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Die Forscher verfügen über mehrere Design -, Mess-und Analysewerkzeuge, um Verzerrungen in epidemiologischen Studien zu erkennen und zu reduzieren. Ein solcher Ansatz, „Negativkontrollen“, wird seit Jahrzehnten ad hoc angewandt. Kürzlich wurde ein formaler Ansatz vorgeschlagen, um verwirrende, Selektions-und Messverzerrungen in epidemiologischen Studien zu erkennen.,1,2 Negativkontrollen in epidemiologischen Studien sind analog zu Negativkontrollen in Laborexperimenten, bei denen die Forscher auf Probleme mit der experimentellen Methode testen, indem sie einen wesentlichen Bestandteil weglassen, den hypothetischen Wirkstoff inaktivieren oder auf einen Effekt prüfen, der durch den hypothetischen Mechanismus unmöglich wäre.,1 Eine Placebo-Behandlungsgruppe in einer randomisierten Studie ist ein Beispiel für eine negative Kontrollexposition (Weglassen eines wesentlichen Inhaltsstoffs), die dazu beiträgt, Verzerrungen zu beseitigen, die sich aus dem Wissen des Teilnehmers oder Praktikers über die Behandlungsaufgabe einer Person ergeben können—die Placebo-Behandlung ist anfällig für die gleiche Voreingenommenheitsstruktur wie die tatsächliche Behandlung, hängt jedoch ursächlich nicht mit dem Ergebnis von Interesse zusammen.
Negative Kontrollergebnisse sind konzeptionell ähnlich, unterscheiden sich jedoch subtil, da sie im Gegensatz zu Expositionen in einer randomisierten Studie nicht unter Untersuchungskontrolle stehen., Die formale Definition eines negativen Kontrollergebnisses ist eine, die die gleichen potenziellen Verzerrungsquellen mit dem primären Ergebnis teilt, aber nicht plausibel mit der Behandlung von Interesse in Verbindung gebracht werden kann. Zum Beispiel war die Früherkennung der Echokardiographie auf den Ductus arteriosus bei extrem Frühgeborenen mit einer absoluten Verringerung der Krankenhaussterblichkeit um 4,3% in einer mit dem Neigungs-Score übereinstimmenden Analyse einer bevölkerungsbasierten Kohorte verbunden.,3 Um zu helfen, die residuale Verzerrung durch nicht gemessene Verwirrung zu überprüfen, wiederholten die Forscher die Analyse unter Verwendung von spät einsetzenden Infektionen als negatives Kontrollergebnis unter der Annahme, dass alle Quellen unkontrollierter Verwirrung in der Mortalitätsanalyse in ähnlicher Weise zu einer geringeren Inzidenz führen würden spät einsetzende Infektion (ein Effekt, der durch den hypothetischen Mechanismus unmöglich wäre). Das finden keinen Zusammenhang zwischen Echokardiographie screening und die negativ-Kontrolle Ergebnis lieferten zusätzliche Unterstützung für die Schlussfolgerung aus der primären Analyse.,
Bis heute haben sich fast alle Diskussionen und Anwendungen negativer Kontrollergebnisse auf die Verwendung in Beobachtungsstudien konzentriert, um nicht gemessene Verwirrungen zu erkennen.Zusammen mit ausreichender Stichprobengröße und ordnungsgemäßer Zuordnung sind randomisierte Studien vor verwirrenden Verzerrungen geschützt, wenn sie einen Intention-to-Treat-Effekt schätzen; verwirrende, Selektions-und Messverzerrungen können jedoch unter vielen Umständen, die regelmäßig auftreten, immer noch die Gültigkeit von Studien bedrohen., Zum Beispiel können selbst maskierte Studien mit Aplacebo-Kontrolle anfällig für Verzerrungen sein, wenn die Behandlung nachteilige Auswirkungen hat (was zu einer Selektionsverzerrung durch differentielle Abriebs-oder Messverzerrung durch nicht bindende Teilnehmer oder Praktiker führt). Unter diesem Gesichtspunkt schlagen wir vor, dass negative Kontrollergebnisse eine wertvolle Ergänzung sein können, um Restbias in randomisierten Studien zu erkennen.
Verwirrung und Selektionsverzerrung sind in klinischen Studien, die Analysen jenseits der Intention-to-Treat berichten, von größter Bedeutung. Beispielsweise umfassen Studien mit unvollkommener Adhärenz häufig as-behandelte und protokollspezifische Analysen., As-Treated-Analysen können anfällig für verwirrende Verzerrungen sein, da die Teilnehmer gemäß dem Behandlungsschema analysiert werden, dem sie tatsächlich gefolgt sind, unabhängig von ihrer randomisierten Zuordnung, die durch prognostische Faktoren verwechselt werden kann. Pro-Protokoll-Analysen beschränken die Analyse auf Teilnehmer, die mit ihrer randomisierten Zuordnung anhänglich waren, und können anfällig für Selektionsverzerrungen sein, da sich Teilnehmer, die anhänglich sind, normalerweise von denen unterscheiden, die dies nicht sind., Wenn sowohl die Behandlungszuweisung als auch die prognostischen Merkmale die Adhärenz beeinflussen, führt der Ausschluss derjenigen, die nicht an der Analyse haften, zu einer Selektionsverzerrung. Der Vergleich beobachtbarer Merkmale zwischen Studienteilnehmern, die an der zugewiesenen Intervention festhalten, und solchen, die nicht festhalten, kann Hinweise auf das Potenzial für Verzerrungen geben. Die Kontrolle für diese in as-behandelten und Pro-Protokoll-Analysen kann die Verzerrung beseitigen.
Solche Analysen (dh wie behandelt und pro Protokoll) beruhen jedoch nicht mehr ausschließlich auf Randomisierung für Inferenz und sind effektiv Beobachtungsanalysen., Dementsprechend besteht immer die Sorge, dass statistische Anpassungen unvollkommen sind, da sie die Verzerrung nur durch messbare Faktoren kontrollieren können. Eine Analyse des Negativkontrollergebnisses geht noch einen Schritt weiter, um das Vorhandensein einer Restverzerrung zu identifizieren: Wenn ein Effekt zwischen dem Behandlungs-und dem Negativkontrollergebnis beobachtet wird, der durch den hypothetischen Mechanismus nicht möglich ist, deutet dies darauf hin, dass nicht gemessene oder nicht messbare Verzerrungsquellen die Ergebnisse beeinflussen.,1,2 Eine Studie zur Messung der Wirkung eines flexiblen Sigmoidoskopie-Screenings auf die Mortalität bei Darmkrebs liefert ein anschauliches Beispiel 6,bei dem Pro-Protokoll-Analysen die Vorteile eines Screenings auf die Mortalität aufgrund einer „gesunden Screenee“ – Selektionsneigung überschätzt haben könnten, wenn Personen, die einem regelmäßigen Screening zugewiesen wurden, gesundheitsbewusster waren als diejenigen, die nicht anhafteten. Ein negatives Kontrollergebnis, das vom Gesundheitsbewusstsein beeinflusst, aber nicht durch ein flexibles Sigmoidoskopie-Screening beeinflusst wurde, wie z. B. die Mortalität aufgrund von nichtkolorektalem Krebs, hätte verwendet werden können, um diese Verzerrung zu erkennen., Selektionsverzerrungen können auch die Gültigkeit von Versuchen auf andere Weise bedrohen, z. B. differentielle Einschluss-oder Ausschlussprotokolle oder differentieller Follow-up-Verlust (Abrieb). Negative Kontrollergebnisse könnten ähnlich nützliche Diagnosen für das Vorhandensein von Selektionsverzerrungen aus diesen anderen Mechanismen liefern.2
Messverzerrungen aufgrund einer Fehlklassifizierung des Differentialergebnisses nach Behandlungsstatus sind ein weiteres Problem in randomisierten Studien., Eine große systematische Überprüfung klinischer Studien ergab Hinweise auf systematisch größere Auswirkungen bei nicht geblindeten Studien mit subjektiven Ergebnissen (entweder vom Patienten berichtet oder vom Ermittler bewertet), wahrscheinlich aufgrund einer unterschiedlichen Messverzerrung aufgrund der Kenntnis des Behandlungsstatus.7 Negative Kontrollergebnisse können auch hier nützlich sein. Zum Beispiel messen Studien zur Wasseraufbereitung zu Hause normalerweise die Ergebnisse von Durchfall bei Kindern auf der Grundlage von Symptomen, die von Pflegepersonen gemeldet wurden, da das Sammeln von Stuhlproben und das Testen auf enterische Krankheitserreger Kosten und logistische Schwierigkeiten verursachen., Da solche Studien selten geblendet werden, besteht die Sorge, dass Pflegekräfte, die eine Wasserbehandlung zu Hause erhalten, Durchfall unterreportieren könnten, was zu einer voreingenommenen Wirkung abseits des Patienten führt. Um auf diese potenzielle Quelle der Voreingenommenheit zu testen, wurde in einer Studie zur Chlorierung und sicheren Lagerung zu Hause auch nach Hautausschlag-und Ohrenentzündungssymptomen sowie Durchfall gefragt, mit der Hypothese, dass diese Symptome derselben Quelle potenzieller Meldeverzerrung unterliegen könnten, aber nicht durch Trinkwasserbehandlung verbessert werden könnten.,8 Eine starke Verringerung des Durchfalls, aber nicht Hautausschlag oder Ohrenentzündungen Glaubwürdigkeit der primären Ergebnisse der Studie mit berichteten Durchfall hinzugefügt.
Die Auswahl eines guten Kontrollergebnisses in der Entwurfsphase einer Studie, die die Bias-Struktur von Bedenken erfasst, aber eindeutig nichts mit der Behandlung zu tun hat, erfordert Fachwissen. Dennoch liegt ein tiefes Verständnis der Wissenschaft den meisten inhaltlichen Elementen des epidemiologischen Studiendesigns und-analyse zugrunde, so dass negative Kontrollergebnisse eine natürliche Ergänzung zu den Ansätzen sind, die Trialisten verwenden könnten., Eine zweite Einschränkung besteht darin, dass Negativkontrollen typischerweise das Vorhandensein von Verzerrungen identifizieren, aber nicht unbedingt deren Größe ohne weitere Annahmen.1 Dies ist ein aktives Forschungsgebiet, und es ist wahrscheinlich, dass methodische Fortschritte es den Forschern ermöglichen, Verzerrungen nicht nur zu erkennen, sondern auch zu minimieren, indem negative Kontrollergebnisse auf ähnliche Weise verwendet werden, wie eine Placebogruppe den Placebo-Effekt entfernt. Darüber hinaus könnte die Vorspezifikation negativer Kontrollergebnisse die selektive Darstellung günstiger Ergebnisse verhindern.,4
Negativ-Kontrollen sind ein einfaches und leistungsfähiges Werkzeug, mit Potenzial für eine Breite Anwendung. Studien verwenden negative Kontrollexpositionen (Placebos) seit Jahrzehnten, um die Verzerrung bei der Schätzung der Auswirkungen der Behandlung zu verringern. Trialisten sollten in ähnlicher Weise negative Kontrollergebnisse zu ihren Ansätzen für das Studiendesign hinzufügen., Insbesondere die Verwendung von vorbestimmten negativen Kontrollergebnissen könnte möglicherweise die Qualität der Evidenz aus Studien verbessern, die zusätzliche Analysen melden, die über die Intention-to-Treat-Effekte hinausgehen, und solche, die Schwächen aufweisen (in vielen Umgebungen unausweichlich), wie z. B. fehlende Blendung, subjektive Ergebnisse oder differentielle Abnutzung.