Microbiology

Wie in, major Histocompatibility Complex (MHC) Moleküle werden auf der Oberfläche gesunder Zellen exprimiert und identifizieren sie als normale und „selbst“ zu natürlichen Killer (NK) Zellen., MHC-Moleküle spielen auch eine wichtige Rolle bei der Darstellung fremder Antigene, was ein kritischer Schritt bei der Aktivierung von T-Zellen und damit ein wichtiger Mechanismus des adaptiven Immunsystems ist.

Haupthistokompatibilitätskomplexmoleküle

Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) ist eine Sammlung von Genen, die für MHC-Moleküle kodieren, die auf der Oberfläche aller Kernzellen des Körpers gefunden werden. Beim Menschen werden die MHC-Gene auch als humane Leukozyten-Antigen (HLA) – Gene bezeichnet., Reife rote Blutkörperchen, denen ein Kern fehlt, sind die einzigen Zellen, die keine MHC-Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren.

Es gibt zwei Klassen von MHC-Molekülen, die an der adaptiven Immunität beteiligt sind, MHC I und MHC II (Abbildung 1). MHC-I-Moleküle finden sich auf allen Kernzellen; Sie stellen normale Selbstantigene sowie abnormale oder nicht zelluläre Krankheitserreger für die Effektor-T-Zellen dar, die an der zellulären Immunität beteiligt sind. Im Gegensatz dazu finden sich MHC-II-Moleküle nur auf Makrophagen, dendritischen Zellen und B-Zellen; Sie stellen abnormale oder nicht pathogene Antigene für die anfängliche Aktivierung von T-Zellen dar.,

Beide Arten von MHC-Molekülen sind Transmembranglykoproteine, die sich als Dimere in der Zytoplasmamembran von Zellen zusammensetzen, aber ihre Strukturen sind ziemlich unterschiedlich. MHC I-Moleküle bestehen aus einer längeren α-Proteinkette, gekoppelt mit einem kleineren β2-Mikroglobulinprotein, und nur die α-Kette überspannt die Zytoplasmamembran. Die α-Kette des MHC I-Moleküls faltet sich in drei separate Domänen: α1, α2 und α3. MHC II-Moleküle bestehen aus zwei Proteinketten (einer α – und einer β-Kette), deren Länge ungefähr ähnlich ist., Beide Ketten des MHC II-Moleküls besitzen Teile, die die Plasmamembran überspannen, und jede Kette faltet sich in zwei separate Domänen: α1 und α2 und β1 und β2. Um T-Zellen abnormale oder Nicht-Selbst-Antigene zu präsentieren, haben MHC-Moleküle eine Spalte, die als Antigen-Bindungsstelle in der Nähe des „oberen“ (oder äußersten) Teils des MHC-I-oder MHC-II-Dimers dient. Für MHC I wird der Antigen-bindende Spalt durch die α1-und α2-Domänen gebildet, während für MHC II der Spalt durch die α1 – und β1-Domänen gebildet wird (Abbildung 1).

Abbildung 1., MHC I findet sich auf allen Kernkörperzellen und MHC II auf Makrophagen, dendritischen Zellen und B-Zellen (zusammen mit MHC I). Die Antigen-bindende Spalte von MHC I wird durch die Domänen α1 und α2 gebildet. Die Antigen-bindende Spalte von MHC II wird durch die Domänen α1 und β1 gebildet.

Antigen-präsentierende Zellen (APCs)

Alle nukleierten Zellen im Körper haben Mechanismen zur Verarbeitung und Präsentation von Antigenen in Verbindung mit MHC-Molekülen., Dies signalisiert dem Immunsystem und zeigt an, ob die Zelle normal und gesund ist oder mit einem intrazellulären Erreger infiziert ist. Allerdings haben nur Makrophagen, dendritische Zellen und B-Zellen die Fähigkeit, Antigene spezifisch zum Zweck der Aktivierung von T-Zellen darzustellen; Aus diesem Grund werden diese Zelltypen manchmal als Antigen-präsentierende Zellen (APCs) bezeichnet.

Während alle APCs eine ähnliche Rolle bei der adaptiven Immunität spielen, gibt es einige wichtige Unterschiede zu berücksichtigen., Makrophagen und dendritische Zellen sind Phagozyten, die Krankheitserreger aufnehmen und abtöten, die die Barrieren der ersten Linie (d. H. Haut und Schleimhäute) durchdringen. B-Zellen hingegen funktionieren nicht als Phagozyten, sondern spielen eine primäre Rolle bei der Produktion und Sekretion von Antikörpern. Darüber hinaus erkennen Makrophagen und dendritische Zellen Krankheitserreger durch unspezifische Rezeptorwechselwirkungen (z.,, PAMPs, Toll-ähnliche Rezeptoren und Rezeptoren für opsonisierendes Komplement oder Antikörper) interagieren B-Zellen mit fremden Krankheitserregern oder ihren freien Antigenen unter Verwendung von antigenspezifischem Immunglobulin als Rezeptoren (monomeres IgD und IgM). Wenn die Immunglobulinrezeptoren an ein Antigen binden, internalisiert die B-Zelle das Antigen durch Endozytose, bevor sie das Antigen verarbeitet und T-Zellen präsentiert.

Antigen-Präsentation mit MHC II Molekülen

Abbildung 2. Eine dendritische Zelle phagozytosiert eine Bakterienzelle und bringt sie in ein Phagosom., Lysosomen verschmelzen mit dem Phagosom zu einem Phagolysosom, in dem antimikrobielle Chemikalien und Enzyme die Bakterienzelle abbauen. Proteasen verarbeiten bakterielle Antigene, und die meisten antigenen Epitope werden ausgewählt und auf der Oberfläche der Zelle in Verbindung mit MHC II-Molekülen präsentiert. T-Zellen erkennen die vorgestellten Antigene und werden somit aktiviert.

MHC II-Moleküle finden sich nur auf der Oberfläche von APCs., Makrophagen und dendritische Zellen verwenden ähnliche Mechanismen zur Verarbeitung und Präsentation von Antigenen und ihren Epitopen in Verbindung mit MHC II; B-Zellen verwenden etwas andere Mechanismen, die in B-Lymphozyten und humoraler Immunität weiter beschrieben werden. Im Moment konzentrieren wir uns auf die Schritte des Prozesses, da sie sich auf dendritische Zellen beziehen.

Nachdem eine dendritische Zelle eine Pathogenzelle erkannt und an diese bindet, wird der Erreger durch Phagozytose internalisiert und ist zunächst in einem Phagosom enthalten., Lysosomen, die antimikrobielle Enzyme und Chemikalien enthalten, verschmelzen mit dem Phagosom zu einem Phagolysosom, wo der Abbau des Erregers für die Antigenverarbeitung beginnt. Proteasen (proteinabbauend) sind besonders wichtig bei der Antigenverarbeitung, da nur Proteinantigen-Epitope durch MHC II T-Zellen präsentiert werden (Abbildung 2).

APCs präsentieren T-Zellen nicht alle möglichen Epitope; Es wird nur eine Auswahl der antigenischsten oder immundominantesten Epitope präsentiert., Der Mechanismus, durch den Epitope für die Verarbeitung und Präsentation durch einen APC ausgewählt werden, ist kompliziert und nicht gut verstanden; Sobald jedoch die antigenischsten, immundominantesten Epitope verarbeitet wurden, assoziieren sie innerhalb des Antigen-bindenden Spaltes von MHC II-Molekülen und werden zur Präsentation an T-Zellen auf die Zelloberfläche der dendritischen Zelle transloziert.

Antigen-Präsentation mit MHC-I-Molekülen

MHC-I-Moleküle, die auf allen normalen, gesunden, kernförmigen Zellen gefunden werden, signalisieren dem Immunsystem, dass die Zelle eine normale „Selbst“ – Zelle ist. In einer gesunden Zelle werden Proteine, die normalerweise im Zytoplasma gefunden werden, durch Proteasomen (Enzymkomplexe, die für den Abbau und die Verarbeitung von Proteinen verantwortlich sind) abgebaut und zu Selbstantigen-Epitopen verarbeitet; Diese Selbstantigen-Epitope binden innerhalb der MHC I-Antigen-Bindungsspalte und werden dann auf der Zelloberfläche präsentiert., Immunzellen, wie NK-Zellen, erkennen diese Selbstantigene und zielen nicht auf die Zelle zur Zerstörung ab. Wenn eine Zelle jedoch mit einem intrazellulären Erreger (z. B. einem Virus) infiziert wird, werden für den Erreger spezifische Proteinantigene in den Proteasomen verarbeitet und binden mit MHC I-Molekülen zur Präsentation auf der Zelloberfläche. Diese Darstellung von pathogenspezifischen Antigenen mit MHC I signalisiert, dass die infizierte Zelle zusammen mit dem Erreger auf Zerstörung abzielen muss.,

Bevor die Elimination infizierter Zellen beginnen kann, müssen APCs zunächst die an der zellulären Immunität beteiligten T-Zellen aktivieren. Wenn ein intrazellulärer Erreger das Zytoplasma eines APC direkt infiziert, kann die Verarbeitung und Präsentation von Antigenen wie beschrieben erfolgen (in Proteasomen und auf der Zelloberfläche mit MHC I). Wenn der intrazelluläre Erreger APCs jedoch nicht direkt infiziert, wird eine alternative Strategie namens Cross-Presentation verwendet. Bei der Kreuzpräsentation werden Antigene durch Mechanismen, die normalerweise zur Präsentation mit MHC II führen, in den APC gebracht.,, durch Phagozytose), aber das Antigen wird auf einem MHC I-Molekül für CD8-T-Zellen präsentiert. Die genauen Mechanismen, durch die Kreuzpräsentation auftreten, sind noch nicht gut verstanden, aber es scheint, dass Kreuzpräsentation in erster Linie eine Funktion von dendritischen Zellen und nicht von Makrophagen oder B-Zellen ist.