IND-Enabling Studies (Deutsch)
Eine aktive Investigational New Drug (IND) Antrag erforderlich, der von der US Food and Drug Administration (FDA), bevor Studien am Menschen durchgeführt werden können. Für neue Arzneimittel und sogar die meisten Folgeprodukte (neben Generika) müssen die Ergebnisse bestimmter nichtklinischer Studien, die als IND-Enabling-Studien bezeichnet werden, zusammen mit dem IND eingereicht werden, um den Drogenkonsum beim Menschen zu unterstützen., IND-Enabling-Studien helfen:
- Vorhersagen potenzieller Sicherheitsbedenken
- Ermöglichen Sie die Schätzung sicherer Anfangsdosen und Dosisbereiche für klinische Studien
- Identifizieren Sie Schlüsselparameter für die Überwachung
Was sind IND-Enabling-Studien?
IND-Enabling-Studien umfassen In vitro-und In vivo-Bewertungen, die zur Definition der pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften eines Arzneimittels beitragen. Dazu gehören Dosis – und Expositionsabhängigkeiten sowie die Reversibilität toxischer Wirkungen.,
zuständige Aufsichts-Anleitungen enthält International Council for harmonisation (ICH) M3(R2) „Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals“ und ICH auf S6 und S6 Addendum „Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals,“ verabschiedet durch die FDA.,
IND-enabling studies assess:
- Pharmakodynamik und Sicherheit Pharmakologie
- Pharmakokinetik, einschließlich Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung (ADME) und radiolabellierte Massenbilanz Studien
- Toxikologie, einschließlich Einzeldosis, wiederholte Dosis, Reproduktions-und Entwicklungstoxizität, und Genotoxizität Studien
Zusätzliche Studien, wie Immunotoxizität und lokale Verträglichkeit Studien, können auch erforderlich sein, um anfängliche menschliche studien, abhängig vom Medikament, Verabreichungsweg und Indikation.,
Während IND-Enabling-Studien anfängliche Studien am Menschen unterstützen, ist dies nicht das Ende der nichtklinischen Entwicklung. Im Gegenteil, die meisten Entwicklungsprogramme erfordern zusätzliche, oft langfristige, nichtklinische Studien, um das Potenzial für langfristige Toxizität (einschließlich Karzinogenität) zu charakterisieren. Juvenile Animal Studies können auch erforderlich sein, bevor das Medikament pädiatrischen Patienten verabreicht werden kann.
Welche IND-Enabling-Studien werden benötigt?,
Pharmakologie
IND-enabling safety Pharmakologische Studien bewerten die Auswirkungen eines Arzneimittels auf das Herz-Kreislauf -, Zentralnervensystem und die Atemwege bei Tieren. Primäre pharmakodynamische Studien werden im Allgemeinen auch einbezogen, um die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels zu definieren, einschließlich der Beziehungen zu Dosis und/oder Exposition.
Pharmakokinetik (PK)
IND-aktivierende PK-Bewertungen umfassen typischerweise In-vitro-Metabolismus-und Plasmaproteinbindungsstudien sowie systemische Expositionsstudien an derselben Spezies wie Toxizitätsbewertungen mit wiederholter Dosis., Während diese Studien im Allgemeinen ausreichen, um erste Studien am Menschen zu unterstützen, sind häufig zusätzliche Studien zur Charakterisierung von ADME, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Metaboliten erforderlich, bevor klinische Studien in späteren Phasen durchgeführt werden. Die Menge der benötigten Informationen hängt zum Teil von der Entwicklungsphase und dem Design der vorgeschlagenen klinischen Studie ab.
Toxikologie
Die Bewertung der indoktrinären Toxikologie kann sowohl akute (Einzeldosis) als auch Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosis umfassen., Akute Toxizitätsstudien werden im Allgemeinen an zwei Säugetierarten (einem Nicht-Nagetier) unter Verwendung des klinischen Verabreichungsweges und eines parenteralen Weges (z. B. intravenös oder subkutan) durchgeführt. Für diese Studien sollten Dosisstufen gewählt werden, die die Bestimmung einer maximal tolerierten Dosis (MTD) und eines Niveaus ohne beobachtete Nebenwirkungen (NOAEL) ermöglichen. Diese Parameter sind wichtig für die Vorhersage der menschlichen Sicherheit und für die klinische Dosisauswahl.
Akute Toxizitätsstudien können die primären IND-aktivierenden toxikologischen Studien sein, werden jedoch häufig mit toxikologischen Studien mit wiederholter Dosis kombiniert., Studien mit wiederholter Dosis sind mit einer ähnlichen Dauer und einem ähnlichen Verabreichungsweg wie die vorgeschlagene klinische Studie konzipiert.
Diese Studien sollten der Behandlungsdauer der vorgeschlagenen klinischen Studie am Menschen entsprechen oder diese überschreiten. Dosisstufen und Dosisschemata sollten so ausgewählt werden, dass beobachtete Expositionen (Cmax und AUC) bei nichtklinischen Spezies die erwarteten klinischen Expositionen angemessen abdecken.
Um das mutagene Potenzial eines Untersuchungsarzneimittels zu bestimmen, wird ein Genmutationstest (z. B. Ames-Test) durchgeführt, um klinische Einzeldosis-Studien zu unterstützen., Zusätzliche Chromosomenschädigungsbewertungen werden durchgeführt, um klinische Studien mit wiederholter Dosis zu unterstützen. Vollständige Genotoxizitätstests sollten vor Phase 2 abgeschlossen sein.
Abhängig vom Arzneimittel, Wirkmechanismus, Indikation und anderen Überlegungen können andere Toxizitätsstudien durchgeführt und mit dem ersten IND-Antrag eingereicht werden. Dazu können Reproduktionstoxizität (z. B. embryo-fetale Toxizität), Immuntoxizität, Phototoxizität und Missbrauch von Tests gehören. Langzeituntersuchungen zur Karzinogenität werden typischerweise nach der ersten Einrückung durchgeführt.,
Schlussfolgerungen
IND-Enabling-Studien werden durchgeführt, um potenzielle Toxizitätsrisiken vor Studien am Menschen zu bewerten und Startdosen für klinische Studien abzuschätzen. Wichtige IND-Enabling-Studien umfassen Pharmakologie, Pharmakokinetik und toxikologische Bewertungen.
Ein vollständiges IND-Enabling-Programm hängt von der Klasse des Arzneimittels, dem Verabreichungsweg, der geplanten Indikation und der geplanten Behandlungsdauer ab.
Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an einen unserer Experten, um die wichtigsten Aspekte eines nichtklinischen IND-Enabling-Programms zu besprechen.,
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