Proscar (Deutsch)

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Die Entwicklung und Vergrößerung der Prostata ist abhängig von dem potenten Androgen, 5α-Dihydrotestosteron (DHT). Typ II 5α-Reduktase metabolisiert Testosteron zu DHT in der Prostata, Leber und Haut. DHT induziert androgene Wirkungen durch Bindung an Androgenrezeptoren in den Zellkernen dieser Organe.

Finasterid ist ein kompetitiver und spezifischer Inhibitor der Typ II 5α-Reduktase, mit dem es langsam einen stabilen Enzymkomplex bildet., Der Umsatz aus diesem Komplex ist extrem langsam (t½ ~ 30 Tage). Dies wurde sowohl in vivo als auch in vitro nachgewiesen. Finasterid hat keine Affinität zum Androgenrezeptor. Beim Menschen sind die pla-reduzierten Steroidmetaboliten in Blut und Urin nach Verabreichung von Finasterid vermindert.

Pharmakodynamik

Beim Menschen führt eine einzelne orale 5-mg-Dosis von PROSCAR zu einer schnellen Verringerung der DHT-Konzentration im Serum,wobei die maximale Wirkung 8 Stunden nach der ersten Dosis beobachtet wird. Die Unterdrückung von DHT wird aufrechterhaltenüber das 24-Stunden-Dosierungsintervall und mit fortgesetzter Behandlung., Es wurde gezeigt, dass die tägliche Dosierung von PROSCAR at5 mg/Tag über einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren die DHT-Konzentration im Serum um ungefähr 70% senkt. Der mediane zirkulierende Testosteronspiegel stieg um ungefähr 10-20% , blieb aber innerhalb des physiologischen Bereichs. In einer separaten Studie an gesunden Männern, die mit 1 mg Finasterid pro Tag(n=82) oder Placebo (n=69) behandelt wurden, waren die mittleren zirkulierenden Testosteron-und Östradiolspiegel im Vergleich zum Ausgangswert um ungefähr 15% erhöht, blieben jedoch im physiologischen Bereich.,

Bei Patienten, die PROSCAR 5 mg/Tag erhielten, wurden Erhöhungen von etwa 10% bei Luteinizinghormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) beobachtet, die Spiegel blieben jedoch im normalen Bereich. Bei gesunden Probanden veränderte die Behandlung mit PROSCAR nicht die Reaktion von LH und FSH Togonadotropin-Releasing-Hormon, was darauf hinweist, dass die Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse nicht betroffen war.

Bei Patienten mit BPH hat PROSCAR keinen Einfluss auf die zirkulierenden Cortisol -, Prolaktin -, Thyroidstimulierenhormon-oder Thyroxin-Spiegel., Es wurde keine klinisch aussagekräftige Wirkung auf das Plasmalipidprofil (d. H. Gesamtcholesterin, Lipoproteine niedriger Dichte, Lipoproteine hoher Dichte und Triglyceride) oder auf die Mineraldichte beobachtet.

Erwachsene Männer mit genetisch vererbtem Typ-II-5α-Reduktase-Mangel weisen ebenfalls einen verringerten DHT-Spiegel auf. Mit Ausnahme der bei der Geburt auftretenden assoziierten Urogenitaldefekte wurden bei diesen Personen keine anderen klinischen Anomalien im Zusammenhang mit Typ-II-5α-Reduktasemangel beobachtet. Diese Individuenhaben während des gesamten Lebens eine kleine Prostata und entwickeln keine BPH.,

Bei Patienten mit BPH, die 7-10 Tage vor der Prostatektomie mit Finasterid (1-100 mg/Tag) behandelt wurden, wurde ein um 80% niedrigerer DHT-Gehalt in bei der Operation entferntem Prostatagewebe gemessen als bei Placebo; Die Testosterongewebekonzentration war im Vergleich zu Placebo um das 10-fache über die Vorbehandlungswerte erhöht. Der intraprostatische PSA-Gehalt wurde ebenfalls verringert.

Bei gesunden männlichen Freiwilligen, die 14 Tage lang mit PROSCAR behandelt wurden, führte das Absetzen der Therapie in etwa 2 Wochen zu einer Senkung der DHT-Spiegel auf Vorbehandlungswerte., Bei Patienten, die drei Monate lang behandelt wurden, kehrte das Prostatavolumen, das um etwa 20% zurückging, nach etwa drei Monaten nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück.

Pharmakokinetik

Resorption

In einer Studie an 15 gesunden jungen Probanden betrug die mittlere Bioverfügbarkeit von 5-mg-Finasterid-Tabletten 63%(Bereich 34-108%), basierend auf dem Verhältnis der Fläche unter der Kurve (AUC) relativ zu einer intravenösen (IV)Referenzdosis. Die maximale Finasteridplasmakonzentration betrug durchschnittlich 37 ng/ml (Bereich 27-49 ng / ml) undwurde 1-2 Stunden nach der Überdosierung erreicht., Die Bioverfügbarkeit von Finasterid wurde durch Lebensmittel nicht beeinflusst.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im stationären Zustand betrug 76 Liter (Bereich 44-96 Liter). Ungefähr 90% ofcirculating finasteride ist an Plasmaproteine gebunden. Es gibt eine langsame Akkumulationsphase für Finasterid nach Mehrfachdosierung. Nach der Dosierung mit 5 mg/Tag von Finasterid für 17 Tage, Plasmakonzentrationen Voninasterid waren 47 und 54% höher als nach der ersten Dosis bei Männern 45-60 Jahre alt (n=12) und≥70 Jahre alt (n=12). Die mittleren Trogkonzentrationen nach 17 Tagen Dosierung betrugen 6,2 ng / ml (Bereich 2,4-9.,8 ng / ml) und 8,1 ng/ml (Bereich 1,8-19,7 ng/ml) in den beiden Altersgruppen.Obwohl in dieser Studie kein stetiger Zustand erreicht wurde, betrug die mittlere Trogplasmakonzentration in einer anderen Studie bei Patienten mit BPH (mittleres Alter, 65 Jahre), die 5 mg/Tag erhielten, 9,4 ng/ml (Bereich, 7,1-13,3 ng/ml;n=22) nach über einem Jahr der Dosierung.

Finasterid überquert nachweislich die Blut-Hirn-Schranke, scheint sich jedoch nicht auf das Liquor zu verteilen.,

In 2 Studien an gesunden Probanden (n=69), die 6-24 Wochen lang PROSCAR 5 mg/Tag erhielten, reichten die Finasteridekonzentrationen im Samen von nicht nachweisbar (<0,1 ng/ml) bis 10,54 ng / ml. In einer früheren Studie mitein weniger empfindlicher Assay reichten die Finasteridkonzentrationen im Samen von 16 Probanden, die PROSCAR5 mg/Tag erhielten, von nicht nachweisbar (<1,0 ng/ml) bis 21 ng/ml., Basierend auf einem 5-ml – Ejakulatvolumen wurde die Menge an Finasterid im Samen auf das 50-bis 100-fache der Dosis von Finasterid(5 µg) geschätzt,die keinen Einfluss auf den zirkulierenden DHT-Spiegel bei Männern hatte .

Metabolismus

Finasterid wird in der Leber weitgehend metabolisiert, hauptsächlich über die Cytochrom P450 3A4-Enzymesubfamilie. Es wurden zwei Metaboliten, die monohydroxylierten T-Butyl-Seitenketten-und die Monocarboxylic Acidmetaboliten, identifiziert, die nicht mehr als 20% der 5α-Reduktase-inhibitorischen Aktivität von Finasterid besitzen.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Range

Pädiatrie

die Pharmakokinetik von Finasterid wurden nicht untersucht bei Patienten <18 Jahre alt sind.Finasterid ist nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten indiziert .

Geschlecht

Finasterid ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert .

Geriatrisch

Bei älteren Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Obwohl die Eliminationsrate von Finasterid istverringert bei älteren Menschen, sind diese Ergebnisse von keiner klinischen Bedeutung.,

Tabelle 4: Mittlere (SD) nicht-kompartmentale pharmakokinetische Parameternach Mehrfachdosen von 5 mg/Tag bei älteren Männern

Race

Die Wirkung von Race auf die Pharmakokinetik von Finasterid wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Finasterid wurde nicht untersucht. Vorsicht ist geboten Bei der Verabreichung von PROSCAR Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird Asfinasterid in der Leber weitgehend metabolisiert.,

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer renalimpairment, mit Kreatinin-Clearances im Bereich von 9,0 bis 55 ml/min, AUC, maximale Plasmaconcentration, Halbwertszeit und Proteinbindung nach einer Einzeldosis von 14C-Finasterid waren ähnlich wie valuesobtained in gesunden Freiwilligen. Die Ausscheidung von Metaboliten im Urin war bei Patienten mit Renalimpairment vermindert. Diese Abnahme war mit einer Zunahme der fäkalen Ausscheidung von Metaboliten verbunden., Plasmakonzentrationen von Metaboliten waren signifikant höher bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (basierend auf a60% Anstieg der gesamten Radioaktivität AUC). Finasterid wurde jedoch bei BPH-Patienten mit normaler Nierenfunktion, die 12 Wochen lang bis zu 80 mg/Tag erhielten, gut vertragen, wobei die Exposition dieser Patienten gegenüber Metaboliten vermutlich viel größer wäre.,

Klinische Studien

Monotherapie

PROSCAR 5 mg / Tag wurde zunächst bei Patienten mit Symptomen von BPH und vergrößerten Prostata bewertetdigitale rektale Untersuchung in zwei 1-Jahres -, placebokontrollierten, randomisierten Doppelblindstudien und ihren 5-Jahres-Verlängerungen.

PROSCAR wurde in der PROSCAR Langzeitwirksamkeits-und Sicherheitsstudie (PLESS), adouble-blind, randomisiert, placebokontrolliert, 4-Jahres-multizentrische Studie, weiter ausgewertet., 3040 Patienten im Alter zwischen 45 und 78 Jahren mit mittelschweren bis schweren Symptomen von BPH und einer vergrößerten Prostata bei digitalrektaler Untersuchung wurden in die Studie randomisiert (1524 bis Finasterid, 1516 bis Placebo) und 3016patienten waren auf Wirksamkeit auswertbar. 1883 Patienten schlossen die 4-Jahres-Studie ab (1000 in der Finasteridegruppe, 883 in der Placebogruppe).,

Wirkung Auf Symptom-Score

Symptome wurden quantifiziert mit einer Kerbe ähnlich der American Urological Association SymptomScore, die bewertet sowohl obstruktive Symptome (Beeinträchtigung der Größe und der Kraft der stream, sensation ofincomplete Entleerung der Blase, verzögerter oder unterbrochener Harnstrahl) und irritative Symptome (Nykturie,daytime frequency, müssen Beanspruchung oder drücken Sie den Fluss des Urins), die von rating von 0 bis 5 Skala für sechs symptomsand eine 0 zu 4 Skala für ein symptom, insgesamt möglichen Punktzahl von 34.,

Patienten in PLESS hatten zu Studienbeginn mittelschwere bis schwere Symptome (Mittelwert von etwa 15 Punkten auf einer Skala von 0 bis 34 Punkten). Patienten, die randomisiert zu PROSCAR waren und 4 Jahre unter Therapie blieben, hatten eine mittlere (±1 SD) Abnahme des Symptomscores von 3,3 (± 5,8) Punkten im Vergleich zu 1,3 (± 5,6) Punkten in der Placebogruppe. (Siehe Abbildung 1.) Eine statistisch signifikante Verbesserung des Symptomscores war bei 1-jährigen stationär behandelten Patienten mit PROSCAR vs Placebo (-2.3 vs -1.6) offensichtlich, und diese Verbesserung setzte sich über das Jahr fort 4.,

Abbildung 1: Symptombewertung in PLESS

Die Ergebnisse früherer Studien waren mit denen in PLESS vergleichbar. Obwohl bei einigen Patienten eine frühe Verbesserung der Harnsymptome beobachtet wurde, war eine therapeutische Studie von mindestens 6 Monaten allgemein notwendig, um zu beurteilen, ob eine positive Reaktion bei der Linderung der Symptome erreicht worden war. Theimprovement in der BPH-Symptome wurde gesehen, im ersten Jahr und bleiben während der gesamten ein additional5 Jahre open extension studies.,

Wirkung auf akuten Harnverhalt und Die Notwendigkeit einer Operation

Bei PLESS wurde auch die Wirksamkeit durch Bewertung von Behandlungsfehlern bewertet. Behandlungsversagen warprospektiv definiert als BPH-bedingte urologische Ereignisse oder klinische Verschlechterung, Mangel an Verbesserungund / oder die Notwendigkeit einer alternativen Therapie. BPH-bedingte urologische Ereignisse wurden als urologisch definiertchirurgische Intervention und akuter Harnverhalt, der eine Katheterisierung erfordert. Für 92% der Patienten standen vollständige Ereignisinformationen zur Verfügung. Die folgende Tabelle (Tabelle 5) fasst die Ergebnisse.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=“390a6e985d“> Abbildung 2: Prozent der Patienten, die wegen BPH operiert wurden, einschließlich TURP Abbildung 3: Prozent der Patienten mit akutem Harnverhalt (spontan und ausgefällt) Wirkung auf die maximale Harnflussrate Bei den Patienten in PLESS, die während der Dauer der Studie auf der Therapie blieben und auswertbare Urinarflussdaten hatten, erhöhte PROSCAR die maximale Harnflussrate um 1.,9 mL / sec im Vergleich zu 0,2 mL / sec indie Placebo-Gruppe. Es gab einen deutlichen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der maximalen Harnflussrate zugunsten vonproscar im Monat 4 (1,0 vs 0,3 ml/s), der während der gesamten Studie beibehalten wurde. In den früheren einjährigen Studien war die Erhöhung der maximalen Harnflussrate vergleichbar mit PLESS und wurde im ersten Jahr und während weiterer 5 Jahre offener Verlängerungsstudien aufrechterhalten. Wirkung auf das Prostatavolumen In PLESS wurde das Prostatavolumen jährlich mittels Magnetresonanztomographie (MRT) in einer Teilmenge Vonpatienten beurteilt., Bei Patienten, die mit PROSCAR behandelt wurden und unter Therapie blieben, war das Prostatavolumen reduziertvergleich mit Baseline und Placebo während der 4-Jahres-Studie. PROSCAR verringerte Prostatevolume um 17,9% (von 55,9 cc zu Studienbeginn auf 45,8 cc nach 4 Jahren), verglichen mit einem Anstieg von 14,1% (von 51,3 cc auf 58,5 cc) in der Placebogruppe (p<0,001). (Siehe Abbildung 4).) Die Ergebnisse früherer Studien waren mit denen von PLESS vergleichbar. Das mittlere Prostatavolumen an der Lendenwirbelsäule lag zwischen 40-50 cm3., Die Verringerung des Prostatavolumens wurde im ersten Jahr beobachtet und während weiterer fünf Jahre offener Verlängerungsstudien beibehalten., Abbildung 4 : Prostatavolumen in PLESS Prostatavolumen als Prädiktor für das therapeutische Ansprechen Eine Metaanalyse, die einjährige Daten aus sieben doppelblinden, placebokontrollierten Studien zu similardesign kombiniert, einschließlich 4491 Patienten mit symptomatischer BPH zeigten, dass bei Patienten, die mitproscar behandelt wurdenproscar waren das Ausmaß der Symptomreaktion und der Grad der Verbesserung der maximalen Harnflussrate bei Patienten mit einer vergrößerten Prostata zu Studienbeginn größer., Kombination mit Alpha-Blocker-Therapie Die medizinische Therapie von Prostatasymptomen (MTOPS) – Studie war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte,multizentrische 4-bis 6-Jahres-Studie (Durchschnitt 5 Jahre) bei 3047 Männern mit symptomatischer BPH, dieer randomisiert, um PROSCAR 5 mg/Tag (n=768), Doxazosin 4 oder 8 mg/Tag (n=756) zu erhalten, Diekombination von PROSCAR 5 mg/Tag und Doxazosin 4 oder 8 mg/Tag (n=786) oder Placebo (n=737). Alle Teilnehmer wurden einer wöchentlichen Titration von Doxazosin (oder seinem Placebo) von 1 bis 2 bis 4 bis 8 mg/Tag unterzogen., Onlythose, die vertragen das 4-oder 8-mg-Dosis Niveau gehalten wurden, auf doxazosin (oder den placebo) in der Studie. Die endgültige tolerierte Dosis des Teilnehmers (entweder 4 mg oder 8 mg) wurde ab Ende Woche 4 verabreicht. Die endgültige Doxazosin-Dosis wurde einmal täglich vor dem Schlafengehen verabreicht. Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetztes Maß für das erste Auftreten eines der folgenden fünf Fälle: ein ≥4-Punkte-bestätigter Anstieg des Symptomscores gegenüber dem Ausgangswert, akuter Harnverhalt, BPH-bedingte Nebenniereninsuffizienz (Kreatinin-Anstieg), wiederkehrende Harnwegsinfektionen oder Urosepsis, Orinkontinenz., Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit PROSCAR, Doxazosin oder Kombinationstherapie zu einer Verringerung des Risikos,eines dieser fünf Ergebnisereignisse zu erleiden, um 34% (p=0,002), 39% (p<0,001) und 67% (p<0,001). Die Kombinationstherapie führte zu einer Signifikantenreduzierung des Risikos des primären Endpunkts im Vergleich zur Behandlung mit PROSCAR allein (49%;p≤0, 001) oder Doxazosin allein (46%; p≤0, 001). (Siehe Tabelle 6.,) Tabelle 6: Anzahl und prozentuale Inzidenz primärer Ergebnisereignisse nach Behandlungsgruppe inMTOPS Die Mehrzahl der Ereignisse (274 von 351; 78%) war ein bestätigter Anstieg des Symptomscores um ≥4 Punkte,der als Symptom Score Progression bezeichnet wird. Das Risiko einer Progression des Symptomscores war um 30% (p=0,016), 46% (p<0,001) und 64% (p<0,001) bei Patienten, die mit PROSCAR, Doxazosin oder der Kombination behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abbildung 5)., Die Kombinationstherapie reduzierte das Risiko eines Fortschreitens der Symptombewertung im Vergleich zur Wirkung vonproscar allein (p<0.001) und im Vergleich zu Doxazosin allein (p=0.037) signifikant. Abbildung 5: Kumulative Inzidenz eines 4-Punkte-Anstiegs des AUA-Symptomscores nach Behandlungsgruppe Die Behandlung mit PROSCAR, Doxazosin oder die Kombination von PROSCAR mit Doxazosin reduzierte den mittleren Symptomscore vom Ausgangswert im Jahr 4., Tabelle 7 enthält die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert für den AUA-Symptomwert nach Behandlungsgruppe für Patienten, die vier Jahre lang therapiert wurden. Tabelle 7: Veränderung des AUA-Symptomscores gegenüber dem Ausgangswert nach Behandlungsgruppe im Jahr 4in MTOPS Die Ergebnisse von MTOPS stimmen mit den Ergebnissen der 4-jährigen, placebokontrollierten Studie überein, in der die Behandlung mit PROSCAR das Risiko einer akuten Harnverhaltung verringertund die Notwendigkeit einer BPH-bezogenen Operation., In MTOPS war das Risiko einer akuten Harnverhaltung um 67% bei Patienten reduziert, die mit PROSCAR behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (0,8% fürPROSCAR und 2,4% für Placebo). Auch das Risiko einer BPH-bedingten invasiven Therapie warreduziert um 64% bei Patienten, die mit PROSCAR behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (2,0% fürPROSCAR und 5,4% für Placebo)., Zusammenfassung klinischer Studien Die Daten aus diesen Studien, die eine Verbesserung der BPH-bedingten Symptome, eine Verringerung der Behandlungfailure (BPH-bedingte urologische Ereignisse), eine erhöhte maximale Harnflussrate und eine Verringerung der Prostatevolume zeigen, legen nahe, dass PROSCAR den Krankheitsprozess von BPH bei Männern mit einer vergrößerten Prostata stoppt.

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