Unsere Forschung & Erfahrung
Wenn Sie auf TRT sind, haben Sie mehr als wahrscheinlich von Sexualhormon bindendes Globulin (SHBG) gehört. Aber haben Sie sich gefragt, was es ist, was es tut und wie es unsere Gesundheit beeinflusst? In diesem Blog werde ich genau das beschreiben und skizzieren, was wir wissen, was wir spekulieren können und wie wir es möglicherweise schaffen können.
Was ist eigentlich SHBG?,
SHBG ist ein Glykoprotein, das in Ihrer Leber hergestellt wird und an Androgene und Östrogene, nämlich Ihre Sexualsteroidhormone, bindet. Von größter Bedeutung bindet es an Dihydrotestosteron (DHT), Testosteron und Östradiol. Dies gilt sowohl für Frauen als auch für Männer. Interessanterweise hat DHT die höchste Bindungsaffinität zu SHBG, wahrscheinlich aufgrund der zusätzlichen Wasserstoffbindung, gefolgt von Testosteron und dann Östradiol 1. Es kann durch verschiedene Dinge beeinflusst werden, einschließlich einer kalorienreichen Diät, genetischer Variabilität und viszeraler Adipositas., Es hat auch nachgelagerte Auswirkungen auf die Beeinträchtigung der Betazellfunktion, wenn SHBG zu niedrig ist (wir werden dies weiter besprechen)., Dies ist in Abbildung 1 unten gut dargestellt (klicken Sie für Bild in voller Größe):
Abbildung 1-Hypothetisches Bild in Bezug auf Ursache und metabolische Folgen von zirkulierendem SHBG beim Menschen 2
Bei Zirkulation im Blutkreislauf werden Testosteron, DHT und Östradiol meist lose an Serumalbumin gebunden sein und einige werden fest an SHBG gebunden, wobei nur eine kleine Menge der Hormone ungebunden oder „frei“ ist., Serumalbumin ist das am häufigsten vorkommende Protein in unserem Blutplasma und hat eine Reihe von Funktionen, die nicht nur auf den Transport von Steroidhormonen beschränkt sind, was auf seine hochflexible 3-Domänenstruktur zurückzuführen ist 3. Tatsächlich sind ungefähr 53-55% des Testosterons an Serumalbumin und 43-45% an SHBG gebunden, obwohl dies natürlich von Person zu Person variiert 3.
Sie haben vielleicht bemerkt, dass ich erwähnt habe, dass die Sexualhormone lose an Serumalbumin binden, im Vergleich zu einer engen Bindung mit SHBG., Dies korreliert mit der Freisetzungsrate von Sexualsteroidhormonen, wobei SHBG Testosteron weniger schnell freisetzt als Albumin; Albumin wirkt einfach als Reservoir für Sexualsteroidhormone und kann die lokalen Serumtestosteronkonzentrationen im Blut schnell regulieren 3. Wenn das Gesamttestosteron zunimmt, neigen wir dazu, einen Anstieg von SHBG zu sehen. Umgekehrt neigen wir bei niedrigem Gesamttestosteron zu einer Abnahme des SHBG. Dies wird wahrscheinlich ein stabileres Niveau an freiem Testosteron beibehalten.,
Zum Thema Albumin wird vermutet, dass eine Erhöhung der Fettsäurekonzentrationen die Bindungsstärke von Serumalbumin mit Testosteron erhöht und somit die Bioverfügbarkeit verändert; vielleicht eine wichtige Überlegung für diejenigen mit hohen Triglyceriden oder Diäten, insbesondere bei einer ketogenen Diät 4. Dies kann zu einer größeren Abnahme des Gesamttestosterons führen, wenn Ihr SHBG ebenfalls hoch ist., Dies bleibt jedoch ein umstrittenes Thema, und unabhängig davon werden diejenigen, die auf TRT sind, eine Unterdrückung regulatorischer Enzyme sehen, die Fettsäuren synthetisieren und ansonsten vor Lebersteatose (Fettleber) schützen und im Allgemeinen die Fettmasse verringern 5,6.
Sie haben also wahrscheinlich bereits vermutet, dass SHBG und Albumin beide sehr wichtig für die Regulierung bioverfügbarer Testosteronkonzentrationen sind. Wir werden uns in diesem Blog näher auf SHBG konzentrieren und jetzt könnten auch einige Fragen in Ihrem Kopf auftauchen, von ob Low oder High SHBG besser ist., Wie wirken sich unsere SHBG-Konzentrationen tatsächlich auf unsere Gesundheit aus?
Ursachen für Hohe Niedrigen SHBG
Hohe SHBG
Mehrere ursachen existieren, und unter ihnen Magersucht ist eine. Anorexie beobachtet eine negative Energiebilanz, d.h. das gleiche wie in einer hypokalorischen Diät (essen Sie weniger als Sie sollten-aber bis zu einem Extrem), was auch zu einem Anstieg des SHBG 7 führt, und dies ist wahrscheinlich auf die Herunterregulierung der Androgenproduktion zurückzuführen, um energieintensive anabole Prozesse zu reduzieren, die sie stimulieren, wie Muskel-und Knochenwachstum., Vielleicht kann eine andere Erklärung auf eine erhöhte Leberproduktion von SHBG aufgrund einer Verringerung der Nettoenergiebilanz zurückzuführen sein, die von der Leber nachgewiesen wird.
Hyperthyreose ist eine weitere Ursache, bei der es bekannt ist, dass Schilddrüsenhormone SHBG erhöhen, indem sie die Produktion von SHBG in den Hepatozyten (Leberzellen) direkt verändern, wahrscheinlich aufgrund von Schilddrüsenhormonen Erhöhung der Genexpression von HNF-4α in der Leber, wo HNF-4α die SHBG-Produktion erhöht. Dies liefert auch einige Beweise dafür, warum Magersucht dazu beitragen kann, SHBG zu erhöhen., Für diejenigen, die neugierig sind, was HNF-4α tut, spielt es eine sehr wichtige Rolle bei der Transkriptionsaktivität der SHBG – Promotorregion 8-mit zunehmender Aktivität auch bei der SHBG-Produktion.
Wir sehen auch eine hohe SHBG bei Patienten mit Lebererkrankungen aufgrund einer unsachgemäßen Hepatozytenfunktion, Personen mit Wachstumshormonmangel, älteren Menschen / Altern, Androgenmangel (möglicherweise aufgrund reduzierter freier Östradiolspiegel, die zu einer veränderten Leberfunktion führen).), und genetische Mutationen im SHBG-Gen 10.,
Low SHBG
Unter den Ursachen für Low SHBG existieren Fettleibigkeit, insbesondere mit erhöhtem viszeralen Fett, das wahrscheinlich auf eine erhöhte Leptinproduktion zurückzuführen ist, die ein Hormon ist, das von Fettzellen produziert wird 11. Je mehr Fett Sie tragen, desto mehr leptin produzieren Sie.,
Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist eine weitere Ursache, wahrscheinlich aufgrund von Insulinresistenz, die wohl durch viszerales Fett und damit Leptin kontrolliert werden kann, wieder – wie Insulin erhöht, so tut Leptin, das Insulin von der Bauchspeicheldrüse produziert verringern soll und auch den Appetit über Leptinrezeptoren im Gehirn reduzieren 12. Hypothyreose kann auch niedrige SHBG verursachen, aus Gründen, wie Sie wahrscheinlich vermutet haben, bezieht sich auf einen Mangel an HNF-4α Stimulation; ein weiterer Grund, warum hyperkalorische Diäten auch SHBG senken können., Überschüssiges Wachstumshormon verursacht auch ein niedriges SHBG, ebenso wie Cushing-Krankheit, nichtalkoholische Fettlebererkrankung und übermäßig hohes Testosteron und Östradiol.
SHBG Ihre Gesundheit
Zunächst müssen wir uns klar sein, dass SHBG nicht nur für den Transport von Sexualsteroiden wichtig ist. SHBG kann sich auf verschiedene Arten auf die Gesundheit auswirken, Es gibt jedoch auch Mechanismen, um negative Ergebnisse im Zusammenhang mit verändertem SHBG zu verhindern. Zum Beispiel wird SHBG die zelluläre Aufnahme von Testosteron reduzieren und somit die Gesundheit auf unterschiedliche Weise beeinflussen., Wenn beispielsweise SHBG reduziert wird, kann überschüssiges freies Testosteron in Zellen eindringen und somit Androgenrezeptoren übersättigen, insbesondere in der Prostata, die zu einer gutartigen Prostatahypertrophie beitragen können 13. Ein Großteil dieses Testosterons wird jedoch in der Prostata mit Glucuronsäure (Zucker aus Glukose, auch im Kaugummi enthalten) konjugiert (gebunden) und dann ausgeschieden (fließt aus), wobei die Androgenrezeptordichte aufgrund der Androgenrezeptorübersättigung abnimmt, was zu einer weniger „androgenempfindlichen“ Prostata führt., Dies ist eine schützende Wirkung gegen gutartige Prostatahypertrophie, die jedoch nichts mit potenziellem Krebswachstum zu tun hat, das tatsächlich mit Östradiol zusammenhängt, wie in meinem vorherigen Östradiol-Blog erwähnt.
Es gibt auch einen spezifischen SHBG-Rezeptor, der an SHBG bindet und nachgelagerte Wirkungen hat, von denen viele noch untersucht werden müssen. Um jedoch an den SHBG-Rezeptor zu binden, muss das SHBG an einen Sex-Steroid-Rezeptor gebunden sein. Dies ist eine Überlegung, die hier nicht einmal ausführlich diskutiert wird, da wir einfach nicht genug Studien kennen, um zu sagen, was passiert., Tauchen wir also ein, was High und Low SHBG für Ihre Gesundheit tun können.
Hohes SHBG
Es ist bekannt, dass bestimmte SHBG-Mutationen, die das SHBG erhöhen, negativ mit Typ-2-Diabetes (T2DM) korrelieren, bei dem ein hohes zirkulierendes SHBG die Entwicklung von T2DM verhindern kann, ohne die Insulinsekretion zu verändern, sondern durch Regulierung des Nüchternblutzuckers. Interessanterweise stellen wir fest, dass die SHBG-Spiegel positiv mit der Insulinsensitivität korrelieren 2… aber ist diese Korrelation und Ursache?, Es ist bekannt, dass Insulin die Insulinproduktion in der Leber beeinträchtigt, und die Insulinresistenz kann zu einem starken Anstieg der Insulinsekretion führen, daher kann ein niedrigeres SHBG vorhanden sein 15.
Aber denken Sie daran, dass ich eine Mutation im SHBG-Gen erwähnt habe, die das T2DM-Risiko verbessert?, Diese Daten stammen speziell aus 15 Studien mit über 27.657 T2DM-Fällen und 58.481 Kontrollpopulationen; Es wurde gezeigt,dass der einzelne Nukleotidpolymorphismus (SNP – eine einzelne Basenänderung in einem Allel eines Gens, das enorme Veränderungen in der Genexpression aufweisen kann) rs1799941 mit einer 95% (91-99%) und 93% (89-98%) schützenden Wirkung gegen die T2DM-Entwicklung bei Männern und Frauen assoziiert ist., Diese Beziehung besteht auch bei der Kontrolle von Körperfett und dennoch wurden keine Assoziationen zwischen dieser SNP/Mutation und Insulinresistenz oder-sekretion gefunden, was darauf hindeutet, dass das SHBG eine sehr wichtige Rolle bei der Verhinderung von T2DM spielt und uns vor bestimmten schlechten Stoffwechselprofilen schützt, die das Risiko für andere Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Herzerkrankungen (CVD) erhöhen können 16-18.
Kurz gesagt – High SHBG kann eine gute Sache sein und uns vor T2DM und Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützen., Dies wird durch unabhängige Studien untermauert, einschließlich Studien mit jungen Männern (2716 Männer im Alter von 31 Jahren), bei denen gezeigt wird, dass höhere SHBG-Konzentrationen das kardiovaskuläre Risikoprofil unabhängig vom gesamten Testosteron verbessern 19. Natürlich würden wir bei reduziertem CVD-und T2DM-Risiko einen Rückgang des Demenzrisikos erwarten, obwohl Muller et al., demonstrierte das Gegenteil in älteren Populationen , in denen erhöhte SHBG mit Demenz assoziiert zu sein scheint, unabhängig von CVD-Risikofaktoren und bioaktiven Hormonspiegeln 20., Es ist jedoch noch zu klären, ob SHBG beiläufig mit Demenz zusammenhängt, da dies eine ältere Bevölkerung ist, in der das Demenzrisiko dennoch höher ist. Es wird eine Beteiligung von SHBG an der Neurophysiologie des Gehirns und möglicherweise an der Neuropathologie 21 vorgeschlagen. Keine Panik, wenn Sie hohe SHBG haben; es muss weiter aufgeklärt werden, was seine Rolle im Gehirn tatsächlich ist. Wir wissen jedoch, dass es Ihr metabolisches Profil verbessern wird.,
Es wurde jedoch beobachtet, dass bei einem subjektiv hohen SHBG-Serum bei älteren Männern ein erhöhtes Wirbelfrakturrisiko unabhängig von der Knochenmineraldichte festgestellt wird 22. Dies ist wahrscheinlich ein Ergebnis von vermindertem bioverfügbarem Testosteron und Östradiol, und dies kann erklären, warum einige Patienten Androgenmangel Symptome beobachten, wenn sie normales Gesamttestosteron und Östradiol aber sehr hohe SHBG haben., Darüber hinaus kann es einen Zusammenhang zwischen Magenkrebs und erhöhtem SHBG geben, bei dem Patienten mit Magenkrebs ein erhöhtes SHBG haben, aber ob ein erhöhtes SHBG das Risiko für Magenkrebs erhöht, ist unklar 23. Es kann sein, dass Magenkrebs einen Anstieg von SHBG verursacht, obwohl in der Studie, die diesen kausalen Zusammenhang zwischen Frauen identifizierte, postuliert wurde, dass es auf erniedrigtes freies Östradiol zurückzuführen ist, das eine schützende Wirkung gegen Magenkrebs hat 23.,
Dennoch müssen wir zuerst andere Ursachen für hohe SHBG ausschließen, bevor wir zu dem Schluss kommen, dass es eine schützende Wirkung haben wird. Zu diesen Ursachen gehören Androgenmangel, Anorexie, Wachstumshormonmangel und Hyperthyreose, da dies problematische Störungen sind. Darüber hinaus kann erhöhtes SHBG, das bei Männern mit niedrig normalem Gesamttestosteron zu hoch ist, sehr niedrige freie Sexualsteroidhormone riskieren und möglicherweise Androgenmangelsymptome verursachen.,
Low SHBG
Niedrigere SHBG-Spiegel bei jüngeren Männern wurden mit einem Anstieg der alkoholfreien Fettlebererkrankung im mittleren Alter in Verbindung gebracht, zusätzlich zu einer erhöhten viszeralen Adipositas (schlechtes Organ, das Fett bedeckt) 24. Fettleibigkeit ist auch gut mit niedrigerem SHBG verbunden und dies scheint auch keine Frage von Korrelation und Ursache zu sein 25. Wie aus hohem SHBG mit einer schützenden Wirkung gegen schlechte Stoffwechselprofile hervorgeht, ist niedriges SHBG auch gut mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, T2DM und Komorbiditäten assoziiert., Darüber hinaus wurde festgestellt, dass ein hohes freies Testosteron und DHT das Risiko für die Entwicklung von Barrett-Ösophagus (saurem Reflux) bei Männern um 436% erhöht.aber es wird kein direkter Mechanismus verstanden 26. Weitere Studien sind erforderlich, bevor wir DHT und Testosteron als Ursache für sauren Reflux schließen, was wichtig ist, um aufzuklären, wie es sich zu Speiseröhrenkrebs entwickeln kann.
Ironischerweise neigen wir bei supraphysiologischen Androgenspiegeln zu einem Anstieg des nüchternen Blutzuckers und der Insulinresistenz sowie zu einer Abnahme des SHBG., Vielleicht ist dies eine Ursache für eine verminderte SHBG mit übermäßigem Testosteronkonsum, oder vielleicht führt die niedrige SHBG zu einer Verschlechterung der Insulinsensitivität; ein Thema, das es wert ist, in zukünftigen Studien aufgeklärt zu werden. Unabhängig davon ist dies sehr wichtig, da eine schlechte Insulinsensitivität mit unzähligen Komorbiditäten (anderen Krankheiten) verbunden ist.
So – high SHBG ist alles schützend, während low SHBG nicht schützend zu sein scheint – oder? Nun, der Konsens ist überwältigend klar; Ein höheres SHBG schützt vor vielen Krankheiten., Aber wir müssen immer noch sorgfältig auf Gesamt-und frei zirkulierende Sexualsteroidhormone neben Serumalbumin, nüchternem Blutzucker, HbA1c und Symptomen achten, bevor wir feststellen können, ob SHBG gesenkt bzw. erhöht werden muss. Ich habe nur einen Ausschnitt aus einigen groß angelegten Studien und Metanalysen gezeigt; Es gibt viele weitere Studien, die diese schützende Wirkung zeigen, und keine im Gegenteil, nur wenige deuten auf schlechte Ergebnisse mit hohem SHBG hin, in Bezug auf bestimmte Krankheiten wie Demenz bei älteren Menschen.,
SHBG Sexualsteroidhormon interagiert-Natürliche Trends?
Interessanterweise sehen wir, dass ein signifikanter Rhythmus bei jungen eugondalen (gesunden natürlichen) Männern besteht; Die Akrophase (Spitze) von SHBG tritt im Allgemeinen am Nachmittag um ~15:00 Uhr auf, während Gesamt-und freies Testosteron am frühen Morgen um 7:00 – 7:30 Uhr Spitzenwerte aufweisen.,durch Abbildung 2 unten (klicken Sie für Bild in voller Größe):
Abbildung 2-Tagesrhythmus von Testosteron bei älteren und jungen Männern 27
Wir würden vermuten, dass wir während dieser Zeit einen Rückgang der Testosteron – und Östradiol-stimulierten anabolen Aktivität sehen können, obwohl ihre Auswirkungen unabhängig von ihrer vorherigen großen Zunahme früher am Tag gesehen werden (die Wirkung ist überwiegend genevermittelt; ob wir anabol sind oder nicht, wird weitgehend davon gesteuert, wie wir durch den Tag und unser metabolisches Profil essen).,
SHBG Alter-Entwicklung oder Zufall?
Interessanterweise leiden ältere Männer mit höherem SHBG seltener an Pathologien im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom und leben wahrscheinlich länger 28.
Was bemerken wir sonst noch bei alten Menschen? Eine Erhöhung der SHBG! Dies ist gleichzeitig mit einem Rückgang der gesamten Testosteronspiegel., Dies ist wahrscheinlich auf eine Hodenfunktionsstörung 30 zurückzuführen; Das Altern ist im Allgemeinen mit einer Degeneration verschiedener Organsysteme verbunden, wobei die Rate, mit der dies auftritt, von der Genetik, bestehenden Krankheiten und den akkumulativen Auswirkungen sozioökonomischer, lebensstilbedingter und umweltbedingter Faktoren abhängt. Warum kann dies auftreten? Nun, die Zellen altern und haben entweder die Anzahl der Zellzyklen erschöpft, die sie für eine Mitose übrig haben (Hayflick-Konstante, ungefähr 50 Zellzyklen), und die Telomere verkürzen sich., Telomere sind Regionen, die am Ende eines Chromosoms viele Nukleotidsequenzen enthalten, die im Wesentlichen als Reservoir fungieren, um zusätzliche basencodierende Einheiten zu erzeugen, wenn sich eine Zelle über Mitose repliziert. Diese Verkürzung des Telomers erhöht die genomische Instabilität, was bedeutet, dass Zellen eher krebsartig werden… oder einfach sterben. Dies kann erklären, warum die Hoden beginnen, Funktion zu verlieren. Aber warum sehen wir einen Anstieg von SHBG, wenn es abnehmen soll, wenn wir ein niedriges Gesamttestosteron haben?,
Nun, es kann versucht werden, Serumalbumin zu kompensieren, das mit zunehmendem Alter tendenziell abnimmt, möglicherweise aufgrund einer Verschlechterung der Leberfunktion 31, aber die Antwort ist nicht klar. Menschen haben historisch gesehen nicht so lange gelebt wie jetzt mit Hilfe von guter Hygiene, besserem Zugang zu Nahrungsmitteln, verbessertem Lebensstil und moderner Medizin; Daher ist dies wahrscheinlich keine Frage, die durch Evolution beantwortet werden könnte. Also, um eine Frage zu beantworten, warum alte Menschen SHBG erhöht haben, ist eine, die mehr Forschung braucht., Nichtsdestotrotz ist dieser Anstieg der SHBG mit dem Alter nicht zu befürchten, da er sich als hilfreich für die Verlängerung Ihrer Lebensdauer erweisen kann. Aber wir sollten auch die Lebensqualität berücksichtigen, und wenn Androgenmangelsymptome vorliegen, müssen wir, sofern der Patient bei guter Gesundheit ist, möglicherweise eine Androgenbehandlung durchführen.aber das MUSS wie immer mit einem Arzt besprochen werden.
Wie können wir SHBG steuern?
Inzwischen sind Sie vielleicht davon überzeugt, dass Sie ein hohes SHBG wollen, aber wenn Sie kein sehr alter Mann sind, dann vermute ich, dass Sie optimale SHBG-Werte wünschen., Dies muss mit Ihrem Arzt anhand von Blutuntersuchungen und Symptomen überprüft werden. Wir können SHBG kontrollieren, indem wir kein traditionelles TRT verwenden, bei dem häufig ein plötzlicher Abfall des SHBG aufgrund eines akuten starken Testosteronanstiegs und eines anschließenden plötzlichen Abfalls auftritt, was zu sehr hohen Konzentrationen an freien Sexsteroiden führt. Wir können Mikrodosierung verwenden, um SHBG zu erhöhen, und wir haben beobachtet, dass dies in der klinischen Praxis funktioniert. Wir können auch Körperfett verlieren und unsere Ernährung verbessern, so dass sie weniger Zucker enthalten und unseren Blutzucker besser kontrollieren, da Insulin auch SHBG senkt.,
Für diejenigen, die nicht auf TRT sind, wenn Sie Symptome von niedrigem Testosteron haben, aber ein hohes SHBG haben, ohne klinische Indikationen für Hypogonadismus, kann es sich lohnen, Ihr SHBG anzusprechen. Stellen Sie sicher, dass es aufgrund der Genetik nicht hoch ist und dass es nicht durch eine hypokalorische Diät oder eine der in diesem Blog genannten Bedingungen für hohes SHBG verursacht wird., Für diejenigen mit niedrigem SHBG, die Angst haben, dass ihre Tage jetzt gezählt sind; Keine Sorge, wieder müssen wir äußere Ursachen ausschließen, einschließlich hyperkalorischer Ernährung und Übergewicht (beide können kontrolliert werden); Sie können Ihren niedrigen SHBG durch Mikrodosierung und wenn Ihre Testosteron – und HCG-Dosis zu hoch ist; senken Sie es-aber nur nach einem Gespräch mit Ihrem betreuenden Arzt und unter ihrer Beratung.