Vitamin-D-Supplementierung verhindert nicht das Wiederauftreten der Gräberkrankheit
Wir haben innerhalb eines Jahres nach Absetzen der ATD keine positive Wirkung der täglichen Supplementierung von Vitamin D auf das Wiederauftreten der Gräberkrankheit gezeigt. Die Zeit bis zum Wiederauftreten verzögerte sich jedoch bei Patienten, die nach einer Vitamin-D-Supplementierung ausreichende Vitamin-D-Spiegel erreichten., Insgesamt 210 Personen in unserer Studie wurden die vitamin-D-Mangel an der Studie Einschreibung; unter Ihnen 60 Probanden wurden vorgeschrieben vitamin D. Wir als eine Ebene von 25(OH)D ≥ 20 ng/mL eine ausreichende vitamin-D-Spiegel nach der Supplementierung.
Vitamin D spielt eine wichtige Rolle bei der Modulation des Immunsystems und der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen. 25 (OH) D (Calcidiol)ist die inaktive, aber hauptsächlich zirkulierende Form von Vitamin D und wird durch 1α-Hydroxylase in den Nieren in 1,25(OH) D2 (Calcitriol), die aktive Form von Vitamin D, umgewandelt., 1,25 (OH)D2 bindet an den nuklearen VDR, der auf das Vitamin D Response Element (VDRE) von Zielgenen einwirkt3. Neuere Studien haben genetische Anfälligkeiten für die Entwicklung der Gräberkrankheit untersucht,die mit spezifischen Varianten einzelner nuklearer Polymorphismen (SNPs) in VDR-Genen assoziiert sind13, 14. Abgesehen von der Vielfalt im genetischen Hintergrund jedes Individuums in Bezug auf die Vitamin-D-Funktion sind die meisten Immunzellen an der Vitamin-D-Wirkung beteiligt, indem sie VDRs, 1α-Hydroxylase und ein abbauendes Enzym exprimieren15, 16., 1,25 (OH)D2 erhöht direkt die Produktion von Th2-Zytokinen, während es die Produktion von Th1-Zytokinen unterdrückt und indirekt die Polarisation von T-Zellen von einem Th1-Phänotyp zu einem Th2-Phänotyp verschiebt. Auf der Ebene der Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) hemmt 1,25(OH)D2 die Expression von Antigenen der Klasse II des Major Histocompatibility Complex (MHC) und co-stimulatorischen Molekülen und verhindert die Differenzierung und Reifung von dendritischen Zellen, was zu einer verminderten Antigen-Präsentation und T-Zell-Aktivierung führt., Als einer der pathogenen Faktoren der Graves-Krankheit reichern sich B-Zellen in den Schilddrüsen an und produzieren Schilddrüsen-Autoantikörper, insbesondere schilddrüsenstimulierende Antibodies17. 1,25 (OH)D2 hemmt die B-Zell-Proliferation und-differenzierung in Plasmazellen und induziert B-Zell-Apoptose18. Diese Wirkungen von 1,25 (OH)D2 können Schilddrüsen-Autoantikörper unterdrücken und die klinischen Ergebnisse der Graves-Krankheit verbessern, was unsere Daten unterstützt, die eine negative Korrelation zwischen Vitamin-D-Spiegeln und TBII-Titern beim Absetzen der ATD belegen, obwohl die Korrelationskraft schwach war., Kurz gesagt, aktives Vitamin D, 1,25(OH)D2, verbessert die Immuntoleranz, indem es die adaptive Immunität unterdrückt, was im Zusammenhang mit der Graves-Krankheit von Vorteil sein könnte. Viele Studien haben eine höhere Prävalenz von Vitamin-D-Mangel bei Patienten mit Gräberkrankheit als bei gesunden Kontrollen gezeigt, wobei der Schwerpunkt auf der Rolle von Vitamin-D-Mangel bei der Entwicklung der Gräberkrankheit liegt; Studien zu den Auswirkungen von Vitamin D auf den klinischen Verlauf der Gräberkrankheit sind jedoch selten.,
Das Wiederauftreten der Graves-Krankheit trat früher auf und die Rezidivrate war bei Probanden, die Vitamin D nicht ergänzten, tendenziell höher als bei Personen mit ausreichenden Vitamin-D-Spiegeln; Der Unterschied in der Rezidivrate zwischen den beiden Gruppen war jedoch grenzwertig signifikant. Yasuda et al. berichtete über höhere Vitamin-D-Spiegel bei 18 Patienten in Remission als bei 36 Patienten mit aktiver Erkrankung (25 (OH)D3-Spiegel von 18,2 ng / ml vs. 14,5 ng / ml, P < 0,005), aber alle Patienten mit aktiver Erkrankung hatten positive TBII-Titer (16,7% vs., 100%, P < 0.0001), was darauf hindeutet, dass dies ein bestimmender Faktor für das Wiederauftreten von Krankheiten sein kann11. In der vorliegenden Studie, Themen, ergänzt mit vitamin D erzielt vitamin-D-Werte waren doppelt so hoch wie diejenigen von Patienten, die nicht für eine Ergänzung des vitamin D (25.7 ng/mL vs. 11.6 ng/mL, P < 0.001); jedoch, die TBII-Titer zum Zeitpunkt der ATD-Einstellung sowie vitamin-D-Spiegel wurden Risikofaktoren für das Wiederauftreten von Morbus Basedow in der multivariaten Analyse. Planck et al., berichtete über keinen Unterschied der Vitamin-D-Spiegel zu Studienbeginn zwischen Personen, die eine Remission erreichten (78 Probanden) und Personen, die innerhalb eines Jahres nach Beendigung der ATD einen Rückfall erlitten hatten (Vitamin-D-Spiegel von 22, 8 ng/ml vs. 25, 3 ng/ml) 13. Darüber hinaus berichteten sie über keine Korrelation zwischen Vitamin-D-Spiegel und Schilddrüsenhormonspiegel, einschließlich TBII-Titer. Frühere Studien, einschließlich der von Planck et al., verwendet ein Querschnittsdesign, und keine früheren Studien haben die Rolle der Vitamin-D-Supplementierung in den klinischen Ergebnissen der Graves-Krankheit bewertet., Darüber hinaus haben wir Remissions – /Rückfalldaten von einer relativ großen Anzahl von Patienten abgeleitet (210 Patienten vs. 100 in der Studie von Planck et al.13).
Es könnte mehrere plausible Erklärungen für das Fehlen eines bestimmten Nutzens der Vitamin-D-Supplementierung für die klinischen Ergebnisse der Graves-Krankheit in unserer Studienpopulation geben. Wir zielten auf 25(OH)D-Spiegel ≥20 ng/ml ab, was möglicherweise nicht ausreicht, um das Wiederauftreten der Gräberkrankheit zu reduzieren. Vitamin-D-Mangel ist in Korea sehr häufig., Die jüngsten Korea National Health and Nutrition Examination Surveys (KNHANES) VI-1 und 2(2013 und 2014) berichteten, dass der mittlere 25 (OH)D-Spiegel 16,0 ng/ml betrug und dass nur 4% der Personen einen Vitamin-D-Spiegel über 30 ng/ml bei 4.181 Teilnehmern aufwiesen19. In unserer vorherigen retrospektiven Studie war ein niedrigerer Vitamin-D-Spiegel (25(OH)D ≤ 14.23 ng/ml) mit einer höheren Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens der Graves-Krankheit verbunden12, und die aktuellen koreanischen Richtlinien für Osteoporose empfehlen 800 IE tägliche Vitamin-D-Supplementierung, um den Vitamin-D-Spiegel ≥ 20 ng/mL20 aufrechtzuerhalten., Die optimale Vitamin-D-Konzentration für die Skelettgesundheit ist immer noch umstritten, obwohl die Mehrheit der Expertengruppen 25(OH)D ≥ 20 ng/ml als ausreichenden Vitamin-D-Spiegel für die Knochengesundheit auf der Grundlage der Studien zur Vitamin-D-Supplementierung und der systematischen Überprüfung des Institute of Medicine (IOM) anwendet21,22,23; Daher haben wir 25(OH)D ≥ 20 ng/ml als ausreichend definiert., Obwohl ein höherer Vitamin-D-Spiegel in der multivariaten Analyse ein präventiver Faktor für das Wiederauftreten von Krankheiten war, gehen wir vorsichtig davon aus, dass Vitamin-D-Spiegel ≥20 ng/ml aufgrund grenzwertiger signifikanter Ergebnisse der Vitamin-D-Supplementierung in der multivariaten Analyse nicht ausreichten, um das Wiederauftreten der Graves-Krankheit zu verhindern (Tabelle 2) und der Rezidivraten zwischen den beiden Gruppen gemäß Vitamin-D-Supplementierungsstatus (Tabelle 1). Darüber hinaus wurde der optimale Vitamin-D-Spiegel für die Gesundheit des Extraskeletts nicht festgelegt und kann je nach Organsystem variieren., Entsprechende Serum-25 (OH) – D-Spiegel für die Krankheitsprävention waren in Beobachtungsstudien unterschiedlich, und das ideale Niveau wurde nicht auf die Gräberkrankheit untersucht. Zum Beispiel war das Risiko für Darmkrebs bei Personen mit Vitamin-D-Spiegeln am niedrigsten >30 ng/mL24, und bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen lag der optimale Vitamin-D-Spiegel zwischen 20 und 25 ng/mL6. Daher sind weitere Interventionen erforderlich, um den optimalen Vitamin-D-Status zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse der Graves-Krankheit zu ermitteln., Darüber hinaus könnte Vitamin-D-Mangel ein weniger potenter Faktor im klinischen Verlauf der Graves-Krankheit sein als bekannte Risikofaktoren, einschließlich TBII-Titer.
Diese Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens war es keine randomisierte kontrollierte Studie (RCT); Wir verordneten denjenigen, die es einnehmen konnten, eine tägliche Vitamin-D-Supplementierung. Der Zeitpunkt der Vitamin-D-Supplementierung war ebenfalls unterschiedlich; Ungefähr 43% der Patienten (26/60) begannen innerhalb eines Jahres nach der ersten Verschreibung von ATD mit der Vitamin-D-Supplementierung, während andere danach begannen., Daher können Verzerrungen wie Selektionsverzerrungen die Studienergebnisse beeinflusst haben. Darüber hinaus war eine regelmäßige Überwachung der Medikamentenkonformität schwierig durchzuführen, und die tägliche Dosis von Vitamin D variierte zwischen 1000 und 2000 IE. Daher haben wir Vitamin-D-Konzentrationen als Indikator für die Arzneimittelkonformität und den Vitamin-D-Status verwendet. Aufgrund der geringen Prävalenz der Graves ‚ Disease (2.76 pro 1.000 in Korea, 2006-2015)25 ist die Entwicklung klinischer Studien für diese Patienten viel schwieriger als bei anderen Krankheiten wie Krebs oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen5., Wir haben eine beträchtliche Anzahl von Probanden eingeschrieben, und unsere Studie ist die erste, die die klinischen Auswirkungen einer Vitamin-D-Supplementierung auf die Gräberkrankheit bewertet. Zweitens haben wir die Vitamin-D-Spiegel von Patienten mit Graves-Krankheit nicht mit denen gesunder Kontrollen verglichen oder die genetischen Aspekte der Vitamin-D-Funktion wie die VDR-Genexpression berücksichtigt; Diese Themen gingen jedoch über den Rahmen unserer Studie hinaus., Drittens haben wir Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Ophthalmopathie ausgeschlossen, da sie einen relativ geringen Prozentsatz unserer Studienpopulation ausmachten und Interventionen bei Schilddrüsen-Ophthalmopathie die Studienergebnisse beeinflussen können. Daher sind unsere Daten nicht geeignet, den Zusammenhang zwischen Schilddrüsen-Ophthalmopathie und Vitamin-D-Status zu bewerten.
Diese Studie ist die erste, die die Wirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf die klinischen Ergebnisse der Graves-Krankheit untersucht. Vitamin-D-Spiegel mehr als verdoppelt (von 10,6 bis 25.,7 ng / ml) nach täglicher Supplementierung mit Vitamin D, aber eine Vitamin-D-Supplementierung reduzierte das Wiederauftreten der Graves-Krankheit nicht deutlich, obwohl sich die Zeit bis zum Wiederauftreten bei Personen mit ausreichenden Vitamin-D-Spiegeln etwas verzögerte. Weitere Interventionen sind erforderlich, um die Wirkung höherer Dosen einer Vitamin-D-Supplementierung auf die Gräberkrankheit in verschiedenen Populationen zu untersuchen.