Warum es weh tut: Forscher suchen Mechanismen von Krebsschmerzen

Die neuen Schmerzmittel

Aber Forscher machen Fortschritte beim Verständnis der tumorgenen Komponente, und dies kann bald zu neuen Schmerzbehandlungen führen. Im Jahr 1995 zeigte Joel Nelson, MD, am Johns Hopkins Hospital in Baltimore, dass Prostatakrebszellen ein Peptid namens Endothelin-1 absondern. Drei Jahre später, Neurologe Gudarz Davar, M. D., bei Brigham and Women ‚ s Hospital in Boston haben gezeigt, dass endothelin-1 verursachte Schmerzen bei Tieren über den endothelin-A-Rezeptoren. Vor zwei Jahren blockierte Laura Eikmeier, Forscherin im Beitz-Labor, Schmerzen bei Mäusen, indem sie Endothelinrezeptorantagonisten direkt in Tumore injizierte, und Davar erarbeitete den Mechanismus. „Sie blockieren den Endothelin-A-Rezeptor, Sie blockieren das Endothelin-1-Signal“, sagte Davar, der glaubt, dass dieses Signal einen Natriumionenkanal in Nervenzellen öffnet, der zur Schmerzübertragung führt.

Das Interesse an Endothelin-1 ist nicht nur akademisch., Ein Endothelin-A-Rezeptorantagonist, Atrasentan von Abbott Laboratories, zeigt sich als wirksames Schmerzmittel bei Krebspatienten vielversprechend. Obwohl eine Phase-III-Studie im Februar wegen mangelnder Wirksamkeit gegen Krebs eingestellt wurde, zeigte Atrasentan Wirksamkeit bei Schmerzen. „Einige Patienten werden ihre Schmerzen reduzieren—signifikante Reduktionen“, bemerkte Davar. Phase II und III Studien mit Atrasentan bei Patienten mit Prostatakrebs sind im Gange.

Andere Knochenkrebsbehandlungen können auf der Grundlage neu identifizierter molekularer Wege auf dem Weg sein., Ein Grund, warum so viele Tumore im Knochen aggressiv metastasieren, ist das Vorhandensein von Wachstumsfaktoren, die ihre Proliferation stimulieren. Tumoren „lieben es, im Knochenmark zu wachsen-verehren Sie es“, sagte Mundy. „Es ist wie Dünger für sie.“Tumoren im Knochen, insbesondere bei Brustkrebs, exprimieren parathormon-bedingtes Peptid (PTHrP), das Osteoklasten aktiviert und einen Teufelskreis aus Knochenresorption und Tumorwachstum aufrechterhält.

Aber der Zyklus kann unterbrochen werden., Zum Beispiel hat Chugai Pharmaceuticals einen Anti-PTHrP-Antikörper in klinischen Phase-III-Studien für Knochenmetastasen, und Amgen testet Osteoprotegerin, einen löslichen Rezeptor für RANK-Liganden, der sich in frühen klinischen Studien befindet. (Die Rangligandensignalisierung führt zur Osteoklastendifferenzierung und-aktivierung.) Mantyh Labor war die erste show im Jahr 2000, dass osteoprotegerin verringerte Schmerz-bezogene Verhaltensweisen bei Mäusen mit Knochentumoren., Obwohl Bisphosponate, die die Osteoklastenaktivität hemmen und analgetische Wirkungen haben, seit mehr als einem Jahrzehnt auf dem Markt sind, ist Osteoprotegerin „wahrscheinlich stärker“, sagte Mundy.

Ein äußerst beliebter, wenn auch völlig unveröffentlichter, experimenteller Ansatz zur Behandlung von Schmerzen im Allgemeinen-einschließlich Krebsschmerzen-besteht darin, direkt auf Ionenkanäle abzuzielen. Klassische Arbeit in den 1950er Jahren von Alan Hodgkin, Sc.D., und Andrew Huxley, Sc.D. vom Trinity College, Cambridge, zeigte, dass die Bewegung von Ionen durch Kanäle in der Nervenzellmembran die Nervenzelle depolarisiert und zum Feuer führt., Dies führt zur Freisetzung von Neurotransmittern am Nervenende und zur Impulsübertragung auf die Nervenzellen und letztendlich auf das Gehirn. Schmerz ist ein solcher Impuls, mit neuropathischen Schmerzen, die durch „ektopisches“ oder abnormales Abfeuern von Neuronen entstehen und zu einem konstanten Zustand neuronaler Übererregbarkeit im Rückenmark oder Gehirn führen.

Kürzlich wurde eine Reihe dieser Ionenkanäle identifiziert und geklont. Am relevantesten für Krebsschmerzen sind die Vanilloidrezeptoren und die Acid-Sensing Ion Channel (ASIC) – Rezeptoren. 1997 promovierte David Julius.,, von der University of California in San Francisco, geklont den ersten Vanilloid-Rezeptor, VR1. Obwohl VR1 der Rezeptor für Capsaicin ist, den Hauptbestandteil von Chilischoten, entdeckten Julius und andere schnell, dass Hitze und Säure auch in der Lage waren, den VR1-Kanal für Ionen zu öffnen, wodurch Nerven erregt und Schmerzen erzeugt wurden. Etwa zur gleichen Zeit wurden ASIC-Rezeptoren von Forschern des Centre National de la Recherche Scientifique in Valbonne, Frankreich, identifiziert.,

Da die Tumorumgebung sauer ist und Azidose zu Krebsschmerzen beiträgt, können VR1-Rezeptorantagonisten und ASIC-Antagonisten äußerst wirksame Schmerzmittel sein. „Pharmaunternehmen entwickeln aktiv Medikamente zum Ziel … beide Ionenkanäle“, sagte Mantyh. Nebenwirkungen sollten theoretisch minimal sein, da diese Ionenkanäle hauptsächlich oder ausschließlich auf spezialisierten Schmerzempfindungsneuronen zu finden sind. „Das Expressionsmuster selbst sollte mögliche Nebenwirkungen mit diesem Medikament begrenzen“, sagte Mantyh. „Deshalb gibt es ein solches Interesse.,“Die Entwicklung ist jedoch in einem frühen Stadium, so dass Drogenunternehmen ihre Programme unter Verschluss halten. Aber Mantyh kennt mindestens fünf Unternehmen, die bereits auf der Jagd nach einem VR1-Rezeptorantagonisten sind.

Morphin, das 1805 erstmals chemisch aus der Mohnpflanze gewonnen wurde, bleibt das Hauptarzneimittel zur Behandlung schwerer Krebsschmerzen. Eine neue Generation von Behandlungen scheint nun kurz davor zu stehen, Morphin und seine Derivate zu ersetzen oder zumindest zu erweitern. Bei Knochenschmerzen sehen neue Medikamente, die auf die Endothelin-1 -, PTHrP-und Osteoklastenaktivität abzielen, vielversprechend aus.,

Und obwohl das Urteil über Ionenkanalinhibitoren viele Jahre nicht in Kraft sein wird, würde ihr Erfolg Krebspatienten nicht nur dringend benötigte Schmerzlinderung bieten, sondern auch den neuen molekularen Schmerzansatz validieren. „Ich sage nicht, dass dies die magische Kugel sein wird“, sagte Mantyh. Aber, sagte er voraus, der molekulare Ansatz wird schließlich Früchte tragen und den Ärzten „echte Kraft bei der Entwicklung neuer Therapien geben, die dem Individuum entsprechen.“