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Intraepitheliale Hyperkeratose, Invasion von Lamina propria durch epithelioide Melanozyten, die Nester und Klumpen bilden (×10)

Greene et al. vorgeschlagene drei nützliche Kriterien bei der Diagnose des primären oralen Melanoms., Es beinhaltet:

1. Das Vorhandensein von klinischen und mikroskopischen Tumors in der Mundschleimhaut.

2. Das Vorhandensein von junctionalis Aktivität.

3. Unfähigkeit, eine andere primäre Website zu demonstrieren.

Dieser Patient erfüllte die oben genannten drei Kriterien für die Diagnose eines primären oralen Melanoms und schloss die Möglichkeit einer Metastasierung von einem anderen primären Melanom aus.

Angesichts der Neigung zum Schleimhautmelanom zur Verbreitung und zum Ausschluss von metastasiertem Melanom von einer kutanen primären sollte eine grundlegende Metastasierung in Betracht gezogen werden., Diese Aufarbeitung umfasst Serumlactatdehydrogenase, Röntgenaufnahme des Brustkorbs und kombinierte Positronenemissionstomographie/Computertomographie-Scanning von Brust, Bauch und Becken . In Anbetracht der Tatsache wurden bei unserem Patienten Thoraxröntgenaufnahmen und CT von Brust, Bauch und Becken durchgeführt, um das Ausmaß der Störung, die lokale oder regionale Beteiligung von Lymphknoten zu bestimmen und metastasiertes Melanom von einer kutanen primären auszuschließen.,

Die Sentinel-Knoten-Biopsie, die bei der Inszenierung des Hautmelanoms von Vorteil ist, ist bei der Inszenierung oder Behandlung des oralen Melanoms weniger wertvoll, da sie die Lymphdrainage des Tumors aufgrund der vorhandenen anatomischen Mehrdeutigkeit nicht vorhersagen und infolgedessen die erratische Drainage keine konsistente Bewertung der Verwendung dieser Methode ermöglicht. Es gibt nicht viele Studien zur Rolle der Sentinel-Lymphknotenbiopsie bei Kopf-Hals-Schleimhautmelanomen. In einer Studie von Sta ‚ REK wiederbelebt et al., im Jahr 2006 fanden sie heraus, dass das Vorhandensein eines mikroskopischen metastatischen Fokus im Sentinel-Lymphknoten mit einer frühen hämatogenen Verbreitung verbunden war. Daher erfordert die Sentinel-Lymphknotenbiopsie, die ein potenziell effizientes Staging-Tool darstellt, eine weitere Untersuchung .

Das American Joint Committee on Cancer (AJCC), Cancer Staging Manual 7th edition (2010) beinhaltet eine neu entwickelte staging-system für mukosale Melanome des Kopf-und Halsbereich . Die neuen Inszenierungskriterien spiegeln die Aggressivität des Kopf-Hals-Schleimhautmelanoms wider., Das AJCC-Staging-System für MM beginnt mit Stadium T3 als der begrenztesten Form der Erkrankung. Nach diesem System ist unser Patient Stadium IVA. Mukosales Melanom-Tumor-Staging mit negativen Lymphknoten wurden von Prasad et al. und Patel et al. . Stadium I ist Melanom in situ (nicht-invasiv), Stadium II ist diejenige, die in die Lamina propria eindringt, und Stadium III ist diejenige, die in tiefere Gewebe eindringt. Nach diesem Inszenierungssystem fällt unser Fall in Stufe II, da er in Lamina propria eingedrungen ist. Der Überlebensdurchschnitt sinkt mit fortschreitender Krankheit.,

Die Clark-und Breslow-Klassifikationen wurden aufgrund architektonischer Unterschiede zwischen Mundschleimhaut und Haut nicht als prognostische Prädiktoren für orales Melanom validiert. Die Mundschleimhaut ist dünner als die Haut und es fehlen histologische Bezugspunkte ähnlich der papillären und retikulären Dermis, dennoch haben einige Studien orale Melanome mit dem akralen lentiginösen Melanom und mit dem kutanen nodulären Melanom verglichen ., Die meisten Autoren verwenden die Klassifikation der Western Society of Teachers of Oral Pathology (WESTOP), die sie nach ihrem histopathologischen Muster in ein relativ einfaches System unterteilt: (a) Melanom in situ, begrenzt auf die Epidermis und ihre Verbindung mit dem Bindegewebe; (b) invasive Melanome, bei denen sich die Neoplasie in das Bindegewebe erstreckt, und (c) Melanome mit einem kombinierten Muster zwischen invasiv und in situ . Bisher betrifft unser Fall die neoplastischen Zellen, die sich in das Bindegewebe erstrecken.,

C-KIT ist ein wichtiger Regulator für Wachstum, Differenzierung, Migration und Proliferation von Melanozyten . Es wurde gezeigt, dass es eine Reihe von intrazellulären Signalwegen rekrutiert und aktiviert, die an der Tumorprogression beteiligt sind, wie die Phosphoinositid-3-Kinase/AKT, Src, Mitogen-aktivierte Proteinkinase, Janus-Kinase, Signaltransducer und Aktivatoren der Transkription und Phospholipase-C-g-Pfade . Aktivierende Mutationen im c-KIT-Gen werden bei einer signifikanten Anzahl von Patienten mit Schleimhautmelanom nachgewiesen., Der mitogenaktivierte Proteinkinase-Weg (MAPK) (RAS/MEK / ERK) ist eine kritische Wachstumskaskade beim Melanom der Mundschleimhaut und der häufigste Weg, der bei onkogenen Ereignissen während des Fortschreitens des Melanoms beschrieben wird . Der MAPK-Weg ist stromabwärts der Rezeptor-Tyrosinkinasen, Zytokine und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, was zu Zellwachstum, Überleben und Differenzierung führt. Moleküle, die an diesem Signaltransduktionsweg beteiligt sind, sind RAF (drei Isoformen ARAF, BRAF, CRAF) und RAS. RAS wird vom RAS-Gen kodiert, das aus drei Isoformen HRAS, KRAS und NRAS besteht., Die intensive RAS-Proteinexpression sowohl in der In-situ-als auch in der invasiven Phase des oralen Schleimhautmelanoms (OMM) kann darauf hindeuten, dass eine RAS-Überexpression bei der OMM-Progression erforderlich ist. Eine Literaturübersicht berichtet, dass 14 % der Schleimhautmelanome aktivierende c-KIT-Mutationen aufweisen; 5 % zeigten eine BRAF-Mutation und 14% onkogene Mutationen in NRB, was viel niedriger ist als die berichtete BRAF-Prävalenz (56-59 %) beim kutanen Melanom ., Darüber hinaus kann der MAPK-Weg durch die Aktivierung von c-KIT ausgelöst werden, was zur Induktion von Signalproteinen führt, die im Wesentlichen in der Ein-Position stecken bleiben, was zu einer unkontrollierten Zellproliferation und zum Überleben führt . Mutationen im c-KIT-Gen, zusammen mit einer teilweise Überexpression von RAS, die als am Mechanismus der Entwicklung und Progression von Melanomen beteiligt angesehen werden, wurden beim Schleimhautmelanom identifiziert, was auf c-KIT und RAS als vielversprechendes molekulares Ziel hindeutet. Daher wurden medikamentöse Therapien entwickelt, um diese Mutationen zu hemmen und die Tumorproliferation zu verhindern., Die Häufigkeit intensiver NRA-Proteinexpressions -, BRAF-und C-KIT-Aktivierungsmutationen weist darauf hin, dass bei der OMM-Progression eine Überlappung der molekularen Aktivitäten auftreten kann, was in der OMM-Therapie ein großes Problem darstellt . Solche komplexen Wechselwirkungen von Signalprotein auf mehreren Ebenen und mit mehreren Wegen erfordern möglicherweise Kombinationen gezielter Therapien anstelle eines einzelnen Mittels. Solche Tests für cKIT-und RAS-Mutationen sowie fortgeschrittene zielgerichtete Therapien sind in unserem Zentrum nicht verfügbar.,

Die am besten validierten Zielmedikamente bei Melanomen sind die selektiven BRAF-Inhibitoren Vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) und Dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™) sowie die LGX818 (Novartis) – Verbindung, die die höchste Affinität für die katalytische Domäne der Kinase zu haben scheint. Alle von ihnen sind relativ selektiv für ihr beabsichtigtes Ziel V600E BRAF, mit wenig Kreuzreaktivität für Wildtyp BRAF und CRAF. Diese Moleküle hemmen selektiv das Wachstum von Zellen, die eine V600 BRAF-Mutation aufweisen., Vemurafenib und Dabrafenib haben beide eine beeindruckende klinische Wirksamkeit mit Ansprechraten im Bereich von 50% bei V600 BRAF mutiertem fortgeschrittenem Melanom gezeigt. Im Gegensatz zum BRAF-mutierten Melanom hat sich der Kinase-Inhibitor Imatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, das KIT-Mutationen aufweist, als wirksam erwiesen. KIT-Mutationen finden sich bei niedrigen Frequenzen (≤10 %) in Melanomen, die von Schleimhaut-oder akrallintiginösen Oberflächen ausgehen . 50 % der Patienten, die mit BRAF-oder MEK-Hemmern behandelt werden, haben innerhalb von 6-7 Monaten nach Beginn der Behandlung ein Fortschreiten der Erkrankung., Mehrere Mechanismen, die die Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren durch MAPK-Reaktivierung vermitteln, wurden beschrieben, einschließlich der Hochregulation von Bypasswegen, die durch Krebs der Schilddrüsenkinase (COT) vermittelt werden, Entwicklung von De Novo NRAS-oder MEK-Mutationen und Dimerisierung oder Variantenspleißen von mutiertem BRAF V600. Eine Studie von Keith T. Flaherty et al., im Jahr 2012 kam zu dem Schluss, dass die Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib und des MEK-Inhibitors Trametinib bei Patienten mit metastasiertem BRAF V600-Melanom eine Strategie darstellt, um das Auftreten dieses Resistenzmechanismus zu verzögern (mittlere Ansprechdauer für Kombinationstherapie 10,5 vs. 5,6 Monate für Dabrafenib-Monotherapie) .

Chirurgische Resektion, wenn möglich, bleibt die Behandlung der Wahl für orale Melanome. Häufig wird auch eine Zusatztherapie (Immuno/Chemo/Radio) befürwortet., Die Literatur berichtet jedoch keine Verbesserung bei Zusatztherapien, da sie sich auf die Gesamtüberlebensrate bezieht . Jüngste Berichte, die den Einsatz von Biochemotherapie (Kombination von Chemotherapie + Interleukin 2/Interferon) unterstützen, waren ermutigend. Sun et al. fand eine signifikant höhere 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten, die mit Chirurgie und Biochemotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Chirurgie, Chemotherapie, Chirurgie und Chemotherapie oder Chirurgie und Strahlentherapie behandelt wurden (58, 4 gegenüber 20, 7 %). Unser Patient wollte sich aufgrund der Nichtbeteiligung der zervikalen Lymphknoten keiner Strahlentherapie unterziehen.,

Bei unserem Patienten wurde keine elektive Nackendissektion durchgeführt, da eine zervikale Lymphadenopathie fehlte und auch unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die prophylaktische Lymphknotendissektion keine Auswirkungen auf die Ergebnisse hat und Patienten mit klinisch offensichtlicher Knotenbeteiligung vorbehalten ist . Die Enbloc-Resektion verringert die Chancen die lokale Rezidivrate, mit wenig Einfluss auf Metastasierung und Überleben. Therapeutische Hals Dissektion ist in Fällen von tastbaren Lymphknoten durchgeführt werden, aber es gibt Uneinigkeit über Hals Dissektion in Abwesenheit von klinisch tastbaren Knoten durchgeführt werden .,

Die Immuntherapie ist nützlich bei der Behandlung von Melanomen mit hohem Rezidivrisiko und metastasiertem Melanom. Interleukin-2 (IL-2) war die erste Immuntherapie, die für metastasiertes Melanom (1998) zugelassen wurde und auf der Grundlage eines lang anhaltenden vollständigen Ansprechens zugelassen wurde. Es wurde auch eine Immuntherapie mit BCG (Bacilli Calmette Guerin) angewendet, die manchmal bei Patienten angewendet wird, um die Immunantwort des Wirts zu aktivieren, jedoch mit geringem Erfolg., Andere Immuntherapeutika umfassen Interferon und Cimetidin, von denen angenommen wird, dass sie zusammen Killert-Zellen angreifen und Suppressor-T-Zellen hemmen, was zu einer Verringerung der Tumorgröße führt. Interferon-Injektionen waren von einigen Vorteilen bei Patienten mit kutanem und einigen metastasiertem Melanom, aber die Reaktion auf orales Melanom bleibt ungewiss., Ipilimumab, ein Antikörper, der den Immunkontrollpunkt des zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens-4 (CTLA-4) blockiert, wurde 2011 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) auf der Grundlage eines Gesamtüberlebensvorteils (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom zugelassen Seine Wirksamkeit beim Schleimhautmelanom ist jedoch noch nicht klar . Programmierter Zelltod-1 (PD-1), ein immuninhibitorischer Rezeptor der CD28-Familie, spielt eine wichtige Rolle bei der Immunentwöhnung von Tumoren., Die Wechselwirkung von PD-1 mit seinen beiden Liganden B7-H1 und B7-DC (PD-L1 und PD-L2) tritt vorwiegend in peripheren Geweben einschließlich der Tumormikroumgebung auf und führt zu Apoptose und Downregulation der T-Zell-Effektorfunktion . Monoklonale Antikörper gegen PD1 und seinen Liganden (PD-L1), die immunmodulatorischen Antikörper der zweiten Generation, zeigten bei Patienten mit MM signifikante dauerhafte Vorteile ., Pembrolizumab und Nivolumab sind das erste und das zweite Anti-PD-1-Medikament, das 2014 eine beschleunigte Zulassung erhalten hat, um dauerhafte Reaktionen bei Patienten nachzuweisen, deren Erkrankung nach Ipilimumab und, falls BRAF V600-Mutation positiv ist, auch ein BRAF-Inhibitor.

Obwohl das Melanom früher als strahlungsresistent galt, wird die Strahlentherapie heute als wichtiges Adjuvans zur Erreichung einer lokalen Kontrolle angesehen und kann sogar als primäre therapeutische Modalität angesehen werden . Darüber hinaus wird die primäre Bestrahlung als praktikable Alternative zur Operation für inoperable Fälle angesehen., Es wurde auch als adjuvante Behandlung für Rezidive, palliative oder postchirurgische Behandlung verwendet, wenn die Margen zweifelhaft sind.

Während die empfohlene Behandlung eine ablative Operation mit tumorfreien Rändern und in geringerem Maße eine Immuntherapie oder Strahlentherapie ist, besteht ein anerkannter Bedarf an einem evidenzbasierten Behandlungsprotokoll. Multimodalitätsbehandlung kann bei der Behandlung von Schleimhautmelanomen vorteilhafter sein. Es ist jedoch offensichtlich, dass orale Melanome viel aggressiver sind als ihr kutanes Gegenstück., Das aggressivere Verhalten wurde Angioinvasion zugeschrieben, anatomische Beziehung, die eine adäquate chirurgische Entfernung ausschließt, und Verzögerung der Diagnose, Neigung zu frühen Ulzerationen aufgrund wiederholter Traumata, was wiederum Wege für Metastasen und eine höhere Rate der regionalen und systemischen Ausbreitung schaffen kann. Unser Fall kann als aggressiv angesehen werden, da es nach 3 und einem halben Jahr trotz tumorfreier Ränder, anatomischer Einschränkungen aufgrund der Ästhetik und Neigung zu Ulzerationen aufgrund der Wahrscheinlichkeit eines Traumas der Lippen zu einem Wiederauftreten kam., Die Literatur behauptet auch, dass Patienten mit Läsionen unter 2 mm Dicke eine wichtige Überlebensrate gegenüber Patienten mit Läsionen über 2 mm haben. Unser Patient mit einer Läsion von über 2 mm Dicke hat nach 3einhalb Jahren ohne Fernmetastasen ein Rezidiv. Wenn Lymphdrüsen betroffen sind Prognose sinkt. Die Prognose verbessert sich mit der Früherkennung und vollständigen Entfernung der Läsion, bevor sie sich ausbreitet. Achtzig Prozent (80 %) der Patienten mit oralem Schleimhautmelanom haben eine lokale Erkrankung, 5-10% der Fälle sind an Nacken-und/oder Subclavia-Lymphknoten beteiligt., Nach vollständiger Entfernung wurden 10-20% regionale Rückfälle mit einer Überlebensrate von 10-25% 5 Jahren berichtet .