% der Personen mit Schizophrenie gelten als resistent gegen derzeit verfügbare medikamentöse Therapien., Darüber hinaus erleiden 80% bis 90% der Personen irgendwann im Verlauf ihrer Krankheit einen Rückfall, der häufig mit der Nichteinhaltung der Erhaltungstherapie zusammenhängt.23 Marktforschungsanalyse hat mehrere Lücken in der pharmakologischen Therapie für Schizophrenie identifiziert, die einen Bedarf an Wirkstoffen beinhalten, die die Kognition verbessern, in der Lage sind, negative Symptome zu behandeln, die behandlungsresistente Schizophrenie zu verbessern, die AE-Profile zu verbessern und die Adhärenz zu verbessern.,23 Neuartige Therapien, die versuchen, diese Behandlungslücken zu schließen, wurden kürzlich genehmigt oder werden derzeit erforscht und werden hier ausführlicher diskutiert.
Neue Formulierung zugelassen: Asenapin Transdermal System
Asenapin transdermal System ist das einzige transdermale Medikament, das zur Behandlung von Schizophrenie zugelassen ist und im Oktober 2019.24 zugelassen wurde Die Zulassung basierte auf Wirksamkeitsdaten aus Studien mit sublingualem Asenapin sowie einer 6-wöchigen, fest dosierten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 616 Erwachsenen mit Schizophrenie.,24,25 Patienten wurden randomisiert zu einer Dosis von Asenapin 3,8 mg/24 Stunden, 7,6 mg / 24 Stunden oder Placebo. Der primäre Endpunkt war eine Änderung der PANSS-Gesamtpunktzahl von Baseline zu Woche 6. Beide transdermalen Asenapin-Dosen waren Placebo im primären Endpunkt statistisch überlegen, mit einer mittleren Veränderung von -22,1 für Asenapin 3,8 mg/24 Stunden und -20,4 für Asenapin 7,6 mg / 24 Stunden im Vergleich zu etwa 15,5 mit Placebo (P <.01 für beide). Veränderungen im wichtigsten sekundären Endpunkt, CGI-S, waren ebenfalls statistisch signifikant für beide Dosen.,25,26 Die am häufigsten beobachteten AEs waren EPS, Reaktionen vor Ort und Gewichtszunahme.25
Transdermale Verabreichungssysteme können Vorteile gegenüber anderen Formulierungen haben, wie z. B. die Fähigkeit, die Medikationshaftung visuell zu bestätigen und eine möglicherweise verbesserte Verträglichkeit. Insbesondere könnten AEs wie die mit sublingualem Asenapin verbundene Hypästhesie und Dysgeusie durch Verwendung des transdermalen Pflasters vermieden werden.26 Ein Veröffentlichungsdatum für dieses Produkt wurde noch nicht bestätigt.,
Neuer Wirkstoff zugelassen: Lumateperon-Tosylat (ITI-007)
Lumateperon ist ein selektiver Serotonin (5-HT) 5-HT2A-Rezeptorantagonist, der im Dezember 2019 zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen zugelassen wurde. Es wurde bei akuter oder restlicher Schizophrenie, bipolarer Depression und anderen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen untersucht.,4 Lumateperon hat einen einzigartigen Wirkungsmechanismus, der 3 Neurotransmitterwege durch Modulation von Dopamin D1-und D2-Rezeptoren und Glutamat (NMDA)-Rezeptor-Untereinheit Epsilon-2, auch bekannt als N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Subtyp 2B (GLuN2B), über nachgeschaltete Dopamin D1-Rezeptoren und durch AMPA-Ströme über den mTOR-Proteinweg abzielt.4,27,28
Lumateperon wurde in zwei Phase-3-randomisierten kontrollierten Studien an Personen mit akuten Exazerbationen der Schizophrenie untersucht, die über das Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition, diagnostiziert wurden Kriterien., Die erste Phase-3-Studie (n = 450) mit dem Namen ITI-007-301 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit fester Dosis.29 Teilnehmer wurden randomisiert (1:1:1) entweder lumateperone 60 mg, lumateperone 40 mg oder placebo einmal täglich morgens für 4 Wochen. Lumateperone 60 mg / Tag zeigte statistisch signifikante Überlegenheit in der Veränderung der positiven und negativen Syndromskala (PANSS) Gesamtpunktzahl gegenüber Placebo, mit einer mittleren Änderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert auf der PANSS Gesamtpunktzahl von -14,5 Punkten gegenüber -10,3 Punkten mit Placebo (P = .022)., Darüber hinaus wurde bereits in Woche 1 mit Lumateperon 60 mg eine signifikante antipsychotische Wirksamkeit beobachtet und während der gesamten Studie beibehalten. Es traten keine statistisch signifikanten Veränderungen in EPS, Körpergewicht, Lipiden, Glukose oder Prolaktin auf.29 Die häufigsten AEs waren Somnolenz mit 17,3% gegenüber 4,0% mit Lumateperon bzw. Placebo; leichte Sedierung (12,0% gegenüber 5,4%); und Müdigkeit (5,3% gegenüber 1,3%).29
Die zweite Phase-3-Studie, ITI-007-302, war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebo-und aktiv kontrollierte stationäre Studie, die an 696 Patienten durchgeführt wurde.,30 Teilnehmer wurden randomisiert (1:1:1:1) entweder Lumateperon 60 oder 20 mg, Risperidon 4 mg als aktive Kontrolle oder Placebo einmal täglich am Morgen für 6 Wochen.27 Weder Dosis von Lumateperon getrennt von Placebo, während Risperidon tat. Im Vergleich zu anderen Lumateperon-Studien trat in dieser Studie jedoch ein größerer Placebo-Effekt auf, wodurch die Ergebnisse möglicherweise weniger zuverlässig waren.,4,27
Wirkstoffe in der Entwicklung
Olanzapin / Samidorphan (ALKS 3831)
Olanzapin/Samidorphan ist eine Kombinationstherapie, die eine feste Dosis von Samidorphan (einem μ-Opioidrezeptorantagonisten) und Olanzapin enthält.31 Der beabsichtigte Zweck dieser Kombinationstherapie besteht darin, die Olanzapin-assoziierte Gewichtszunahme und nachteilige Stoffwechselwirkungen mit Samidorphan zu reduzieren und gleichzeitig die etablierte therapeutische Wirkung von Olanzapin bei der Behandlung von Schizophrenie aufrechtzuerhalten.23,31
Olanzapin / Samidorphan wurde in zwei Phase-3-Studien bewertet., ENLIGHTEN-1 war eine doppelblinde, randomisierte Studie, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Olanzapin/Samidorphan im Vergleich zu Olanzapin allein und Placebo über 4 Wochen bei 403 Patienten mit akuter Schizophrenie-Exazerbation untersucht wurde.32 Personen wurden randomisiert 1: 1:1, um entweder eine Doppelschicht-Festdosis-Tablette mit 10 mg Samidorphan in Kombination mit 10 oder 20 mg Olanzapin, Olanzapin 10 oder 20 mg täglich als Monotherapie oder Placebo zu erhalten., Der Olanzapin / Samidorphan-Arm zeigte statistisch signifikante Reduktionen der PANSS-Werte gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (P <.001) verwendung eines gemischten Modells mit wiederholten Messungen. Olanzapin zeigte auch ähnliche Verbesserungen gegenüber den PANSS-Ausgangswerten im Vergleich zu Placebo (P = .004). Ein wichtiger sekundärer Endpunkt der Verbesserung auf der Clinical Global Impression-Severity of Illness (CGI-S) – Skala wurde auch mit Olanzapin/Samidorphan im Vergleich zu Placebo beobachtet (P = .002)., Alle Teilnehmer, die den doppelblinden Teil von ENLIGHTEN-1 abgeschlossen hatten, waren berechtigt, an einer offenen Studie über Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Dauerhaftigkeit der Wirkung teilzunehmen, in der die Teilnehmer Olanzapin/Samidorphan für weitere 12 Monate erhielten.33
ENLIGHTEN-2 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie, in der das Gewichtszunahmeprofil von Olanzapin/Samidorphan im Vergleich zu Olanzapin über 6 Monate bei Patienten mit stabiler Schizophrenie bewertet wurde.,34 Teilnehmer mit stabiler Schizophrenie (n = 561) wurden randomisiert (1:1), um entweder Olanzapin/Samidorphan oder Olanzapin zu erhalten. Die Studie hatte 2 primäre Endpunkte: (1) prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten und (2) den Anteil der Teilnehmer mit 10% oder mehr Gewichtszunahme gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt bewertete den Anteil der Patienten mit 7% oder mehr Gewichtszunahme gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten., ENLIGHTEN-2 traf beide co-primären Endpunkte mit Patienten in der Olanzapin-Behandlungsgruppe mit einer 57% höheren mittleren Gewichtsveränderung nach 6 Monaten im Vergleich zur Olanzapin/Samidorphan-Behandlungsgruppe (6, 59% Olanzapin vs 4, 21% Olanzapin/Samidorphan; P = .003).34,35 Außerdem hatten Patienten in der Olanzapin-Behandlungsgruppe nach 6 Monaten fast das doppelte Risiko, 10% oder mehr ihres Ausgangsgewichts zuzunehmen, verglichen mit der Olanzapin/Samidorphan-Behandlungsgruppe (29.8% Olanzapin vs 17.8% Olanzapin/Samidorphan; P = .003).,34 In ähnlicher Weise hatten Patienten in der Olanzapin-Behandlungsgruppe nach 6 Monaten ungefähr das doppelte Risiko, 7% oder mehr ihres Körpergewichts zu gewinnen, verglichen mit Olanzapin/Samidorphan (42, 7% Olanzapin vs 27, 5% Olanzapin/Samidorphan; P = .001). Die Sicherheit wurde auch in ENLIGHTEN-2 bewertet; Insgesamt schlossen 62,4% der Olanzapin / Samidorphan-Teilnehmer die Studie ab, verglichen mit 63,8% der Olanzapin-Teilnehmer., Die häufigsten AEs, die für Olanzapin/Samidorphan berichtet wurden, waren Gewichtszunahme, Somnolenz und Mundtrockenheit im Vergleich zu Olanzapin, die Gewichtszunahme, Somnolenz und erhöhten Appetit waren. Schwerwiegende AEs wurden in 2,5% der Olanzapin-Behandlungsgruppe und 3,6% der Olanzapin/Samidorphan-Behandlungsgruppe während des 6-monatigen Versuchszeitraums beobachtet.34 Ein neuer Arzneimittelantrag wurde genehmigt, und das Medikament hat ein verschreibungspflichtiges Arzneimittelgebührengesetz Datum November 15, 2020.,35,36
Paliperidon
Langwirksame injizierbare (LAI) Antipsychotika mit längerer Wirkungsdauer sind in der Entwicklung, um die Adhärenz bei Patienten mit Schizophrenie zu verbessern. Derzeit sind einmal monatlich und dreimonatlich intramuskuläre injizierbare Formulierungen von Paliperidon verfügbar.37 Der Hersteller führt derzeit eine Phase-3-Studie für eine Formulierung von Paliperidonpalmitat durch, die alle 6 Monate verabreicht werden kann., Derzeit sind 841 Patienten an der 3-teiligen Studie beteiligt, die aus einer Screening -, Erhaltungs-und Doppelblindphase mit einem primären Endpunkt bis zum Rückfall besteht. In der Doppelblindphase erhalten die Patienten entweder alle 3 Monate Paliperidon oder alle 6 Monate Paliperidon. Die Studie wird voraussichtlich im August 2020.38
Pimavanserin
Pimavanserin ist ein 5-HT2A-inverser Agonist, der derzeit zur Behandlung von Psychosen im Zusammenhang mit Parkinson zugelassen ist., Pimavanserin wurde in der Phase-3-ENHANCE-Studie als Ergänzung zur antipsychotischen Behandlung bei Patienten mit verbleibenden positiven Symptomen untersucht.39 Die Zugabe von Pimavanserin zeigte einen konsistenten Trend zur Verbesserung der psychotischen Symptome; Die Ergebnisse für den primären Endpunkt, Änderung des PANSS-Gesamtpunkts gegenüber dem Ausgangswert, erreichten jedoch keine statistische Signifikanz (P = .0940). Pimavanserin wurde gut vertragen und zeigte ähnliche AEs im Vergleich zu Placebo (40,4% gegenüber 36,9%). Die häufigsten AEs (≥5%) waren Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Schlaflosigkeit., Außerdem traten im Vergleich zu Placebo keine statistisch signifikanten Unterschiede in Vitalzeichen, Gewicht, Stoffwechselprofil oder EPS auf. Nur 1% der Patienten in jedem Arm berichteten über schwerwiegende AEs, und das Absetzen war bei 2, 5% für Pimavanserin und 0% für Placebo gering. Obwohl Pimavanserin im primären Endpunkt keine statistische Signifikanz erreichte, gab es signifikante Veränderungen in sekundären Endpunkten, die eine negative Symptomverbesserung messten.40 Pimavanserin befindet sich derzeit in Phase-2-Entwicklung für seinen Nutzen als Ergänzung bei der Behandlung negativer Symptome von Schizophrenie., Der primäre Endpunkt, der untersucht wird, ist die Änderung der negativen Symptombewertung-16 (NSA-16) Gesamtpunktzahl vom Ausgangswert bis Woche 26.41 Topline-Ergebnisse der Studie zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des NSA-16-Scores im Vergleich zu Placebo (-10.4 vs -8.5; P = .0043).42 Weitere Ergebnisse wurden noch nicht veröffentlicht.
Risperidon in situ Microparticle (ISM)
ISM ist ein technologischer Fortschritt, der die Freisetzung von Arzneimitteln ermöglicht, die auf der In situ-Formulierung biologisch abbaubarer Matrizen nach der Verabreichung eines flüssigen Trägers basieren., ISM ermöglicht es, therapeutische Blutspiegel von LAI-Antipsychotika zu erreichen, ohne dass anfängliche orale Antipsychotika, Beladungsdosen oder Booster-Injektionen gleichzeitig verwaltet werden, was möglicherweise die Adhärenz verbessert.4 Topline-Ergebnisse für PRISMA-3, eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit Risperidon-ISM, wurden kürzlich veröffentlicht.In dieser Studie wurde einmal monatlich intramuskuläres Risperidon ISM bei 438 Patienten mit akut verschlimmerter Schizophrenie untersucht., Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl die 75-mg-und 100-mg zur einmal monatlichen Dosen zeigte eine statistisch signifikante Verbesserungen (P <.0001) im Vergleich zu Placebo-Injektionen im PANSS und CGI nach 12 Wochen.43 Vollständige Ergebnisse wurden noch nicht veröffentlicht.
Roluperidon (MIN-101)
Roluperidon ist ein zyklisches Amidderivat, das entwickelt wurde, um die negativen Symptome von und kognitive Dysfunktion bei Schizophrenie. Das Mittel ist ein Antagonist von σ-2 und 5-HT2A und hat eine geringe Affinität zu dopaminergen, muskarinischen, cholinergen und histaminergen Rezeptoren.,44,45 Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 3 zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Roluperidon bei 501 erwachsenen Patienten mit negativen Symptomen einer Schizophrenie ist derzeit im Gange.46 Das primäre Ziel ist es, die Wirksamkeit von 32 mg/Tag und 64 mg/Tag von Roluperidon im Vergleich zu Placebo über 12 Wochen über eine Änderung des PANSS Marder negative Symptoms Factor Score zu bewerten. Der voraussichtliche Abschluss der Studie ist Januar 2021, und es wird erwartet, dass im zweiten Quartal 2020 Top-Ergebnisse gemeldet werden.,46
Spurenamin-assoziierter Rezeptor 1 (TAAR-1) Agonisten
TAAR-1 ist ein G-Protein—gekoppelter Rezeptor, der im Zentralnervensystem, Riechepithel und verschiedenen anderen Geweben vorkommt.4 Der TAAR-1-Rezeptor wird über endogene Spurenamine aktiviert, die monoaminergen Neurotransmittern strukturell ähnlich sind. Agonisten des TAAR-1-Rezeptors umfassen Amphetamin und Methamphetamin. Darüber hinaus scheint der TAAR-1-Rezeptor am meisten auf Dopamin zu reagieren, gefolgt von Glutamin, verglichen mit Tryptamin, Noradrenalin und Serotonin.,4 Aufgrund dieser Merkmale werden TAAR-1-Agonisten zur Behandlung von Schizophrenie gezielt eingesetzt.47,48 Zwei TAAR-1-Agonisten befinden sich derzeit in der Entwicklung: SEP-363856 und R05263397. 47,49
Im Mai 2019 erhielt SEP-363856 von der FDA die bahnbrechende Bezeichnung als neuartiges Mittel zur Behandlung von Schizophrenie.Der Durchbruchstatus wurde auf der Grundlage der entscheidenden Phase-2-Daten zusammen mit Daten aus einer sechsmonatigen Open-Label-Erweiterungsstudie 2018 (SEP361-202) gewährt, in der Sicherheit und Verträglichkeit bewertet wurden., Die Phase-2-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit flexibler Dosis, die über 4 Wochen bei 245 Krankenhauspatienten durchgeführt wurde. Die Teilnehmer erhielten entweder SEP-363856 (50 mg/Tag oder 75 mg/Tag) oder placebo. SEP-363856 erfüllte seinen primären Endpunkt mit einer statistisch signifikanten und klinisch signifikanten Verbesserung des PANSS im Vergleich zu Placebo in Woche 4 (-17,2 vs -9,7; P = .001; Wirkung Größe, 0.45)., Darüber hinaus gab es klinisch signifikante Verbesserungen der sekundären Endpunkte, einschließlich CGI – S-Score, PANSS positive Subscale Score, PANSS negative Subscale Score und PANSS allgemeine Psychopathologie Subscale Score. Die häufigsten AEs waren Somnolenz, Unruhe, Übelkeit, Durchfall und Dyspepsie für SEP-363856. Andere Bedenken wie Veränderungen des Körpergewichts, des Blutzuckers, der Lipide und des Prolaktinspiegels waren mit Placebo vergleichbar.,51 Im September 2019 wurde das Phase-3-Studienprogramm Developing Innovative Approaches for Mental Disorders (DIAMOND) gestartet, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von SEP-363856.52 zu demonstrieren Das Phase-3-Programm wird 4 Studien (DIAMOND 1-4) umfassen und mehr als 1000 Jugendliche und Erwachsene mit Schizophrenie einschreiben; Es hat ein Zielabschlussdatum von 2022.52
Schlussfolgerungen
Schizophrenie betrifft einen kleinen Prozentsatz der Patienten in den Vereinigten Staaten., Derzeit zugelassene pharmakologische Wirkstoffe konzentrieren sich hauptsächlich auf die Modulation von Dopamin, so dass Patienten mit Schizophrenie erhebliche Restsymptome bewältigen können. Suboptimale Behandlung, signifikante AEs und Herausforderungen im Zusammenhang mit Nichtadhärenz erfordern neue Mittel, um Schizophrenie besser zu behandeln. Um diese Bedenken auszuräumen, werden viele Untersuchungsmittel untersucht, um die Gesamtbehandlung, negative Symptome, kognitive Dysfunktion, Adhärenz, antipsychotische AE-Profile und resistente und/oder behandlungsresistente Schizophrenie zu verbessern., Neue Behandlungsstrategien wie Modulatoren von Serotonin und Glutamat, Agonisten von TAAR-1 und Antagonisten von σ-2 sowie neue Darreichungsformen, die bei der Einhaltung helfen, können das Leben und die Ergebnisse von Personen mit Schizophrenie verbessern.
Autor Zugehörigkeit: Megan Maroney, PharmD, BCPP, ist ein klinischer associate professor, Ernest Mario School of Pharmacy Rutgers, Die State University of New Jersey, Piscataway, NJ; klinische psychiatrische Apotheker, Monmouth Medical Center, Long Branch, New Jersey.,
Finanzierungsquelle: Diese Aktivität wird durch ein Bildungsstipendium von Alkermes, Inc. unterstützt.,r Novus Medical Education
die Urheberschaft Informationen: Konzept und design, Datenerfassung, Analyse und interpretation von Daten; die Abfassung der Handschrift; kritische überarbeitung des Manuskripts für wichtige geistige Inhalte, supervision.,
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Medical writing und redaktionelle Unterstützung: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA.