Ranexa (Deutsch)
KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkungsmechanismus
Der Wirkungsmechanismus der antianginösen Wirkungen von Ranolazin wurde nicht bestimmt. Ranolazin hat antiischämische und antianginöse Wirkungen, die nicht von einer Senkung der Herzfrequenz oder des Blutdrucks abhängen. Es beeinflusst nicht das Rate-Pressure-Produkt, ein Maß für Myokardarbeit, bei maximaler Übung. Ranolazin auf therapeutischen Ebenen kann den Herz-und Natriumstrom (INa) hemmen., Der Zusammenhang dieser Hemmung mit Angina-Symptomen ist jedoch ungewiss.
Die QT-Verlängerungswirkung von Ranolazin auf das Oberflächenelektrokardiogramm ist das Ergebnis einer Hemmung der IKr, die das ventrikuläre Aktionspotential verlängert.
Pharmakodynamik
Hämodynamische Wirkungen
Patienten mit chronischer Angina pectoris, die in kontrollierten klinischen Studien mit RANEXA behandelt wurden, hatten minimale Veränderungen der mittleren Herzfrequenz (<2 bpm) und des systolischen Blutdrucks (<3 mm Hg)., Ähnliche Ergebnisse wurden bei Untergruppen von Patienten mit CHF NYHA Klasse I oder II, Diabetes oder reaktiver Atemwegserkrankung und bei älteren Patienten beobachtet.
Elektrokardiographische Effekte
Dosis-und plasmakonzentrationsbedingte Erhöhungen des QTc-Intervalls , Verringerung der T-Wellenamplitude und in einigen Fällen gekerbte T-Wellen wurden bei Patienten beobachtet, die mit RANEXA behandelt wurden. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen durch Ranolazin und nicht durch seine Metaboliten verursacht werden. Die Beziehung zwischen der Änderung der QTc – und Ranolazin-Plasmakonzentrationen ist linear mit einer Steigung von etwa 2.,6 msec/1000 ng / ml, durch Exposition, die Dosen entspricht, die um ein Vielfaches höher sind als die empfohlene Höchstdosis von 1000 mg zweimal täglich. Die variablen Blutspiegel, die nach einer gegebenen Dosis von Ranolazin erreicht werden, geben eine breite Palette von Effekten auf QTc. Bei Tmax nach wiederholter Dosierung bei 1000 mg zweimal täglich beträgt die mittlere Änderung der QTc etwa 6 msec, aber in den 5% der Bevölkerung mit den höchsten Plasmakonzentrationen beträgt die Verlängerung der QTc mindestens 15 msec. Bei zirrhotischen Probanden mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist die Beziehung zwischen dem Ranolazinspiegel im Plasma und dem QTc viel steiler .,
Alter, Gewicht, Geschlecht, Rasse, Herzfrequenz, kongestive Herzinsuffizienz, Diabetes und Nierenfunktionsstörung haben die Steigung der QTc-Konzentrationsbeziehung von Ranolazin nicht verändert.
Bei 3162 Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit RANEXA behandelt wurden, wurden keine proarrhythmischen Wirkungen an 7-tägigen Holter-Aufnahmen beobachtet. Es gab eine signifikant geringere Inzidenz von Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Tachykardie und neues Vorhofflimmern) bei Patienten, die mit RANEXA (80%) im Vergleich zu Placebo (87%) behandelt wurden, einschließlich ventrikulärer Tachykardie ≥3 Schläge (52% gegenüber 61%)., Dieser Unterschied bei Arrhythmien führte jedoch nicht zu einer Verringerung der Mortalität, einer Verringerung des Arrhythmie-Krankenhausaufenthalts oder einer Verringerung der Arrhythmiesymptome.
Pharmakokinetik
Ranolazin wird weitgehend im Darm und in der Leber metabolisiert und seine Absorption ist sehr variabel. Zum Beispiel betrug die mittlere stationäre Cmax bei einer Dosis von 1000 mg zweimal täglich 2600 ng/ml mit 95% igen Konfidenzgrenzen von 400 und 6100 ng / ml. Die Pharmakokinetik der ( + ) R-und ( – ) S-Enantiomere von Ranolazin ist bei gesunden Probanden ähnlich. Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Ranolazin beträgt 7 Stunden., Der stationäre Zustand wird im Allgemeinen innerhalb von 3 Tagen nach zweimal täglicher Dosierung mit RANEXA erreicht. Im Steady State über den Dosisbereich von 500 bis 1000 mg zweimal täglich erhöhen sich Cmax und AUC0-τ etwas mehr als proportional zur Dosis, 2,2-bzw. 2,4-fach. Bei zweimal täglicher Dosierung beträgt das Trog: Spitzenverhältnis der Ranolazin-Plasmakonzentration 0,3 bis 0,6. Die Pharmakokinetik von Ranolazin wird durch Alter, Geschlecht oder Nahrung nicht beeinflusst.
Absorption und Verteilung
Nach oraler Verabreichung von RANEXA werden Spitzenplasmakonzentrationen von Ranolazin zwischen 2 und 5 Stunden erreicht., Nach oraler Verabreichung von 14C-Ranolazin als Lösung sind 73% der Dosis systemisch als Ranolazin oder Metaboliten verfügbar. Die Bioverfügbarkeit von Ranolazin aus RANEXA-Tabletten im Vergleich zu einer Lösung von Ranolazin beträgt 76%. Da Ranolazin ein Substrat von P-gp ist, können Inhibitoren von P-gp die Absorption von Ranolazin erhöhen.
Lebensmittel (fettreiches Frühstück) haben keine wichtige Wirkung auf die Cmax und AUC von Ranolazin. Daher kann RANEXA ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden. Über den Konzentrationsbereich von 0.,25 bis 10 µg/ml, Ranolazin ist ungefähr 62% an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus und Ausscheidung
Ranolazin wird hauptsächlich durch CYP3A und in geringerem Maße durch CYP2D6 metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis Ranolazinlösung werden etwa 75% der Dosis im Urin und 25% im Kot ausgeschieden. Ranolazin wird schnell und umfassend in Leber und Darm metabolisiert; weniger als 5% werden unverändert in Urin und Kot ausgeschieden. Die pharmakologische Aktivität der Metaboliten wurde nicht gut charakterisiert., Nach der zweimal täglichen Dosierung in den stationären Zustand mit 500 mg bis 1500 mg weisen die vier am häufigsten vorkommenden Metaboliten im Plasma AUC-Werte im Bereich von etwa 5 bis 33% des Ranolazins auf und zeigen scheinbare Halbwertszeiten im Bereich von 6 bis 22 Stunden.
Arzneimittelwechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Ranolazin
In-vitro-Daten zeigen, dass Ranolazin ein Substrat von CYP3A und in geringerem Maße von CYP2D6 ist. Ranolazin ist auch ein Substrat von P-Glykoprotein.,
Starke CYP3A-Inhibitoren
Die Plasmaspiegel von Ranolazin mit RANEXA 1000 mg zweimal täglich sind bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich um 220% erhöht.
Moderate CYP3A-Inhibitoren
Die Plasmaspiegel von Ranolazin mit RANEXA 1000 mg zweimal täglich werden um 50 bis 130% um 180 bis 360 mg Diltiazem erhöht. Die Plasmaspiegel von Ranolazin mit RANEXA 750 mg zweimal täglich werden um 100% durch Verapamil 120 mg dreimal täglich erhöht .,
Schwache CYP3A-Inhibitoren
Die schwachen CYP3A-Inhibitoren Simvastatin (20 mg einmal täglich) und Cimetidin (400 mg dreimal täglich) erhöhen die Exposition gegenüber Ranolazin bei gesunden Probanden nicht.
CYP3A-Induktoren
Rifampicin 600 mg einmal täglich, verringert die Plasmakonzentrationen von ranolazine (1000 mg zweimal täglich) um etwa 95% .
CYP2D6-Hemmer
Paroxetin 20 mg einmal täglich erhöhte die Ranolazinkonzentration bei gesunden Probanden, die zweimal täglich RANEXA 1000 mg erhielten, um 20%. Bei Patienten, die mit CYP2D6-Hemmern behandelt wurden, ist keine Dosisanpassung von RANEXA erforderlich.,
Digoxin
Die Plasmakonzentrationen von Ranolazin werden durch gleichzeitiges Digoxin bei 0,125 mg einmal täglich nicht signifikant verändert.
Wirkung von Ranolazin auf andere Arzneimittel
In vitro Ranolazin und sein O-demethylierter Metabolit sind schwache Inhibitoren von CYP3A und mäßige Inhibitoren von CYP2D6 und P-gp. In vitro Ranolazin ist ein Inhibitor von OCT2.
CYP3A-Substrate
Die Plasmaspiegel von Simvastatin, einem CYP3A-Substrat, und seinem aktiven Metaboliten sind bei gesunden Probanden, die einmal täglich 80 mg und zweimal täglich RANEXA 1000 mg erhalten, um 100% erhöht täglich ., Die mittlere Exposition gegenüber Atorvastatin (80 mg täglich) ist nach gleichzeitiger Anwendung mit RANEXA (1000 mg zweimal täglich) bei gesunden Probanden um 40% erhöht. Bei einem Probanden war die Exposition gegenüber Atorvastatin und Metaboliten in Gegenwart von RANEXA jedoch um ~400% erhöht.
Diltiazem
Die Pharmakokinetik von Diltiazem wird bei gesunden Probanden, die dreimal täglich Diltiazem 60 mg und zweimal täglich RANEXA 1000 mg erhalten, nicht von Ranolazin beeinflusst.,
P-gp-Substrate
Ranolazin erhöht die Digoxin-Konzentrationen bei gesunden Probanden, die RANEXA 1000 mg zweimal täglich und Digoxin 0,125 mg einmal täglich erhalten, um 50%.
CYP2D6-Substrate
RANEXA 750 mg zweimal täglich erhöht die Plasmakonzentrationen einer Einzeldosis von Metoprolol mit sofortiger Freisetzung (100 mg), einem CYP2D6-Substrat, in umfangreichen CYP2D6-Metabolisatoren ohne Dosisanpassung von Metoprolol um 80%. In umfangreichen Metabolisatoren von Dextromethorphan, einem Substrat von CYP2D6, hemmt Ranolazin teilweise die Bildung des Hauptmetaboliten Dextrorphan.,
OCT2-Substrate
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist die Exposition gegenüber Metformin nach Verabreichung von Ranolazin um 40% bzw. Bei gleichzeitiger Anwendung mit RANEXA 1000 mg zweimal täglich Metformindosen von 1700 mg/Tag nicht überschreiten .,
Klinische Studien
Chronische stabile Angina Pectoris
CARISA (Kombinationsbewertung von Ranolazin bei stabiler Angina Pectoris) war eine Studie an 823 Patienten mit chronischer Angina pectoris randomisiert, um 12 Wochen Behandlung mit zweimal täglicher RANEXA 750 mg, 1000 mg oder Placebo zu erhalten, die auch tägliche Dosen von Atenolol 50 mg, Amlodipin 5 mg oder Diltiazem CD 180 mg erhielten. Sublinguale Nitrate wurden in dieser Studie nach Bedarf verwendet.
In dieser Studie statistisch signifikant (p <0.,05) für jede RANEXA-Dosis im Vergleich zu Placebo wurden sowohl bei Trog (12 Stunden nach der Dosierung) als auch bei Spitzenplasmaspiegeln (4 Stunden nach der Dosierung) ein Anstieg der Dauer und der Zeit bis zur Angina pectoris des modifizierten Bruce-Laufbandes mit minimalen Auswirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz beobachtet. Die Änderungen gegenüber Placebo in den Trainingsparametern sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Ergebnisse des Trainingslaufbandes zeigten keinen Anstieg der Wirkung auf das Training bei der 1000-mg-Dosis im Vergleich zur 750-mg-Dosis.,=“2f28b0ce3c“>1000 mg
b p-Wert ≤0,005
Die Auswirkungen von RANEXA auf die Häufigkeit der Angina pectoris und Nitroglycerin sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 Die Häufigkeit der Anwendung von Angina Pectoris und Nitroglycerin (CARISA)
Die Toleranz gegenüber RANEXA entwickelte sich nach 12-wöchiger Therapie nicht. Ein Rebound-Anstieg der Angina pectoris, gemessen an der Trainingsdauer, wurde nach abruptem Absetzen von RANEXA nicht beobachtet.
RANEXA wurde bei Patienten mit chronischer Angina pectoris untersucht, die trotz Behandlung mit der maximalen Dosis eines antianginösen Mittels symptomatisch blieben., In der ERICA-Studie (Wirksamkeit von Ranolazin bei chronischer Angina Pectoris) wurden 565 Patienten randomisiert, um eine Anfangsdosis von RANEXA 500 mg zweimal täglich oder Placebo für 1 Woche zu erhalten, gefolgt von 6 Wochen Behandlung mit RANEXA 1000 mg zweimal täglich oder Placebo zusätzlich zur gleichzeitigen Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 45% der Studienpopulation auch langwirksame Nitrate. Sublinguale Nitrate wurden nach Bedarf zur Behandlung von Angina-Episoden verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Statistisch signifikante Abnahme der Angina-Angriffsfrequenz (p=0,028) und der Nitroglycerin-Verwendung (p=0.,014) wurden mit RANEXA im Vergleich zu Placebo beobachtet. Diese Behandlungseffekte schienen über das Alter und die Verwendung von langwirksamen Nitraten hinweg konsistent zu sein.
Tabelle 3 Häufigkeit von Angina Pectoris und Nitroglycerin (ERICA)
Geschlecht
Die Auswirkungen auf die Häufigkeit von Angina pectoris und die Belastungstoleranz waren bei Frauen erheblich geringer als bei Männern. In CARISA betrug die Verbesserung des Belastungstoleranztests (ETT) bei Frauen etwa 33% derjenigen bei Männern bei der zweimal täglichen Dosis von 1000 mg. In ERICA, wo der primäre Endpunkt die Häufigkeit von Angina-Attacken war, betrug die mittlere Verringerung der wöchentlichen Angina-Attacken 0.,3 für Frauen und 1.3 für Männer.
Rasse
Es gab nicht genügend nicht-kaukasische Patienten, um eine Analyse der Wirksamkeit oder Sicherheit nach Rassenuntergruppen zu ermöglichen.
Mangel an Nutzen beim akuten Koronarsyndrom
In einer großen (n=6560) placebokontrollierten Studie (MERLIN-TIMI 36) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom wurde kein Nutzen bei Outcome-Maßnahmen gezeigt., Die Studie ist jedoch in Bezug auf proarrhythmische Risiken etwas beruhigend, da ventrikuläre Arrhythmien bei Ranolazin seltener auftraten und es keinen Unterschied zwischen RANEXA und Placebo im Risiko einer Gesamtmortalität gab (relatives Risiko Ranolazin:Placebo 0,99 mit einer oberen 95%-Konfidenzgrenze von 1, 22).