MEDSAFE (Deutsch)
Veröffentlicht: September 2012
PML: Eine Seltene, aber Schwerwiegende Krankheit
Arzt, Update 33(3): 21-23
im September 2012
Gemeinsam vorbereitet von Medsafe und die Australische Therapeutic Goods Administration
Immunmodulatorische Medikamente haben sich zu einer Klasse von Arzneimitteln, im Zusammenhang mit der Entwicklung von progressiver multifokaler leukoenzephalopathie (PML).
Das Bewusstsein für Risikofaktoren und das frühzeitige Erkennen von Symptomen ist wichtig, da eine frühzeitige Diagnose wahrscheinlich die Prognose verbessert1.
Was ist PML?,
PML ist eine seltene, aber oft tödliche demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). PML wird durch lytische Infektion von Oligodendrozyten und Astrozyten verursacht, was zu mehreren Bereichen der Demyelinisierung im ZNS führt.
PML-Läsionen sind typischerweise asymmetrische demyelinisierte Plaque-Bereiche mit unregelmäßigen Rändern, umgeben von Makrophagen und unregelmäßigen Astrozyten mit großen, multiplen Kernen2. Bei der Magnetresonanztomographie (MRT) zeigen die Läsionen in der Regel keine Ödeme, Mass Effect oder Gadolinium Enhancement, die bei Multipler Sklerose häufig sind2.,
Patienten mit PML können eine Vielzahl von Symptomen haben, darunter Muskelschwäche, sensorisches Defizit, kognitive Dysfunktion, Sprachstörungen und/oder Koordinations-und Gangschwierigkeiten.
Was verursacht PML?
PML wird durch ein menschliches Polyomavirus, das JC-Virus, verursacht. Das Virus wurde nach dem Patienten benannt, von dem das Virus ursprünglich kultiviert wurde, John Cunningham. Ungefähr 50% der Weltbevölkerung sind bis zum Alter von 20 Jahren mit dem Virus infiziert, obwohl die meisten asymptomatisch bleiben4., Nach einer anfänglichen Virusinfektion bleibt das Virus in den Nieren, im Knochenmark und im Lymphgewebe ruhig3.
Bei immungeschwächten Personen kann das Ruhevirus reaktivieren, in den Blutkreislauf gelangen und dann in das ZNS gelangen, wo es Oligodendrozyten und Astrozyten infiziert. Die Infektion dieser Zellen führt zum Zelltod, und die daraus resultierende Demyelinisierung erzeugt die neurologischen Anzeichen und Symptome von PML5.,
Viren, die aus den Gehirnen von Individuen mit PML isoliert wurden, weisen eine genomische Umlagerung im regulatorischen Bereich auf, die in den Stämmen, die für die anfängliche Infektion verantwortlich sind, nicht gefunden wird4, 5.
Was sind die Risikofaktoren?
Patienten, die immunsuppressiv sind oder eine Fehlfunktion des Immunsystems haben, haben ein höheres Risiko, PML zu entwickeln. Zellvermittelte Immunitätsstörungen sind die wichtigsten immunologischen Störungen, die Individuen für die Entwicklung von PML4 prädisponieren.,
PML-Fälle wurden bei Patienten mit HIV, lymphoproliferativen Störungen, Malignomen, Patienten mit immunsuppressiver Therapie nach fester Organtransplantation und bei rheumatischen Erkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes6, 7 berichtet.
Immunsuppressiva, die mit PML in Verbindung gebracht wurden, umfassen Cyclophosphamid, Kortikosteroide, Mycophenolatmofetil und monoklonale Antikörper einschließlich Natalizumab (Tysabri), Rituximab (Mabthera) und Alemtuzumab (MabCampath)8.
Wie wird PML diagnostiziert?,
Die Diagnose sollte bei jedem Patienten mit Risikofaktoren in Betracht gezogen werden, der progressive neurologische Anzeichen oder Symptome aufweist und einen MRT-Nachweis für mehrere charakteristische Läsionen aufweist. Die frühen Anzeichen von PML stehen häufig im Zusammenhang mit kognitiven Funktionsstörungen, die sich in mentaler Langsamkeit, Orientierungslosigkeit und Verhaltensänderungen manifestieren2. Motorische und sensorische Störungen, die durch Koordinationsstörungen, Gangstörungen, Ataxie, Hemiparese oder Sehdefizite gekennzeichnet sind, können ebenfalls zum Zeitpunkt der Vorstellung2 gefunden werden. Krampfanfälle, Sprachschwierigkeiten und Kopfschmerzen können auftreten, sind aber seltener., Diese Anzeichen und Symptome entwickeln sich im Laufe weniger Wochen und der Tod kann Wochen bis Monate nach der Diagnose auftreten.
Die Diagnose kann durch Nachweis von JC-Virus-DNA oder-Proteinen durch In-situ-Hybridisierung oder Immunhistochemie an einer Gehirnbiopsieprobe oder durch Nachweis von JC-Virus-DNA im Liquor durch quantitative PCR3 bestätigt werden. Ein negatives PCR-Ergebnis schließt jedoch die Diagnose von PML, besonders früh in der Krankheit, nicht aus.
Wie viele Fälle wurden gemeldet?
Bei einer Durchsuchung der australischen und neuseeländischen Datenbanken für unerwünschte Ereignisse wurden 27 PML-Berichte gefunden (Tabelle 1)., Viele dieser Berichte wiesen mehrere Risikofaktoren auf, darunter frühere oder gleichzeitige Immunsuppressionstherapien, Grunderkrankungen und Chemotherapie. Die meisten Berichte waren mit den monoklonalen Antikörpern Rituximab und Natalizumab assoziiert. Dies kann jedoch auf ein größeres Bewusstsein für PML in Verbindung mit diesen bestimmten Arzneimitteln zurückzuführen sein.
Tabelle 1: Australische und neuseeländische Berichte über PML im Zusammenhang mit immunmodulatorischen Arzneimitteln bis Juni 2012
| Medizin | Nr., of reports |
|---|---|
| Rituximab* | 13 |
| Natalizumab | 12 |
| Alemtuzumab | 1 |
| Cyclophosphamide* | 1 |
| Prednisolone* | 1 |
| Mycophenolate mofetil# | 1 |
| Tacrolimus# | 1 |
| Dexamethasone# | 1 |
*Co-suspect medicines in one report
#Co-suspect medicines in one report
How is PML treated?,
Eine verbesserte Überlebenschance ist mit einer frühen Diagnose, einem jüngeren Alter bei der Diagnose und wenn die Krankheit auf einen Hirnlappen beschränkt ist, verbunden1.
Die derzeitige Behandlung von PML ist begrenzt und im Allgemeinen unterstützender Natur. Die derzeitige Behandlungsstrategie für PML bei HIV-negativen Patienten besteht darin, die adaptive Immunantwort des Wirts durch Absetzen oder Verringern der Immunsuppression3 wiederherzustellen. Derzeit gibt es keine spezifischen antiviralen Medikamente für das JC-Virus.
Die Wiederherstellung des Immunsystems kann das entzündliche Syndrom der Immunrekonstitution (IRIS) auslösen., Bei HIV-negativen Patienten mit PML-IRIS besteht die derzeitige Behandlung aus Kortikosteroiden, um die Entzündungsreaktion zu reduzieren3.
Key Messages
- PML ist eine seltene, aber potentiell tödliche Krankheit.
- Bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem aufgrund von immunmodulatorischen Arzneimitteln oder Krankheiten besteht das Risiko, PML zu entwickeln.
- Eine Diagnose von PML sollte für jeden Patienten mit Risikofaktoren in Betracht gezogen werden, der progressive neurologische Anzeichen oder Symptome aufweist.
- Eine frühzeitige Diagnose ist mit einer verbesserten Überlebenschance verbunden.,
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