Retrovirus (Deutsch)
Epidemiologie, Natürlicher Verlauf und die Experimentelle Übertragung
Exogenen Typ D-Retroviren, die sogenannten Affen-Retroviren (SRV), der mehrere Serotypen (SRV 1-5), sind die indigenen in feral asiatische Makaken und verursachen, eine potenziell tödliche immunsuppressive Erkrankung ähneln AIDS in Gefangenschaft gehaltenen Makaken weltweit (2,169,170)., In den frühen 1980er Jahren, vor der Entdeckung von SIV im Jahr 1985, wurde die Krankheit Simian AIDS oder SAIDS genannt, aber dieser Begriff ist jetzt im Allgemeinen auf die AIDS-ähnliche Krankheit bei Makaken beschränkt, die durch Simian Immunodeficiency Lentivirus (SIV) verursacht werden. Da SIV in Struktur und Funktion enger mit HIV verwandt ist als SRV, wird die Forschung zu SIV als relevanter für AIDS angesehen und hat die Forschung zu SRV weitgehend ersetzt. Das ursprüngliche D-Typ-Virus, das 1970 aus einem Makaken mit spontanem Brustkrebs isoliert wurde, wurde Mason-Pfizer-Affenvirus (MPMV) genannt (171). A serologic survey of U. S., Primatenzentren, die Mitte der 1970er Jahre genommen wurden, zeigten, dass etwa 25% aller Makaken Antikörper hatten, die auf MPMV reagierten; Diese Beobachtung zeigte die weit verbreitete Verteilung dieser Infektion in gefangenen Makaken vor den 1980er Jahren (172).
Vor dem ursächlichen Typ-D-Retrovirus (d.h., SRV-1) wurde 1983 an den Primatenzentren in New England, Washington und Kalifornien identifiziert, und am California Primate Research Center (CPRC) wurde ein Käfigexpositionsexperiment eingerichtet, um die infektiöse Natur einer immunsuppressiven AIDS-ähnlichen Krankheit in einem Outdoor-Corral (NC-1) von Rhesusmakaken nachzuweisen, bei dem viele Todesfälle durch SAIDS aufgetreten waren (173,174). Neunzehn von 23 (83%) gesunden Tracer juvenile Rhesus starben innerhalb von neun Monaten nach Einführung in die ansässige betroffene Bevölkerung an einer tödlichen immunsuppressiven Erkrankung., Im Gegensatz dazu blieben 21 gesunde Sentinel-juvenile Rhesus, die sich im selben Außengehege befanden, aber den körperlichen Kontakt mit der SAIDS-betroffenen Gruppe durch eine 10 Fuß breite Pufferzone verweigerten, 2 1/2 Jahre lang gesund und seronegativ. Dieses Ergebnis zeigte, dass direkter körperlicher Kontakt für die Ausbreitung der Krankheit erforderlich war. Der wahrscheinlichste Weg der natürlichen Übertragung war die perkutane Inokulation von virushaltigem Speichel und Blut über Beißen und Kratzen (175)., Nach der Isolierung von SRV-1 aus dem betroffenen Rhesus in NC-1 und der Entwicklung geeigneter serologischer und virologischer Assays zum Nachweis wurde festgestellt, dass alle Affen mit SAIDS in NC-1 persistent mit diesem D-Typ-Virus infiziert waren. Alle gesunden „Sentinel“ – Affen, die sich im selben Gehege befanden, aber keinen physischen Kontakt mit den betroffenen Tieren hatten, waren frei von infektiösem SRV-1 und antiviralem Antikörper. In NC-1 war die spezifische Mortalitätsrate von Simian AIDS bei Jugendlichen höher als bei Erwachsenen und die Gesamtprävalenz von SRV-1-Antikörpern in allen Altersgruppen lag zwischen 68 und 85%., Passive mütterliche Immunität gegen SRV-1 kann einige der Säuglinge geschützt haben. Die Antikörperprävalenz nahm mit zunehmendem Alter so zu, dass im Wesentlichen alle Tiere über drei Jahre seropositiv waren. Es wurde festgestellt, dass die Serokonversion ein schlechter Indikator für die derzeitige Infektion ist; Etwa 50% der viruspositiven Jugendlichen hatten keinen Antikörper, der durch einen enzymgebundenen Immunosorbens-Assay (ELISA) nachweisbar war. In krankheitsfreien Zuchtkolonien von Rhesusaffen betrug die Prävalenz von SRV-1-Antikörpern nur 4% durch ELISA.,
Wiederholte Virusisolationen von allen Tieren in NC-1 zeigten die folgenden Infektionsmuster: (a) SRV-1-Virämie mit klinischen SAIDS; (b) vorübergehende Virämie mit klinischer Genesung; (c) intermittierende Virämie, die auf eine Reaktivierung einer latenten Infektion hindeutet; (d) Virämie bei einem eintägigen Säugling, was auf eine transplazentare Übertragung hindeutet; und (e) anhaltende Virämie und Virusausscheidung bei mehreren gesunden Tieren. In einer retrospektiven epidemiologischen Analyse, eine gesunde Trägers in der NC-1 wurde verbunden durch direkten physischen Kontakt bis 34 Fälle von SAIDS über eine drei-Jahres-Zeitraum (174)., Simian AIDS wurde experimentell durch Inokulation von SRV-1, das Speichel von diesem erwachsenen weiblichen Affen enthielt, auf zwei juvenile Rhesus übertragen (175). Obwohl SRV-1 aus PBMC und den meisten Körpersekreten infizierter Tiere isoliert werden konnte, war Speichel die reichlichste Virusquelle, die die wichtigste natürliche Quelle der Virusübertragung war. Die Übertragung von SRV im Samen wurde nicht untersucht. Obwohl SRV-1 in Vaginalsekreten vorhanden ist, bleibt auch die sexuelle Übertragung von Frau zu Mann dieses Virus unbestimmt., Perinatale Übertragung von SRV-1 transplazent oder über Milch schien selten auftreten.
Die experimentelle Übertragung von SRV-1 aus Gewebekulturmedien bestätigte die Virulenz dieses Virus, die durch die Beobachtungen der natürlichen Käfigexposition und durch experimentelle Impfungen von infiziertem Blut, Speichel und Gewebehomogenaten angezeigt worden war (176). Intravenöse Inokulation von SRV-1 in 14 juvenile (9-11 Monate) Rhesus führte zu dem gleichen Spektrum der klinischen Erkrankung wie natürlich in NC-1 gesehen., Alle Tiere wurden infiziert; Sechs starben 7-20 Wochen nach der Impfung akut, sechs blieben bis zu einem Jahr nach der Impfung persistent infiziert, und zwei entwickelten neutralisierende Antikörper, wurden nicht virämisch und blieben nach einem Jahr gesund. Affen, die akut starben, hatten eine hohe persistente Virämie und keine Serumantikörperantwort durch ELISA, während Affen mit einem indolenteren klinischen Verlauf eine niedriggradige Virämie und nur eine vorübergehende anfängliche Antikörperantwort auf das Hauptkern-Antigen aufwiesen (p27) (177)., Affen, die nie krank wurden, waren entweder nicht virämisch oder vorübergehend virämisch und entwickelten hohe Serumantikörperspiegel, einschließlich neutralisierender Antikörper gegen die Virushülle. Daher kann man im SRV Simian AIDS-Modellsystem Krankheitsresistenz mit humoralen Antikörperspiegeln und neutralisierender Aktivität korrelieren. Diese Beobachtungen belegen weiter die ätiologische Rolle von SRV-1 bei dieser tödlichen immunsuppressiven Erkrankung., Ein schlüssiger Beweis für diese Ätiologie kam später mit der Induktion eines identischen, tödlichen Krankheitsspektrums unter Verwendung von molekular geklonten infektiösen SRV-1 (178) und der Prävention dieser Krankheit mit SRV-Impfstoffen (siehe unten).
Seit 1983 wurden D-Typ-Viren (d. h. SRV) als Erreger einer natürlich vorkommenden infektiösen Immunschwächekrankheit bei acht Arten von Makaken in fünf der sieben Primatenzentren in den USA identifiziert (170). Die Zentren, die hauptsächlich von dieser Krankheit betroffen waren, waren New England, Kalifornien, Oregon, Washington und Wisconsin., Die Yerkes-und Delta-Primatenzentren im Südosten der USA blieben derzeit weitgehend von diesem Problem verschont. Die Infektion scheint in asiatischen Makaken in Gefangenschaft (179), den natürlichen Wirten der SRV-Unterfamilie, sehr verbreitet zu sein. SRV-Infektion wurde in gesunden wilden Makaken in Indien gefunden, aber die Prävalenz der Infektion mit den verschiedenen Serotypen in diesen wilden Tieren bleibt zu bestimmen. Es wurde auch noch keine Krankheit im Zusammenhang mit einer SRV-Infektion bei wilden Makaken gemeldet., SRVs stehen im Zusammenhang mit dem endogenen D-Typ-Retrovirus (PO-1-Lu) des brillenglättrigen Langur (Presbytis obscuris), einem anderen asiatischen Affen, von dem die exogenen SRVs möglicherweise ihren evolutionären Ursprung hatten (180). Alternativ können die SRVs evolutionär von einem endogenen Typ-D-Virus (SERV für simianisches endogenes Retrovirus genannt) abgeleitet worden sein, das kürzlich durch PCR-Amplifikation genomischer DNA bei allen Affen der Alten Welt der Unterfamilie Cercopithecinae nachgewiesen wurde, jedoch nicht bei Menschenaffen oder Menschen vorhanden ist (24)., Dieses intakte endogene Typ-D-Virus ist der mutmaßliche Vorfahr sowohl der nicht pathogenen BaEV als auch der pathogenen SRVs. Nach dieser Hypothese könnten die SRVs die Rekombinationsprodukte zwischen den SERV Gag-pol-Genen und einem GP70 Env-Proteingen unbekannter Herkunft sein. Endogene Retroviren vom Typ D sind auch im New World Squirrel Monkey (181), Mäusen (182,183) und dem Common Brushtail Possum (TuERV), einem australischen Beuteltier (184), vorhanden. D-Typ-Viren wurden von keiner afrikanischen Affenart isoliert, die in Afrika gefangen und gefangen wurde., SRV-Antikörper wurden jedoch bei afrikanischen Talapoin-Affen (185) und indonesischen Orang-Utans (186) nachgewiesen. D-Typ-Virus (dh SRV-2) wurde auch von Pavianen im Washington Primate Center erholt, vermutlich durch speziesübergreifende Infektion von SRV-2-infizierten Makaken. Alle zeitgenössischen D-Typ-Virusisolate, die mit Simian AIDS assoziiert sind, sind mit MPMV verwandt, sind jedoch unterschiedliche Hüllvarianten, die in fünf Hauptserotypen fallen., SRV-1 ist der Serotyp in Makaken an den Primatenzentren in Kalifornien und New England, und der SRV-2-Serotyp ist in Makaken an den Primatenzentren in Oregon und Washington vorhanden (187). Das ursprüngliche MPMV ist der dritte ausgeprägte Serotyp (SRV-3), von dem angenommen wird, dass er in Makaken im Wisconsin Primate Center vorhanden ist. Die experimentelle Übertragung von MPMV in den frühen 1970er Jahren führte bei vielen Rhesusaffen bei Säuglingen zu einem Tod durch ein Verschwendungssyndrom mit Thymianatrophie und tiefer Neutropenie, Anämie, lymphatischer Erschöpfung und opportunistischen Infektionen (188)., Merkmale dieses immunsuppressiven Syndroms waren die gleichen wie die spontan in gefangenen Makaken in den frühen 1980er Jahren beobachtet auftreten. Im Jahr 1986 an der California Primate Center, Re-Isolation und experimentelle Übertragung von MPMV aus seiner ursprünglichen Quelle, eine gefrorene Probe des spontanen Rhesus-Brustkarzinom, bestätigte die frühere Beobachtung, dass dieses Virus, wie SRV-1 und SRV-2, war immunsuppressiv und offenbar nicht-onkogen (189). Fatal SAIDS wurde mit einem infektiösen molekularen Klon von SRV-1 (178) induziert., Ein molekularer Klon von SRV-2, der kürzlich von Rhesusaffen im Oregon Primate Center erhalten wurde, scheint weniger pathogen zu sein, da er nur eine leichte Immunsuppression in vivo induziert und eine verringerte Fähigkeit zur Infektion spezifischer T-Zelllinien aufweist (190).