Erhöhte Ceruloplasminspiegel im Serum sind mit einer höheren Impulsivität bei Menschen mit Parkinson-Krankheit verbunden

Hintergrund. Erhöhte Impulsivität wurde bei einer Untergruppe von Menschen mit Parkinson-Krankheit (PwP) berichtet und gilt als Risikofaktor für die Entwicklung von Impulskontrollstörungen (ICDs). Gegenwärtig gibt es jedoch keine anerkannten biochemischen Marker für erhöhte Impulsivität. Zielen. Um festzustellen, ob Ceruloplasmin, ein Serummarker, der an der Regulation der Eisen-und Kupferhomöostase beteiligt ist, mit einer Merkmalsimpulsivität bei PwP assoziiert ist. Methoden., Die Studie gemessenen serum-ceruloplasmin und Impulsivität mit der Barratt Impulsivität Scale (BIS-11) in einer australischen Kohorte von 214 PwP. Multivariate allgemeine lineare Modelle (GLMs) wurden verwendet, um zu identifizieren, ob höhere Serum-Ceruloplasminspiegel (>75th perzentil) signifikant prädiktiv für BIS-11-Werte waren. Suchergebnisse. Serum ceruloplasmin war höher bei Frauen mit PD () und assoziiert mit MDS-UPDRS III, Hoehn und Jahr, und ACE-R-Scores ()., Bei der Korrektur von Kovariaten waren höhere Serum-Ceruloplasmin-Konzentrationen mit der nichtplanmäßigen Impulsivität 2. Ordnung und mit den Selbstkontroll-und kognitiven Komplexitätsimpulsivitätsdomänen 1. Ordnung assoziiert. Rückschlüsse. Höhere Ceruloplasminspiegel im Serum sind unabhängig voneinander mit einer erhöhten nichtplanmäßigen Impulsivität bei PwP verbunden. Daher können Serum-Ceruloplasminspiegel einen klinischen Nutzen als Marker für eine erhöhte Impulsivität bei PD haben.

1., Einleitung

Impulsives Verhalten bei Menschen mit Parkinson-Krankheit (PD) hat zunehmend Anerkennung als belastende neuropsychiatrische Manifestation von PD gefunden. Es ist bekannt, dass Impulsivität von Natur aus ein mehrdimensionales Konstrukt ist, wahrscheinlich aufgrund der Komplexität von Persönlichkeitskonstrukten . Zuvor wurde gezeigt , dass PwP impulsivere Verhaltensweisen aufweist, die manchmal als erhöhte Impulsivität bezeichnet werden. Es wurde auch festgestellt , dass PwP bei einer Reihe von Maßnahmen der Reaktionshemmung, die ein integraler Bestandteil der Impulsivität ist, schlecht abschneidet., In einer Teilmenge von PwP identifiziert, stellt erhöhte Impulsivität einen Risikofaktor für eine Vielzahl von Impulskontrollstörungen (ICDs) dar . Es wird angenommen, dass eine Reihe von ICDs auf dopaminerge Therapien zurückzuführen sind, die hauptsächlich zur Linderung der motorischen Defizite von PD wie Dopaminagonisten (DAs) angewendet werden . Trotz der starken Assoziation zwischen Impulsivität und ICDs kann PwP auch ohne ICD eine erhöhte Impulsivität manifestieren . Diese Beobachtungen stellen Impulsivität in PwP auf einem Spektrum von Schweregrad dar und führen einen Faktor einer möglichen Verschlechterung durch den Krankheitsverlauf ein., PwP zeigt häufig Symptome einer leichten kognitiven und motorischen Enthemmung, die sich letztendlich im Laufe der Zeit als pathologischer ICD manifestieren .

Während sich mehrere Studien auf die Identifizierung demografischer Risikofaktoren für den Beginn von Impulsivität und ICDs bei PD konzentriert haben , hat bisher keiner Serummarker als prädiktive oder assoziierte Impulsivitätsfaktoren bei PD untersucht., Frühere Forschungen haben eine Beziehung zwischen PD-und Serumspiegeln von Ceruloplasmin, einem Multicopper-Ferroxidase-Enzym , das für den zellulären Eisenausfluss aus dem Zentralnervensystem (ZNS) erforderlich ist, vorgeschlagen, aber die Beziehung zur Impulsivität nicht untersucht. In einer Studie mit Magnetresonanz-suszeptibilitätsgewichteter Phasenbildgebung wurde eine enge Korrelation zwischen dem nigralen Eisengehalt und dem Ceruloplasminspiegel im Serum festgestellt, wobei PD-Probanden mit reduzierten Ceruloplasminspiegeln im Serum einen signifikant höheren Eisengehalt aufwiesen als diejenigen mit normalen Ceruloplasminspiegeln und gesunde Kontrollen ., Daher können niedrige Ceruloplasminspiegel mit einer erhöhten zerebralen Eisenablagerung bei PD verbunden sein, obwohl nicht klar ist, ob dies eine Rolle bei der Verschlimmerung des neurodegenerativen Prozesses spielt. Im Gegenteil, erhöhte Ceruloplasminspiegel wurden mit einer Reihe von psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht, wie Schizophrenie und Zwangsstörungen (OCD), bei denen auch impulsives Verhalten auftreten kann ., Darüber hinaus wurden Symptome einer Psychose und eines Schizophrenie-ähnlichen Verhaltens auch in ausgewählten Fällen mit Aceruloplasminämie berichtet, einem Zustand, der durch ein vollständiges Fehlen von funktionellem Ceruloplasmin gekennzeichnet ist . Obwohl es unklar bleibt, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen Ceruloplasminspiegeln und psychiatrischen Störungen besteht, wird angenommen, dass eine Ceruloplasmin-Dysfunktion die Kupferhomöostase stört . Diese Störung kann zur Dopamin-Dysregulation beitragen, ein herausragendes Merkmal dieser psychiatrischen Störungen und impulsiven Verhaltensweisen ., Es ist nicht bekannt, ob Ceruloplasminspiegel einen Einfluss auf das Fortschreiten der kognitiven Beeinträchtigung haben.

Angesichts der Beziehung zwischen Ceruloplasmin, PD und psychiatrischen Störungen im Zusammenhang mit der Dopamin-Dysregulation sollte in der vorliegenden Studie festgestellt werden, ob ein Zusammenhang zwischen Serum-Ceruloplasminspiegeln und Impulsivität besteht. Impulsivität und impulsives Verhalten wurden in einer Kohorte von PwP unter Verwendung der Barratt-Impulsivitätsskala 11 (BIS-11) bewertet, die in PD umfassend verwendet und validiert wurde .

2. Methoden

2.1., Teilnehmer

Insgesamt 214 Personen mit idiopathischer PD (IPD) wurden im Rahmen des Australian Parkinson ‚ s Disease Registry (APDR) nacheinander aus drei Kliniken für Bewegungsstörungen in ganz Australien rekrutiert. Alle waren ambulant und unabhängig mit Aktivitäten des täglichen Lebens, und von keinem war bekannt, dass er eine andere neurologische oder psychiatrische Störung hatte. Darüber hinaus konnten Personen mit aktiven entzündlichen Zuständen durch Standardbluttests bestimmt und ausgeschlossen werden., Alle Teilnehmer wurden von einem Neurologen für Bewegungsstörungen untersucht und kognitiv bewertet, bevor sie in die Studie aufgenommen wurden, um die Diagnose gemäß den UK Brain Bank-Kriterien für IPD zu überprüfen . Die Studie wurde vom Sir Charles Gairdner Hospital Human Research and Ethics Committee (Genehmigungsnummer 2006/073) genehmigt und von allen Teilnehmern gemäß den Richtlinien des National Health and Medical Research Council of Australia schriftlich genehmigt.

2.2., Klinische Bewertungen

Motorische Symptome und der Schweregrad der Erkrankung wurden im „ON“-Zustand unter Verwendung der MDS-Unified Parkinson ‚ s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Part III und der Hoehn and Jahr Scale bewertet . Darüber hinaus wurde jeder Teilnehmer von einem klinischen Psychologen bewertet und eine Reihe neuropsychologischer Bewertungen abgeschlossen. Kognition wurde anhand der Addenbrooke ‚ s Cognitive Examination Überarbeitet (ACE-R), wie zuvor beschrieben , einen empfindlichen test der Kognition, effizient angewendet in der klinischen Forschung oder Einstellung ., Es wurde festgestellt, ob Patienten Levodopa und/oder Dopaminagonisten einnahmen. Die Klasse der PD-Medikamente (Carbidopa, Madopar, Sinemet, Stalevo, Entacapon, Selegilin und Rasagilin) und die Dosierung wurden aufgezeichnet; Alle PD-Medikamente wurden dann in eine Levodopa-äquivalente Gesamtdosis (LEDD) umgewandelt. Teilnehmer, die D2-Dopaminagonisten (Pramipexol, Rotigotin oder Apomorphin) einnahmen, wurden aufgrund ihrer bekannten Assoziation mit dem ICD-Risiko aufgezeichnet und als Kovariat betrachtet.

2.3., Beurteilung der Impulsivität

Das BIS-11 wurde als validierter Selbstberichtsfragebogen zum Screening der Impulsivität verwendet . Das BIS-11 besteht aus 30 Fragen, die auf einer Vier-Punkte-Skala bewertet wurden, wobei jedes Element einer der drei BIS-11-Domänen 2.Ordnung entspricht. Insgesamt wurden BIS-11-Scores als Summe dieser 30 Scores berechnet (was eine Gesamtpunktzahl von 120 ergibt), wobei höhere Scores eine größere Impulsivität anzeigen. Die Summe von 2. Ordnung BIS-11 Ruhezustand, motor und nonplanning domains verwendet wurden, um zu berechnen, Teilnehmer‘ – BIS-11 2. Ordnung domain erzielt., BIS-11 2. Ordnung attentional erzielt wurden, erzielte aus einem maximum von 32, und motor und nonplanning erzielt wurden beide schossen aus maximal 44.

2.4. Blutentnahme und Serumanalyse

Nüchternblutproben wurden vor klinischen Untersuchungen von Teilnehmern entnommen. Zur Blutentnahme wurden 10 ml Vollblut durch mediane kubitale Venenpunktion entnommen und in einem Standard BD EDTA vacutainer® (Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, N. J.) gelagert., Die Serum-Ceruloplasmin-Konzentrationen wurden mit standardisierten immunoturbidimetrischen Bestimmungsassays der staatlichen Pathologiedienste quantifiziert, die alle bei der National Association of Testing Authorities (NATA) für medizinische Tests registriert sind.

2.5. Datenanalyse

Gesammelte Daten wurden mit IBM-SPSS (v. 26, IBM Corporation) analysiert. Für alle statistischen Tests wurde ein signifikanter Nennwert von ≤0,05 verwendet. Variablen wurden unter Verwendung von Mittelwert und Standardabweichung (in Klammern, SD) oder Häufigkeit und Prozent (in Klammern,%) beschrieben., Die Normalität wurde mit dem Shapiro–Wilk-Test bewertet, wobei die nachfolgenden klinischen Merkmale gegebenenfalls mit unabhängigen Proben analysiert wurden T-Test, Mann-Whitney U, oder Chi-Square,. Ceruloplasmin-Blutspiegel wurden in normale (0-75. Perzentil) und hohe (>75. Perzentil) Gruppen dichotomisiert. Gesamt, 2. Ordnung und 1. Ordnung BIS-11-scores wurden als Teilnehmer der Ergebnisse der Maßnahmen. Gegebenenfalls wurde eine univariate Analyse oder ein Mann-Whitney-U-Test durchgeführt, um Unterschiede zwischen Ceruloplasmin-Gruppen zu identifizieren., Cohens d ESs wurden für die mittleren Unterschiede berechnet, wobei ein ES von 0,20 als klein, 0,50 mittel und 0,80 groß angesehen wurde. Generalisierte lineare Modelle (GLMs) wurden durchgeführt, um die analyse der Beziehungen zwischen serum-ceruloplasmin und Impulsivität, mit der korrigierten Modelle, die Kontrolle für störvariablen. Insgesamt BIS-11-scores und BIS-11 1. und 2. Ordnung domain erzielt wurden als separate Endpunkte. Restparzellen wurden für alle Modelle untersucht, und es wurden keine Verstöße festgestellt.

3. Ergebnisse

3.1., Serum-Ceruloplasminspiegel und klinische Merkmale der PD-Kohorte

Klinische Bewertungen, demografische Informationen, Medikamente, motorische und kognitive Funktionen sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Kohorte wurde von Männern dominiert, mit einem Durchschnittsalter bei der Beurteilung von 64,4 Jahren und einer Krankheitsdauer von 8,9 Jahren. Zum Zeitpunkt der Beurteilung nahmen 46,3% der Personen DAs ein und hatten eine durchschnittliche LEDD von 884,93 mg/Tag. Insgesamt zeigte die Kohorte einen mittleren gesamtmotorischen Score (MDS-UPDRS III) von 19.81 (±14.03), ein Durchschnitt von 1.69 (±0.,96) auf der H&Y-Skala und einem mittleren ACE-R von 88.55 (±10.57) (Tabelle 1). Die Ceruloplasminspiegel im Serum reichten von 0, 10 g/l bis 0, 49 g / l; Frauen schienen eine größere Variabilität der Verteilung zu zeigen als Männer. Darüber hinaus waren die mittleren Werte bei Frauen signifikant höher (0,29 ± 0,07) als bei Männern (0,24 ± 0,05; ). Für die anschließende Analyse wurden die Ceruloplasminspiegel in normale (0-75. Perzentil) und hohe (>75. Perzentil) Gruppen dichotomisiert.

3.2., Die nichtplanmäßige Impulsivität ist mit hohen Ceruloplasminspiegeln verbunden

Analysen der Beziehungen zwischen Ceruloplasminspiegeln und Impulsivität umfassten folglich Kovariaten, die in Tabelle 3 identifiziert wurden. Patienten mit hohem Ceruloplasmin hatten signifikant höhere nichtplanungsassoziierte Impulsivität 2.Ordnung () und verwandte Selbstkontrolle 1. Ordnung () und kognitive Komplexität () Elemente des BIS-11 (Tabelle 3). In Modellen, die Kovariaten korrigierten, blieben signifikante Unterschiede in Nonplaning () 2.Ordnung, kognitive Komplexität 1. Ordnung () und Selbstkontrolle 1. Ordnung ()., Somit waren solche Unterschiede unabhängig von Geschlecht und anderen störenden Variablen. Es wurden keine signifikanten Assoziationen zwischen Ceruloplasminspiegeln und den aufmerksamkeits-oder motorischen Impulsivitätsdomänen festgestellt (Tabelle 3). Die BIS-11-Gesamtwerte waren in der Ceruloplasmin-Gruppe mit hohem Ceruloplasmin-Wert höher, erreichten jedoch keine statistische Signifikanz.

4. Diskussion

Impulsives Verhalten wird in einer Teilmenge von PwP gut erkannt und es wird angenommen , dass es der Entwicklung von durchdringenderen ICDs zugrunde liegt, die sich als pathologisches Glücksspiel sowie hypersexuelles und anderes Verhalten manifestieren können ., Während klinische Richtlinien und Skalen für die Identifizierung und Diagnose von ICDs entwickelt wurden, ist die subklinische Impulsivität bei PwP viel weniger genau definiert und schwer zu identifizieren und zu kategorisieren. Darüber hinaus hängt die Identifizierung erhöhter Impulsivität stark von der Selbstberichterstattung ab, wobei Patienten häufig nur ungern impulsives Verhalten aufgrund von Verlegenheit melden und sich ihrer Existenz oft nicht bewusst sind., Daher würde die Identifizierung eines Serummarkers als nützliches klinisches Instrument zur objektiven Identifizierung von Personen dienen, bei denen ein höheres Risiko für die Entwicklung von ICDs besteht, insbesondere von Personen, die mit einem DA behandelt werden. Hier zeigen wir, dass hohe Serum-Ceruloplasminspiegel signifikant mit der nichtplanmäßigen Impulsivität bei PwP zusammenhängen, was darauf hindeutet, dass Serum-Ceruloplasmin als geeigneter Marker für die Impulsivität bei PD dienen kann.,

In der Leber synthetisiert, ist Ceruloplasmin am Plasmakupfertransport beteiligt und wird auch als Ferroxidaseenzym angesehen, das hochgiftiges Eisen in seine ungiftige Eisenform metabolisiert . Innerhalb des ZNS wird Ceruloplasmin auf der Oberfläche von Astrozyten exprimiert und ist integraler Bestandteil der Mobilisierung und des Ausflusses von Eisen in normalen, gesunden Zuständen, wodurch die Ansammlung von toxischem Eisen im Gehirn verhindert wird . Es wurde berichtet, dass Serum Ceruloplasmin bei PwP im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen reduziert ist, obwohl die Beweise etwas inkonsistent sind., Diese Reduktion von Ceruloplasmin kann Beeinträchtigungen der Ferroxidaseaktivität von Ceruloplasmin widerspiegeln, die postuliert werden, um eine Ansammlung von toxischem Eisen innerhalb der Substantia nigra von PwP zu fördern und wiederum den neurodegenerativen Prozess zu beschleunigen . Andere Studien haben jedoch berichtet, dass erhöhtes Ceruloplasmin ein Merkmal ist, das häufig mit entzündlichen Zuständen und minderwertigen chronischen Entzündungen assoziiert ist, wobei seine Synthese durch entzündliche Zytokine und Lipopolysaccharid induziert wird ., Eine solche Literatur stimmt mit der zunehmend akzeptierten Vorstellung überein, dass chronische Neuroinflammation eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von PD spielt .

Bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen, insbesondere Schizophrenie und Zwangsstörungen, wurde über ein erhöhtes Serum-Ceruloplasmin berichtet . Eine häufige Darstellung innerhalb dieser neuropsychiatrischen Störungen ist Impulsivität . Mehrere Studien haben gezeigt , dass Patienten mit Schizophrenie ein höheres Maß an Impulsivität aufweisen, wie vom BIS-11 und den Stop-Signal-und Delay-Discounting-Aufgaben bewertet ., Obwohl die Ergebnisse darüber, ob die Impulsivität der OCD zugrunde liegt, diskrepant sind, haben einige Studien berichtet, dass OCD-Patienten auch bei Selbstberichtsmessungen der Impulsivität, einschließlich BIS-11, eine höhere Punktzahl erzielen . Daher ist es nicht verwunderlich, dass erhöhtes Ceruloplasmin in der vorliegenden PD-Kohorte mit einer höheren Impulsivität assoziiert war.

Wenn die verschiedenen Domänen der Impulsivität auf eine Assoziation mit Ceruloplasminspiegeln analysiert wurden, zeigte die GLM-Analyse eine signifikante Beziehung zwischen Serum-Ceruloplasminspiegeln und BIS-11-Domänen 1.und 2. Ordnung in Bezug auf nichtplanerische Impulsivität., Nichtplanerische Impulsivität bezieht sich auf einen Mangel an zukünftiger Planung und Berücksichtigung langfristiger Konsequenzen, die mit alternativen Entscheidungen verbunden sind, und spiegelt sich in einer Tendenz zur gegenwärtigen Orientierung wider . Im Allgemeinen ist eine erhöhte nichtplanerische Impulsivität mit abgestumpfter Belohnungserwartung und verminderter Toleranz für verzögerte Belohnungen verbunden („erhöhte Verzögerungsabzinsung“). Themen, die nichtplanerische Impulsivität zeigen, können sofortige, oft monetäre Belohnungen begünstigen, und als solche, nichtplanerische Impulsivität wurde mit Spielsucht in Verbindung gebracht ., Ein ähnlicher Trend wurde bei PwP mit pathologischem Glücksspiel gezeigt, die auch bei Maßnahmen der nichtplanerischen Impulsivität höher punkten als PwP ohne pathologisches Glücksspiel . Daher kann Serum-Ceruloplasmin als spezifischer Marker für die nichtplanmäßige Impulsivität bei PwP dienen und bei der Identifizierung von Verhaltensweisen helfen, die mit einer aberranten Belohnungsverarbeitung verbunden sind. Wichtig ist, dass es daher schädliche Verhaltensweisen wie pathologisches Glücksspiel kennzeichnen kann, Dies ist eine der am weitesten verbreiteten Formen von ICD in PwP .,

Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um einen potenziellen Mechanismus aufzuklären, der der Beziehung zwischen Ceruloplasmin und Impulsivität bei PD zugrunde liegen kann. Wir gehen jedoch davon aus, dass Ceruloplasmin die physiologische Dopaminregulation in ähnlicher Weise wie bei schizophrenen Patienten stören kann, was zur Bildung eines hyperdopaminergen Zustands führt. In der Tat scheint die Dopaminfunktionsstörung eine zentrale Rolle bei der Entwicklung der Impulsivität bei PD zu spielen ., Zum Beispiel haben PET-Studien in einer Teilmenge von PwP, die impulsiv-zwanghaftes Verhalten zeigen, gezeigt, dass es Dopamin-Überempfindlichkeit in mesolimbischen Bereichen gibt, begleitet von einer Erhöhung der Dopaminrezeptordichte . Es muss jedoch beachtet werden, dass diese Neuroadaptationen sekundär zur langfristigen Verabreichung von dopaminergen Medikamenten wie DAs und Levodopa sein könnten . Nichtsdestotrotz war LEDD in der aktuellen Kohorte nicht mit Impulsivitätsmaßnahmen assoziiert, was darauf hindeutet, dass Ceruloplasmin unabhängig von den Wirkungen dopaminerger Medikamente mit Impulsivität assoziiert sein kann.

5., Einschränkungen

Eine Reihe von Einschränkungen der aktuellen Studie sind zu beachten. Erstens kann die selbstberichtete Natur des BIS-11 als validiertes Maß für das Konstrukt der Impulsivität ein gewisses Maß an Voreingenommenheit in den gesammelten Reaktionen hervorrufen, da Patienten tendenziell sozial wünschenswertere Antworten liefern und weniger geneigt sind, impulsives Verhalten zuzugeben., Obwohl das Fehlen einer gesunden Kontrollgruppe für die neuropsychologischen Studien als Einschränkung angesehen werden kann, beeinträchtigt dies nicht das Hauptziel und das Ergebnis unserer Studie, bei der festgestellt werden sollte, ob ein Zusammenhang zwischen Serum-Ceruloplasminspiegeln und Impulsivitätsmaßen besteht in einer sorgfältig untersuchten PD-Kohorte. Schließlich kann erhöhtes Ceruloplasmin eine Folge von infektiösen und entzündlichen Zuständen sein; Solche Informationen wurden jedoch in dieser retrospektiven Kohorte nicht gesammelt, da sie als außerhalb des Zielbereichs lagen., Während einer Einschränkung bleibt der Zusammenhang zwischen erhöhter Impulsivität und Serum-Ceruloplasmin bestehen, unabhängig von der Ursache der erhöhten Serum-Ceruloplasminspiegel.

6. Schlussfolgerung

Bis heute ist dies die erste Studie, die den Zusammenhang zwischen Serum-Ceruloplasmin-Spiegeln und Impulsivität bei PwP untersucht. Unsere Ergebnisse in dieser PD-Kohorte haben gezeigt, dass Teilnehmer mit hohen Ceruloplasminspiegeln höhere Impulsivitätswerte auf der BIS-11-Skala aufwiesen, insbesondere in Bezug auf nichtplanmäßige Impulsivität und nicht in motorischen oder Aufmerksamkeitsimpulsbereichen., Obwohl Frauen höhere Ceruloplasminspiegel aufwiesen und in der Gruppe mit hohem Ceruloplasmin vorherrschten, war die Assoziation mit der Impulsivität geschlechtsunabhängig. Die Art dieser Assoziation bleibt unklar, es wird jedoch vorgeschlagen, dass Änderungen der Eisen-und Kupferhomöostase und der Dopaminregulation in den Basalganglien und im limbischen System eine Rolle spielen können. Angesichts dieser Ergebnisse ist eine weitere Untersuchung in anderen PD-Kohorten auf der BIS-11-Skala sowie objektive Maßnahmen zur Impulsivität und Reaktionshemmung gerechtfertigt.,

Datenverfügbarkeit

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, stehen dem entsprechenden Autor auf angemessene Anfrage zur Verfügung.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass es bezüglich der Veröffentlichung dieses Papiers keine Interessenkonflikte gibt.

Anerkennungen

Die Studie wurde durch Stipendien/Forschungsförderung des Federal Cooperative Research Centre for Mental Health, des Perron Institute for Neurological and Translational Science und der University of Notre Dame Australia finanziert., Diese Forschung wurde durchgeführt, während MCB ein Richard Walter Gibbon Medical Research Stipendium und ein Stipendium des Australian Government Research Training Program an der University of Western Australia erhielt.

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