Methylglyoxal–Ein Potentieller Risikofaktor von Manuka-Honig bei der Heilung von Diabetischen Geschwüren
Abstract
Honig als Heilmittel in der Wundheilung seit der Antike. Bisher gibt es jedoch unzureichende unterstützende, robuste randomisierte Studien und experimentelle Daten, um Honig als wirksames medizinisches Produkt in der Wundversorgung vollständig zu akzeptieren. Manuka-Honig hat angeblich therapeutische Vorteile gegenüber anderen Honigen. Kürzlich wurde dokumentiert, dass die ausgeprägte antibakterielle Aktivität von Manukahonig zumindest teilweise auf reaktives Methylglyoxal (MG) zurückzuführen ist., Die Konzentration von MG in Manuka-Honigen ist bis zu 100-fach höher als bei herkömmlichen Honigen. MG ist ein starkes Proteinglycationsmittel und ein wichtiger Vorläufer fortgeschrittener Glykationsendprodukte (AGEs). MG und AGEs spielen eine Rolle bei der Pathogenese einer gestörten diabetischen Wundheilung und können die Struktur und Funktion von Zielmolekülen verändern. Dieser Kommentar beschreibt die Besorgnis, dass MG in Manukahonig die Wundheilung bei Diabetikern verzögern kann. Weitere detaillierte Untersuchungen sind erforderlich, um die Beteiligung von Honig/abgeleiteten MG an der Heilung diabetischer Geschwüre vollständig aufzuklären., Wir befürworten randomisierte kontrollierte Studien zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Manukahonig in dieser Population.
1. Einleitung
Die Prävalenz von Diabetes nimmt weltweit rapide zu. Das Auftreten von diabetischen Fußgeschwüren ist eine schwerwiegende Komplikation, die sich negativ auf die Lebensqualität der Patienten auswirkt. Bei Personen, bei denen Diabetes mellitus diagnostiziert wurde, beträgt die Prävalenz von Fußgeschwüren 4% -10% . Die Behandlung von Fußgeschwüren ist langwierig und intensiv und mit hohen Kosten verbunden., Zur Behandlung von diabetischen Geschwüren wurden verschiedene Ansätze entwickelt, einschließlich topischer Wundbehandlungstherapien.
Aktuelle therapeutische Produkte, die in der Wundversorgung weit verbreitet sind, wie Silbersulfadiazin, Hydrogel, Hydrokolloid-und Alginatverbände, die mit Silber imprägniert sind, werden allgemein als nützlich zur Bekämpfung bakterieller Infektionen angesehen. Die verstärkte Verwendung von ionischem Silber in der Wundversorgung hat zu Bedenken hinsichtlich der Entwicklung einer bakteriellen Resistenz geführt ., Silber Widerstand wurde bereits dokumentiert, in bakteriellen Isolaten, einschließlich Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella-pneumonie , Salmonella typhimurium und Acinetobacter baumani .
Mit zunehmender Häufigkeit lenkt die moderne Medizin die Aufmerksamkeit auf natürliche Produkte mit antimikrobieller Aktivität und deren Verwendung in der klinischen Praxis. Die Hauptargumente für die Implementierung von Naturprodukten wie Honig, Aloe Vera oder Curcumin sind die geringen Kosten und das Fehlen eines antimikrobiellen Resistenzrisikos im Vergleich zu herkömmlichen Wundpflegeprodukten., Darüber hinaus wurden einige der natürlichen Therapien wie die Maden-Debridement-Therapie und die Phagen-Therapie in letzter Zeit auf ihre mögliche Nützlichkeit bei der Behandlung von Wunden, die schwer zu heilen sind, überprüft .
2. Honig als traditionelles antimikrobielles Mittel
In der Vergangenheit wurde Honig zur Behandlung eines breiten Wundspektrums verwendet. Es ist gut dokumentiert, dass Honig als antimikrobielles und antioxidatives Mittel sowie als Immunmodulator mit pro – und entzündungshemmender Wirkung wirken kann (Abbildung 1)., Neuere Forschungen konzentrierten sich eher auf die antimikrobielle Aktivität verschiedener Honigsorten als auf deren Wirkung auf die Wundheilung . Honig aus der blumigen Quelle von Leptospermum spp. (manuka) wurde behauptet, therapeutische Vorteile gegenüber anderen Honigen zu haben . Manuka-Honige zeigen eine bemerkenswerte antimikrobielle Aktivität, die nicht auf das vorhandene Peroxid zurückgeführt werden kann . Es wurde dokumentiert, dass die ausgeprägte antibakterielle Aktivität von Manukahonig direkt aus dem enthaltenen Methylglyoxal (MG) stammt ., Honig aus dieser speziellen Pflanze in Neuseeland und Australien führte zu Medihoney-weit verbreitetem medizinischem Honig. George und Cutting verglichen die Empfindlichkeit von 130 klinischen Isolaten gegenüber diesem medizinischen Honig. Sie zeigten, dass Manuka-Honig gegen eine breite Palette von Mikroorganismen wirksam ist, einschließlich multiresistenter Stämme . In einer sehr aktuellen Studie wurde berichtet, dass Manukahonig antimikrobielle Aktivität gegen klinische Isolate von Campylobacter spp. ., Neben MG wirken auch das in natürlichen Honigen enthaltene Wasserstoffperoxid, Flavonoide sowie aromatische Säuren als antimikrobielle Substanzen.
Haupteigenschaften von Manuka-Honig bei der Behandlung von diabetischen Geschwüren. Der schwarze Pfeil stellt bekannte Aktion dar, die weißen Pfeile stellen hypothetische Wirkungsmechanismen dar. MG: methylglyoxal; Alter: advanced glycation end-Produkte; MRJP1: major royal jelly protein-1.
3., Klinische Beweise für die Verwendung von Honig bei der Behandlung chronischer Wunden
Die Ergebnisse von Tierversuchen und mehreren randomisierten klinischen Studien mit mehr als 2000 Teilnehmern haben überzeugende Beweise dafür geliefert, dass Honig die Wundheilung beschleunigen kann . Auf der anderen Seite ist die Qualität der gemeldeten Studien variabel und die bisherigen Beweise stützen Honig nur als Behandlung von leichten bis mittelschweren oberflächlichen und partiellen Verbrennungen. Autoren einer kürzlich durchgeführten systematischen Überprüfung behaupten, dass es nicht genügend Beweise gibt, um die klinische Praxis für andere Wundarten zu leiten ., Jull und Kollegen stellten fest, dass honigimprägnierte Verbände die Heilung von venösen Geschwüren nach 12 Wochen im Vergleich zur üblichen Pflege nicht signifikant verbesserten . Darüber hinaus verbesserten diese Verbände die Zeit bis zur Heilung, die Veränderung des Geschwürbereichs, die Inzidenz von Infektionen oder die Lebensqualität nicht signifikant. Auf der anderen Seite deuten zwei sehr aktuelle klinische Studien darauf hin, dass die Heilungszeiten und die Inzidenz von Infektionen nach der Behandlung mit Honig im Vergleich zur konventionellen Behandlung reduziert sind und die Ergebnisse von klinischer Bedeutung sind ., Die Hauptbeschränkung der beiden oben genannten Studien besteht darin, dass die für die Aufnahme rekrutierten Patientenzahlen nicht ausreichten, um eine statistische Signifikanz zu erreichen.
Manukahonig ist die Honigart, die am häufigsten in randomisierten kontrollierten Studien untersucht wird. In sechs Studien (n = 701) wurden Teilnehmer mit chronischen Wunden rekrutiert, von denen drei Teilnehmer mit Beingeschwüren rekrutierten . In allen drei Versuchen wurde Manuka Honig Dressing verwendet. Die Teilnehmer mit Diabetes in der Vorgeschichte wurden von zwei Studien ausgeschlossen ., Obwohl diabetische Teilnehmer mit venösen Geschwüren in der verbleibenden Studie nicht ausgeschlossen wurden , wurde die Wirkung von Manukahonig bei der Behandlung von Geschwüren bei Patienten mit Diabetes nicht speziell untersucht.
Nicht-Manuka-Honig wurde kürzlich bei der Behandlung von Typ-II-diabetischen Fußgeschwüren mit Povidon-Jod verglichen . Die Heilung von Geschwüren unterschied sich in beiden Gruppen nicht signifikant, und die Autoren folgerten, dass der Honigverband eine sichere Alternative zur Behandlung von diabetischen Fußgeschwüren darstellt., Darüber hinaus berichteten Eddy und Gideonsen über einen Fall, in dem gewöhnlicher Honig auf diabetische Geschwüre der Ferse und des Vorfußes des Patienten aufgetragen wurde, um die Beinamputation zu vermeiden. Granulationsgewebe erschien innerhalb von 2 Wochen und die Geschwüre heilten in 6-12 Monaten.
Die Wirkung von unterschiedlichem Honig auf die Heilung wurde weder im tierischen noch im menschlichen Modell in vivo verglichen. Es wäre interessant, die Wirksamkeit verschiedener Honigsorten in randomisierten kontrollierten klinischen Studien zu vergleichen, in denen Teilnehmer mit diabetischen Geschwüren rekrutiert wurden., Es wurde beschrieben, dass der slowakische Waldhonig in vitro eine vergleichbare antibakterielle Wirkung wie Manukahonig gegen nosokomiale und Hautpathogene hat .
4. Methylglyoxalkonzentrationen in Honig
MG und anderen Dicarbonylen wurden in einer Reihe von Lebensmitteln und Getränken, einschließlich Wein , Bier , Brot , Soja und Honig, identifiziert . MG in Manuka-Honigen wird von der nicht-enzymatischen Umwandlung von Dihydroxyaceton abgeleitet, die bei hohen Niveaus im Nektar auftritt . Frisch hergestellter Manukahonig enthielt niedrige Konzentrationen von MG (139-491 mg kg-1), aber während der Lagerung bei 37°C nahm sein Gehalt zu., Die MG-Spiegel in mehrblütigen Honigen sind niedrig und reichen von 0,4 bis 5,4 mg kg-1 . In zwei Studien wurden hohe MG-Spiegel bei Manuka-Honigen im Bereich von 48 bis 743 mg kg-1 bzw. Es wurde vorgeschlagen, dass Konzentrationen von MG über 150 mg kg-1 direkt für die charakteristischen antibakteriellen Eigenschaften von Manukahonig verantwortlich sind .
5., Biologische Eigenschaften von MG und AGEs
Die 1,2-Dicarbonylverbindungen, einschließlich MG, Glyoxal und 3-Desoxyglucoson, werden entweder endogen durch Zellstoffwechsel, Glukoseoxidation und Lipidperoxidation oder durch Abbau von Kohlenhydraten in Lebensmitteln und Getränken erzeugt. Hochreaktive Dicarbonyle greifen die Lysin -, Arginin – (Arg) – und Cysteinreste langlebiger Proteine wie Kollagene an, um irreversible Antikörper zu bilden, was zu Veränderungen der Kollagenpathophysiologie führt, die zu einer Störung des normalen Umbaus der Kollagenmatrix führen .,
AGEs sind komplexe, heterogene Moleküle, die Proteinvernetzung verursachen, Bräunung aufweisen und Fluoreszenz erzeugen . Nicht alle Altersgruppen wurden identifiziert und die Mechanismen, die ihrer Bildung zugrunde liegen, bleiben unklar. AGEs üben ihre Wirkung entweder direkt oder über ein Rezeptorsystem aus, das zwei Arten von Zell-Oberflächen-Altersrezeptoren umfasst . Es wurde festgestellt, dass ein großer Teil des Alters und ihre Vorläufer im Körper aus exogenen Quellen stammen .,
MG-induzierte Modifikationen von Arg-Resten in Kollagen könnten ein Schlüsselfaktor für den gestörten Abbau von Kollagen sein, der die Fibrose bei chronischen Gewebeinfektionen fördert . Interessanterweise erhöhte MG das scheinbare Molekulargewicht von Kollagen, was auf eine erhöhte Kollagenvernetzung hindeutet . MG verändert auch die Struktur und Funktion vieler wichtiger immunologischer Proteine und Enzyme und verringert die Effizienz der Immunzellreaktion im peripheren Blut ., Die Verabreichung von MG an Ratten führte zu schweren negativen Veränderungen der Hautgefäße, was auf eine verminderte periphere Perfusion durch eine gestörte Mikrozirkulation hindeutet . Darüber hinaus beobachteten die Autoren, dass Geschwüre bei mit MG behandelten Ratten keine aktiv wandernden Zellen aus peripheren Regionen lieferten.
Die Behandlung von frühpassagierenden menschlichen Hautfibroblasten mit 400 M MG führt zu einer beschleunigten Alterung und zum Auftreten des seneszierenden Phänotyps .
6., Die Rolle von MG und AGEs bei der Beeinträchtigung der diabetischen Wundheilung
Der Umfang der MG-Schädigung bei Diabetes ist enorm, da MG an jedem Ort, an dem seine Konzentration hoch ist, Addukte auf Protein, Lipoproteinen und DNAs bilden kann. Es wurde auch vorgeschlagen, dass MG-Glykation ein Zusammenhang zwischen Diabetes und Infektionsanfälligkeit sein könnte . MG-induzierte Immunschäden können einen Zusammenhang zwischen Hyperglykämie und Diabetes-bedingtem Infektionsrisiko darstellen .,
Daten aus jüngsten experimentellen Studien zeigen, dass nicht nur MG, sondern auch AGEs eine Rolle bei der Pathogenese einer gestörten diabetischen Wundheilung spielen und separate Folgen für die Immunität haben können . Erhöhte Altersakkumulation, zusammen mit der Expression ihrer Rezeptoren, sind mit der Bildung von diabetischen atheromatösen Läsionen verbunden, die ihre Destabilisierung auslösen, die Ischämie-induzierte Neovaskularisation und die Bildung von Kollateralkreislauf beeinträchtigen, die extrazelluläre Matrix erweitern und die Expression der endothelialen Lachgassynthetase stören .,
Die Akkumulation von AGEs in der extrazellulären Matrix bewirkt eine aberrante Vernetzung, was zu einer verminderten Gefäßelastizität führt. Es wurde auch gezeigt, dass die Keratinozytenmigration durch Blutansammlung unter Bedingungen mit hohem Glukosegehalt gehemmt wird . Bei Diabetes kann das Alter die Aktivität von Neutrophilen verstärken, wobei sich das zellbiologische Verhalten ändert, was einer der Hauptgründe für chronische Entzündungen sein kann ., Die anhaltende Entzündungsreaktion tritt nach Wechselwirkung von AGEs mit ihren Rezeptoren und Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren wie Tumornekrosefaktor α und Produktion destruktiver Matrix-Metalloproteinasen auf, die den Wundverschluss begrenzen . Darüber hinaus Goova et al. haben gezeigt, dass die Blockierung von Rezeptoren für Altersgruppen die beeinträchtigte Wundheilung bei diabetischen Mäusen wiederherstellt.
7., Schlussfolgerung
Eine Reihe randomisierter klinischer Studien legt nahe, dass medizinischer Honig die Wundheilung fördert, aber die meisten von ihnen haben keine Diabetiker mit chronischen Beingeschwüren eingeschlossen, und fast drei Viertel der klinischen Studien haben sich auf die Verwendung von Honig für akute Wunden konzentriert, insbesondere Verbrennungen. Im Allgemeinen ist die Reparatur von Gewebeschäden bei diabetischer Fußkrankheit mit mehreren pathophysiologischen Mechanismen verbunden., Da Manuka-Honig einen hohen MG-Gehalt enthält, spekulieren wir, dass Patienten mit Diabetes aufgrund der direkten negativen Wirkung von MG auf Zellen und Komponenten in der Wunde oder der indirekten Bildung von AGEs gefährdet sein können, was den Wundheilungsprozess beeinträchtigen könnte.
Wir glauben, dass Honig ein wirksames alternatives Dressing für die Behandlung vieler Arten von chronischen Wunden ist. MG kann sich jedoch nachteilig auf diabetische Geschwüre auswirken. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Wirkung von MG aus Honig bei der Behandlung von diabetischen Geschwüren vollständig aufzuklären., Darüber hinaus sollten Honige mit unterschiedlichen MG-Spiegeln randomisierten vergleichenden klinischen Studien zur Behandlung von diabetischen Geschwüren unterzogen werden.