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CYP3A4-ISOZYM-WECHSELWIRKUNGEN
Studien zum CYP3A4-Isozym und zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln werden zu einem integralen Bestandteil der Arzneimittelforschung. Jüngste Fallberichte über schwerwiegende, manchmal tödliche Reaktionen aufgrund der gleichzeitigen Verabreichung bestimmter Arzneimittel erfordern eine sorgfältige Abwägung. Die Verschreibung von Medikamenten für Patienten mit Multidrug-Therapien erfordert eine gründliche Überprüfung der aktuellen Therapie des Patienten in Bezug auf die Arzneimittelbiotransformation.,
Bei CYP3A4-metabolisierten Arzneimitteln, die eine regelmäßige Überwachung der Serumspiegel erfordern, kann die Wechselwirkung eines anderen CYP3A4 – metabolisierten Arzneimittels durch Dosisanpassungen gesteuert werden, um geeignete Spiegel des überwachten Arzneimittels aufrechtzuerhalten. Cyclosporin (CYA), tacrolimus und Carbamazepin sind alle Substrate von CYP3A4. Coadministration von Cyclosporin mit einem CYP3A4-Inhibitor verringert eine individuelle “ s CYA Dosierungsbedarf., Das Trinken von Grapefruitsaft kann eine kostengünstige Möglichkeit sein, Cyclosporin-Dosierungen zu reduzieren, aber die unvorhersehbare Natur der Hemmung des CYA-Stoffwechsels hat diese Praxis nicht bestätigt. Ketoconazol und Diltiazem, reinere Einheiten von CYP3A4-Inhibitoren, wurden in dieser Hinsicht erfolgreich eingesetzt. Patienten, die aufgrund unzureichender Resorption keine therapeutischen CYA-Spiegel mit oral verabreichtem Cyclosporin erhalten können, können auf eines dieser Mittel gesetzt werden, um dieses Ziel zu erreichen.,
Das eigentliche Problem bei der Verschreibung von Arzneimitteln, die den CYP3A4-Weg teilen, wurde bei Arzneimitteln festgestellt, deren Spiegel nicht gemessen werden. Wenn die Serumspiegel dieser Medikamente einen toxischen Zustand erreichen, kann sich die Toxizität mit schwerwiegenden medizinischen Folgen manifestieren. Die proarrhythmischen Wirkungen hoher Serumspiegel der Antihistaminika Terfenadin und Astemizol haben ihre Nützlichkeit stark eingeschränkt und zur Entwicklung neuerer Wirkstoffe geführt., Mibefradil (Posicor), ein potenter Inhibitor von CYP3A4, wurde nach zahlreichen Berichten über schwerwiegende Wechselwirkungen zwischen Medikamenten vom Markt genommen.
Eine weitere Arzneimittelklasse in dieser Kategorie sind die 3 – Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMG CoA) – Reduktase-Inhibitoren. Hohe Serumkonzentrationen einiger dieser Mittel sind stark mit der Entwicklung der Rhabdomyolyse verbunden. Das Hinzufügen eines CYP3A4-Inhibitors zu einem Arzneimittelschema, das bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren enthält, erhöht das Risiko des Patienten, an Rhabdomyolyse zu erkranken, erheblich., Ein Vorteil des Erkennens dieser Arzneimittelwechselwirkung waren die nachfolgenden Studien, die durchgeführt wurden, um festzustellen, welche Wirkstoffe sicher in Multidrug-Kombinationen verwendet werden können. Untersuchungen mit Schwerpunkt auf CYP3A4-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren haben ergeben, dass Pravastatin und Fluvastatin mit Itraconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, ohne signifikante Änderungen der maximalen Serumkonzentrationen coadministriert werden können (6, 7).